JPediatr(RioJ).2015;91(2):108---110
www.jped.com.br
EDITORIAL
Pneumococcal
conjugate
vaccine
and
changing
epidemiology
of
childhood
bacterial
meningitis
夽
,
夽夽
Vacina
pneumocócica
conjugada
e
variac
¸ão
da
epidemiologia
de
meningite
bacteriana
infantil
Shabir
A.
Madhi
a,baConselhodePesquisaMédica,UnidadedePesquisadePatógenosRespiratórioseMeníngeos,Joanesburgo,ÁfricadoSul bDepartamentodeCiências,Fundac¸ãodePesquisaNacional:Doenc¸asPreviníveisporVacinas,FaculdadedeCiênciasdaSaúde,
UniversidadedeWitwatersrand,Joanesburgo,ÁfricadoSul
Desde a introduc¸ão da vacina conjugada contra a Hae-mophilusinfluenzatipo B(Hib) (VCHib)em programasde vacinac¸ão infantil, houve uma eliminac¸ão quase total da meningiteporHibem paísesdealta ebaixarenda.1,2Isso
resultou da imunizac¸ão de crianc¸as e conferiu protec¸ão diretacontraadoenc¸ainvasivaporHibnãoapenasentreas crianc¸asvacinadas,mastambémprotec¸ãoindiretaa indiví-duosnãovacinadospormeiodainterrupc¸ãodetransmissão da bactéria em comunidades pela vacinac¸ão direcionada a crianc¸as.3 Após a imunizac¸ão infantil com a VCHib, a
Streptococcuspneumoniaeemergiucomoaprincipalcausa de meningite bacteriana na maioria dos países, embora seguidada Neisseriameningitidis (32%)em alguns países, como o Brasil.4 O estudo feito por Hirose et al. nesta
edic¸ãodoJornalsugerequeháumaprobabilidadedeainda maismudanc¸asnoperfilepidemiológicodameningite infan-til no Brasil desde a introduc¸ão da vacina pneumocócica conjugada10-valente-polissacarídeo-Proteína-D(PCV10)no programa de vacinac¸ão pública em marc¸o de 2010.5
Com o uso do Sistema de Informac¸ões sobre Doenc¸as de Notificac¸ãoObrigatóriaemcasosconfirmadosdemeningite pneumocócicanoestadodoParaná,Hiroseetal.
documen-DOIssereferemaosartigos:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedp.2014.07.003,
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.11.001
夽 Comocitaresteartigo:MadhiSA.Pneumococcalconjugate
vac-cineandchangingepidemiologyofchildhoodbacterialmeningitis.
JPediatr(RioJ).2015;91:108---10.
夽夽VerartigodeHiroseetal.naspáginas130-5.
E-mail:ShabirM@nicd.ac.za
taramumareduc¸ãodeaproximadamente60%naincidência de meningite pneumocócica e de 76% na incidência de óbito devido à meningite pneumocócica em crianc¸as com menos de dois anos. Isso ocorreu após dois anos da introduc¸ãodaPCV10noprogramadevacinac¸ãopúblicano Brasil,emcomparac¸ãocomaeraantesdaPCV10.
Emboraessasobservac¸õessejamencorajadoras,é impor-tante interpretarosachadosnocontextodaslimitac¸õese possíveis vieses inerentes a sistemas de informac¸ão pas-sivos, incluindo avariabilidade na completude e precisão de captac¸ão de casoscom o passar dotempo. Isso pode-riainfluenciarinadvertidamenteosachadosdecorrentesde estudos ecológicos que usam essas bases de dados admi-nistrativas, por meio da superestimac¸ão do impacto da PCV (caso a divulgac¸ão tenha sido subaproveitada após a introduc¸ãodaPCV)oudasubestimac¸ãodeseuefeito(caso tenha havidoumadivulgac¸ãoaprimoradadoscasosnaera pós-PCV). Uma forma de abordar essa limitac¸ão é anali-sarregistrosdeoutrasdoenc¸asnessessistemasquetenham menosprobabilidadedetersidoafetadospelaintervenc¸ão sob investigac¸ão e que não estejam sujeitas a mudanc¸as temporais.Nessesentido,teriasidoútilanalisaras tendên-ciasnaincidênciadeoutrascausasdemeningitebacteriana, comoaStreptococcusdoGrupoB(EGB),que,emboraafete principalmente crianc¸as <três meses,devemanter-seem grande parte inalterada.6,7 Essa análise ‘‘muda’’ ajudaria
na verificac¸ão daestabilidade na documentac¸ão de casos de meningite bacteriana no sistema de informac¸ão. Da mesma forma,a divulgac¸ão das tendências de incidência por sorotipo vacinale nãovacinal (excluídos ossorotipos paraosquaispudessehaverprotec¸ãocruzadaouquefossem conhecidos por sua variabilidade temporal) fortaleceria
Pneumococcalconjugatevaccineandchangingepidemiology 109
aindamaisainterpretac¸ãodos resultadosatuais.Em con-trapartida,astendênciasem meningitedevidoaNeisseria meningitidisteriamsidomenosúteiscomoanálise‘‘muda’’ dasvariáveis,jáque estásujeitaamudanc¸astemporaise poderiaserigualmenteafetadapelaintroduc¸ãodevacinas desenvolvidasrecentementecontraessabactéria.
Alémdisso,apesardeoatualestudodetalharaproporc¸ão decasosdemeningitepneumocócicaemvirtudedos soroti-posdaPCV10antesdaeradaPCV10(58%)eduranteaerada PCV10(46%),osresultadosnãoforamanalisados especifica-mentecomrelac¸ãoàsmudanc¸asespecíficasdosorotipoda vacinana incidência de meningite,possivelmente em vir-tude de a aplicac¸ão do sorotipo ter sido feita em < 50% decasosisolados.Adicionalmente,oestudoprovavelmente nãotemnúmerosuficientedecasosdemeningitepor soroti-posindividuaisparadeterminarsehouveprotec¸ãouniforme contratodosossorotiposouseasmudanc¸asforam específi-casemalgunssorotipos,como1e5,oquepoderiapassarpor umaflutuac¸ãonaturalanualizadanaincidência.OSorotipo 1, em especial, é uma grande causade meningite pneu-mocócica em alguns contextos,8 que, apesar de incluído
naPCV10(enaPCV13),poderiaterdiminuídorapidamente devidoàsflutuac¸õesnaturaisemsuaincidência,queestava, temporária e coincidentemente,relacionada à introduc¸ão daPCV.
Assim,emboraadiminuic¸ãonaincidênciademeningite pneumocócica,queestevetemporariamente relacionadaà vacinac¸ão infantil com a PCV10 neste estudo ecológico, seja promissora, os resultados precisam ser corroborados porestudosadicionaissobreaeficáciadavacinanomesmo contexto. Esses estudos vieram recentemente do Brasil, incluindoumestudocaso-controlemulticentralizadosobre adoenc¸apneumocócicainvasiva(DPI),queincluiucasosde meningite.9Nosegundoestudo,Dominguesetal.relataram
queavacinac¸ãocomPCV10comousodasérieprincipalde trêsdoses (aosdois, quatroe seismesesdeidade) euma dosedereforc¸oaos12mesesdeidadefoiassociadaauma reduc¸ão de84%(IC de95%:66-92) naDPI por sorotipoda PCV10etambém,notavelmente,aumareduc¸ãode78%(IC de95%:41-92)nossorotiposcorrespondentesàvacina(6Ae 19A),nosquaisareatividadeimunológicacruzadafoi rela-tadadeestudosantecipadossobreimunogenicidade.10 Isso
indicaqueaformulac¸ãodaPCV10impediudemaneira efi-cazaDPIemvirtudede,nomínimo,12sorotipos,incluindo osorotipo19A(EV:82%;ICde95%:11-96).OSorotipo19A surgiupreviamentecomoumsorotipoimportanteque cau-savauma‘‘doenc¸asubstituta’’apósaintroduc¸ãodavacina pneumocócicaconjugada7-valente-polissacarídeo-proteína CRM197 (PCV7) em programasde vacinac¸ão de certos
paí-ses de alta renda, devido, em grande parte, à expansão clonaldecepasresistentesaantibióticospré-existentes.11
Alémdisso, aexpansãoclonaldeoutrossorotiposquenão PCV7,incluindoossorotipos1,3,7F,22Fe33F,foiobservada noReinoUnidoapósavacinac¸ãoporPCV7.12 Aeficáciada
PCV10contraaDPIé corroborada,ainda,porumtestede controlerandomizadoemblocodePCV10feitonaFinlândia, noqualaeficáciadavacinafoide100%paraocronograma dedosagem3+1e de93%paraumasériebásicadeduas dosesseguidaporumadosedereforc¸o.13
Apesar daslimitac¸ões deste estudo, osresultados são, ainda assim, compatíveis com o impacto da vacinac¸ão infantil pelaPCV7 sobrea meningite por sorotipo vacinal
empaísesdealtarenda.Umaanáliserecentedoefeitoda PCV7sobreameningitepneumocócicaempaísesdaEuropa edaAméricadoNortedocumentoureduc¸õesdemeningite porsorotipo vacinal de59% noespac¸o de umano após a introduc¸ãonosEUAedeaté100%emalgunspaísesentreas faixasetáriasvisadasparavacinac¸ão.14 Alémdisso,muitos
estudosapresentaramumdeclínionaincidênciade menin-giteporsorotipovacinalentreasfaixasetáriasnãovisadas paravacinac¸ão.NosEUA,essedeclínioentreasfaixas etá-riasnão vacinadas com PCV foi ligeiramentemenor (59% a 65% de reduc¸ão) em comparac¸ão com o observado em crianc¸as commenosdeumano(83%dereduc¸ão)dezanos apósaintroduc¸ãodaPCV7.15Issorefletecertatransmissão
contínua desorotipos vacinaismesmo em paísescomo os EUAe possivelmente umretardamento na materializac¸ão deprotec¸ãoindiretacomrelac¸ãoaoefeitodiretoentre fai-xasetáriasvisadasparavacinac¸ão.Damesmaformaquea VCHib,oefeitoindiretodavacinac¸ãocomPCVdecrianc¸asna principalfaixaetáriadoreservatóriodecolonizac¸ão pneu-mocócicaedafontedetransmissãonascomunidadesestá relacionado ao fatode que a vacinac¸ão reduz o risco da aquisic¸ão decolonizac¸ão nasofaríngeapormeiode soroti-posvacinais.16 Consequentemente,existeumainterrupc¸ão
natransmissãodossorotiposvacinaisnacomunidadeeuma reduc¸ãonaaquisic¸ãodessessorotipos mesmoentre indiví-duosnãovacinados,oqueevita,assim,quedesenvolvamDPI (incluindomeningite).3EmboraoestudodeHiroseetal.não
tenhaanalisadooefeitodavacinac¸ãocomPCV10na infân-ciasobreaincidênciademeningitepneumocócicaemfaixas etáriasnãovacinadascomaPCV,osachadosdeHammittet al.noQuêniajustificamqueaPCV10(damesmaformaque aPCV7eaPCV13)resultanaprotec¸ãoindiretada comuni-dadecontraacolonizac¸ãopneumocócica(e,consequentee provavelmente,contraadoenc¸a).17
Apesar dosucesso na reduc¸ão daincidência de menin-gitepneumocócica, elacontinuousendo acausaprincipal dameningite bacteriana nos EUA (58%) sete anos após a introduc¸ão da PCV7, embora tenha ficado atrás da EGB nesses < 18 anos.7 Além disso, a proporc¸ão de
fatalida-des por meningite pneumocócica permaneceu inalterada nosEUAenoReinoUnidodurante operíododevacinac¸ão comPCV (14%-16%),7,12,18 bemcomo noatualestudo, que
compara os períodos antes da PCV (31%) e após a PCV (19%,p=0,25).Adicionalmente,existeaindaumaaltataxa (63%) de sequelas neurológicas em crianc¸as sobreviven-tesdemeningitepneumocócica,independentemente dea aquisic¸ão ocorrer devido aos sorotipos na vacina PCV7.18
Com a expectativa de reduc¸ões adicionais na meningite pneumocócica desde a transic¸ão da formulac¸ão da PCV7 para a PCV13 em muitos países, a incidência de menin-gite pneumocócica provavelmente diminuirá ainda mais em países em que a vacina PCV13 (ou PCV10) tiver sido amplamenteimplementada.Essaalterac¸ãojáéobservada nosEUAum anoapós atransic¸ão davacinac¸ão com PCV7 paraa PCV13, com uma reduc¸ão adicional de 57% obser-vadanaDPIdevidoaossorotiposdaPCV13emcomparac¸ão com o período do uso da PCV7.19 Entretanto, a reduc¸ão
dameningite pneumocócica foi inferior à reduc¸ão obser-vadanabacteremia,pneumoniaemastoiditecausadaspor sorotiposvacinais.19 Comareduc¸ãoaindamaiorda
110 MadhiSA
a populac¸ão pediátrica, embora concentrada em crianc¸as de < três meses de idade.7 Apesar de uma vacina
con-jugadatrivalente com proteína-polissacarídeo contraEGB estar atualmente na fase II de estudos clínicos,20 o alvo
dessavacinaéaimunizac¸ãodegrávidasdestinadasauma crescentetransferênciatransplacentáriadeanticorpos cap-sularesparaofeto,posteriormenteesperadaparaproteger a crianc¸a contra a meningite por EGB (estreptococos do grupoB)eoutradoenc¸ainvasivaporEGB.21
Apesardeameningitepneumocócicaestarentreas for-masmenoscomuns dedoenc¸apneumocócicagrave,ainda éumadoenc¸adealtasproporc¸õesdecasosdefatalidadee sequelasneurológicas.AsPCVsforam,agora,estabelecidas paraevitarameningiteporsorotiposvacinais.Considerando amaiorincidênciadedoenc¸apneumocócicaeoíndicemuito maiselevadodemortalidaderelacionadosàmeningite pneu-mocócica (35%) em crianc¸as de países de baixa renda,22
deve-sepriorizaraintroduc¸ãodaPCVemtodosospaísesde baixaemédiarendacombomcusto-benefícioedemaneira sustentável.
Financiamento
Oautorrecebeufinanciamentoeparticipoudosexames clí-nicosdeestudossobreaPCV;alémdisso,recebeuhonorários porparticipardocomitêdepalestrantesedeconselhos con-sultivosdaGlaxoSmithKlineedaPfizer.
Conflitos
de
interesse
Oautordeclaranãohaverconflitosdeinteresse.
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