Introdução. Tratamento da hiperglicemia em pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca Novo

Autores: José Francisco Kerr Saraiva e Marcello Bertoluci.

Editor Chefe: Marcello Bertoluci Ultima revisão em: 16/11/2021 DOI: 10.29327/557753.2022-15

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é um grave problema de saúde pública. No Brasil, estima-se que mais de 4 milhões de indivíduos sejam portadores de IC.1 Entre as doenças não

transmissíveis, a IC situa-se entre as de maior gravidade, com elevadas taxas de mortalidade.

O diabetes mellitus (DM) apresenta risco aumentado para IC, juntamente com a hipertensão arterial, a doença arterial coronariana e a doença renal crônica (DRC). Em função destas associações, os registros populacionais apontam para uma taxa de mortalidade, nos indivíduos idosos, em torno de 75% em 5 anos.2

Apesar dos grandes avanços no tratamento da IC nas últimas décadas, particularmente na IC com fração de ejeção (FE) reduzida (ICFEr) (definida como FE abaixo de 40%), o risco residual permanece ainda extremamente elevado.3

Além da ICFEr, outras formas de IC são cada vez mais frequentes, incluindo a IC com FE preservada (ICFEp), definida como FE acima de 50%, uma síndrome clínica cada vez mais reconhecida em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).4 Acredita-se que o aumento progressivo da prevalência de ICFEp se deva ao envelhecimento da população, às taxas cada vez mais elevadas de sobrepeso, à obesidade e ao DM2.⁴

A nova definição universal e classificação inclui IC com FE reduzida (ICFEr, FE≤40%); IC com FE levemente reduzida (ICFElr, FE de 41 a 49%); IC com FE preservado (ICFEp, FE ≥ 50%).³¹ Em que pese esses novos critérios baseados nos valores de FE, os principais estudos com intervenções farmacológicas em ICFEp incluíram indivíduos com FE acima de 40%, à época valores definidos como FE intermediária (FE ≥ 40 < 50%).

A IC e a síndrome isquêmica aguda são as complicações cardiovasculares mais graves no

diabetes, em particular nas pessoas com DM2.⁵ Em um estudo observacional brasileiro, envolvendo 912 indivíduos com diabetes em atendimento ambulatorial, a incidência de doença cardiovascular (DCV) foi de 43,8%6 e, entre estes, a taxa de IC foi de 12%. Esses dados ganham ainda maior relevância ao se considerar a elevada prevalência de diabetes na população brasileira.

O advento dos inibidores da proteína co-transportadora SGLT2 (ISGLT2) inaugurou uma nova era no tratamento da IC em pessoas com diabetes. Estudos como o EMPA-REG OUTCOME⁷, DECLARE⁸ e CANVAS⁹ mostraram que, além de controlar efetivamente a glicemia, esses fármacos apresentam efeito importante na fisiopatologia da IC, reduzindo de forma expressiva as internações por insuficiência cardíaca e a mortalidade cardiovascular. Os

estudos mais recentes, como o DAPA HF10 e o EMPEROR R,11mostraram reduções importantes de internações hospitalares por IC também em pessoas sem diabetes. Mais recentemente, o estudo EMPEROR P¹² foi o primeiro a demonstrar, com a empagliflozina, que o efeito desta classe de medicamento pode se estender a pessoas com IC sem redução da FE.

Dentro deste contexto, para o paciente com DM2 e IC com fração de ejeção reduzida (<

40%), a SBD recomenda, como primeira escolha, o uso de dapagliflozina ou da empagliflozina em associação à metformina, independentemente do nível de controle glicêmico inicial. Para pacientes com FE > 40%, a SBD recomenda o uso da empagliflozina associado à metformina.

O uso da metformina está recomendado por atuar de forma eficaz na fisiopatologia do diabetes tipo 2 na resistência à insulina, além de ter estado presente em associação aos ISGLT2 na maior parte dos pacientes incluídos nos ensaios clínicos.

A intensificação do controle da glicemia, quando necessária, deverá ser feita

progressivamente, associando-se uma terceira opção de tratamento, mantendo-se sempre o ISGLT2 e a metformina, desde que a associação não seja limitada pela função renal ou por efeitos adversos. Quando a taxa de filtração glomerular (TFG) estiver entre 45

mL/min/1,73m² e 30 mL/min/1,73m², a metformina deverá ser limitada a 1 g ao dia, devendo ser suspensa, se a TFG cair para abaixo de 30 mL/min/1,73m², em razão do risco de acidose lática.

Há preferência para se associar um agonista do GLP-1 como terceira opção, em função de recentes meta-análises sugerirem potencial para redução na hospitalização por IC³⁰. A figura 1 exemplifica a recomendação para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com

diabetes tipo 2 e IC.

Figura 1. Fluxograma da estratégia de tratamento proposto pela SBD para o tratamento do indivíduo com DM2 e IC.

Recomendações:

R1. Inibidores do SGLT2 estão RECOMENDADOS como medicação inicial para pessoas com DM2 e insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida (ICFEr) (FE ≤ 40%), de forma associada à metformina, para redução de

hospitalização por insuficiência cardíaca, morte de causa cardiovascular e melhora do controle da hiperglicemia.

Classe I Nível A

Sumário de evidências:

Os estudos de verificação da segurança cardiovascular envolvendo os ISGLT2 mostraram não apenas segurança, mas também eficácia na redução de mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC em pessoas com diabetes tipo 2 (DM2) e doença cardiovascular (DCV)7,

8,

9. No Estudo EMPA-REG OUTCOME7 (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes), a empagliflozina foi comparada ao placebo em 7.020

indivíduos com DM2 e DCV estabelecida. O desfecho primário foi o composto de morte por causas CVs, infarto do miocárdio (IM) não fatal ou acidente vascular encefálico (AVE) não fatal (3P-MACE). A duração média do seguimento foi de 2,6 anos. Nos indivíduos que receberam empagliflozina, houve redução significativa do desfecho primário em 14% [HR 0,86 (IC 95% 0,74 – 0,99)]. Na análise dos subgrupos, verificou-se que a diferença entre empagliflozina vs. placebo foi decorrente de redução significativa na morte de causa cardiovascular. Neste estudo, observou-se, como desfecho secundário, uma importante redução na hospitalização por IC [HR 0,65 (IC 95% 0,50 – 0,85)], que se tornou evidente precocemente no primeiro mês de tratamento.7

O estudo DECLARE–TIMI-588 (Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) comparou a dapagliflozina vs. placebo em pessoas com DM2 e DCV

estabelecida ou com múltiplos fatores de risco para doença aterosclerótica. Neste estudo, o desfecho primário foi o composto de mortalidade cardiovascular e internação por IC. Nos

indivíduos que receberam dapagliflozina, observou-se redução do desfecho composto primário de 17% [HR 0,83 ( IC95% 0,73 – 0,95); p = 0,005] e de hospitalização por IC de 27% [HR 0,73 ( IC 95% 0,61 – 0,88)].

O estudo CANVAS⁹ (Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes) comparou a canagliflozina contra placebo em pessoas com DM2 (n = 10.143 ) e DCV estabelecida ou com alto risco de doença CV. O grupo que recebeu canagliflozina teve redução significativa no risco de desfecho primário combinado (morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal), incluindo redução de hospitalização por IC de 33% [HR 0,67 (IC 95% 0,52 – 0,87)].

O estudo DAPA-HF¹⁰ avaliou a dapagliflozina vs. placebo em pessoas com e sem diabetes com IC e FE ≤ 40%, onde 42% dos participantes tinham DM2. O desfecho primário foi composto de: piora da IC (hospitalização não planejada ou visita a serviço de urgência resultando em administração de terapia intravenosa para IC) ou morte de origem cardiovascular. Os critérios de inclusão foram: pessoas maiores de 18 anos que apresentassem FE ≤ 40%, associada a sintomas de IC classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA). Além disso, foram incluídos indivíduos com níveis plasmáticos de NT-proBNP ≥ 600 pg / mL (ou ≥ 400 pg / mL, desde que tivessem sido hospitalizados para IC nos 12 meses anteriores). Para indivíduos com fibrilação ou flutter atrial, requereu- se nível de NT-proBNP ≥ 900 pg / mL. Mais de 90% dos indivíduos vinham recebendo fármacos para tratamento da IC, incluindo betabloqueadores; antagonista do receptor mineralocorticoide (MRA) (70%) e inibidores de IECA ou BRA ou sacubitril / valsartan) (80%). O desfecho primário foi significativamente menor no braço dapagliflozina (16,3%

vs. 21,2%]. Houve redução significativa de 18% na mortalidade cardiovascular [HR 0,82 (IC 95% 0.69 – 0.98)¹⁰. Os benefícios foram semelhantes em ambos os grupos de pessoas com ou sem diabetes.

O estudo EMPEROR Reduced¹¹ incluiu 3.730 pessoas com sintomas de IC, NYHA classe II-IV e FE ≤40%, com ou sem diabetes, que foram randomizados para receber empagliflozina 10 mg ao dia ou placebo. Em uma mediana de 16 meses de acompanhamento, houve 25%

de redução no desfecho primário (CV morte ou hospitalização por IC no grupo da

empagliflozina, [HR 0,75 (IC 95% 0,65 0,86); p < 0,001]. Nesse estudo, não se observou redução da mortalidade. De forma semelhante ao DAPA HF, esses benefícios foram observados independentemente da presença ou ausência de diabetes.

Uma metanálise usando os resultados do DAPA-HF e do EMPEROR-R, com 8.474 pessoas, mostrou redução de 13% no desfecho morte por todas as causas [HR 0,87, (IC 95% 0,77 – 0,98; p = 0,018)]. Houve redução de 14% nas mortes por DCV [HR 0,86, (IC 95% 0,76 – 0,98); p = 0,027].¹⁴ O uso dos ISGLT2 foi acompanhado por redução relativa de 26% no risco de morte cardiovascular ou primeira hospitalização por IC [HR 0,74 (IC 95% 0,68 – 0, 82); p < 0,0001] e por redução de 25% em hospitalizações recorrentes por IC ou morte cardiovascular [HR 0,75 (IC 95% 0,68 – 0,84); p < 0,0001].

Este painel considera que a associação do ISGLT2 com a metformina em pacientes DM2 seja necessária, pois foi usada em todos os trials com ISGLT2.

A utilização da metformina por pessoas com DM2, concomitantemente ou após o uso de ISGLT2, foi avaliada em uma metanálise¹³ de seis estudos randomizados e controlados por placebo, incluindo 51.743 participantes, com desfechos cardiovasculares, renais e de mortalidade. O uso da metformina variou entre 21% no DAPA-HF a 82% no estudo DECLARE-TIMI 58. Os ISGLT2 reduziram o risco de eventos cardiovasculares (3P MACE), com ou sem uso da metformina. Também houve reduções em hospitalizações por IC ou morte cardiovascular com ISGLT2, independentemente do uso de metformina, bem como para os principais desfechos renais e mortalidade por todas as causas (p-heterogeneidade

> 0,40). Os autores concluíram que o tratamento com ISGLT2 resultou em reduções claras e consistentes nos resultados cardiovasculares, renais e de mortalidade, independentemente de os indivíduos estarem recebendo metformina. Este fato, entretanto, precisa ser confirmado em ensaios clínicos.

Nota importante : Metformina na IC grave

A metformina não deve ser usada em pacientes com IC grave ou instável, em razão de maior risco de desenvolvimento de acidose lática.

R2. A empagliflozina está RECOMENDADA em indivíduos com DM e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp FE > 40%) e sintomáticos (classe

II a IV de NYHA), para reduzir hospitalização por IC e mortalidade cardiovascular.

Classe I Nível B

Sumário de evidências:

O Estudo EMPEROR-Preserved14 envolveu 5.988 indivíduos sintomáticos (classes II a IV de NYHA) com ICFEp (FEr > 40%) com e sem DM2 e elevação do NT proBNP associado a alterações estruturais ecocardiográficas ou história documentada de hospitalização por IC.

Os participantes foram randomizados 1:1 para receber empagliflozina 10 mg por dia ou placebo, adicionada aos tratamentos padrão para ICFEp e comorbidades. O desfecho primário foi um composto de morte CV ou hospitalização por IC. Os desfechos secundários foram hospitalizações por IC, e a taxa de declínio na taxa de filtração glomerular estimada (TFG) durante o tratamento do estudo. Durante seguimento mediano de 26 meses, o desfecho primário ocorreu em 415 de 2.997 pessoas (13,8%) no grupo empagliflozina e em 511 de 2.991 pessoas (17,1%) no grupo placebo (6,9 vs. 8,7 eventos por 100

pacientes/ano; [HR 0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90); p=0,0003], que foi relacionado

principalmente a menor risco de hospitalização por IC no grupo empagliflozina. O número de indivíduos que precisaram ser tratados com empagliflozina para previnir um evento de desfecho primário foi 31 (NNT= 31 em 26 semanas). Os efeitos no desfecho primário foram observados em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo pessoas com ou sem DM2 e aqueles com FE < 50%, 50% a < 60% ou ≥ 60%. Em relação aos desfechos secundários, o número total de hospitalizações por IC também foi menor com

empagliflozina do que com placebo [HR 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88); p < 0,001]. Além disso, a taxa de declínio da TFG foi mais lenta com a empagliflozina do que com o placebo (-1,25 vs. -2,62 mL/min/1,73 m²/ano; p < 0,0001).

R3. Em pessoas com DM2 e IC, em terapia combinada de metformina com ISGLT2 e HbA1c acima da meta, É RECOMENDADO adicionar um terceiro e, se necessário, um quarto fármaco de uso seguro na IC, para controle da hiperglicemia.

Classe I Nível B

Sumário de evidências:

Agonistas do GLP-1

Metanálise de sete estudos randomizados controlados por placebo17 , que incluiu 56.004 pessoas de alto risco com DM2, relatou os efeitos do GLP-1 RA sobre internações

hospitalares por IC como desfecho secundário. O tratamento com GLP-1 RA reduziu as admissões por IC em 9% [HR 0,91 (IC 95% 0,83 a 0,99); p = 0,028].¹⁷

Em outra metanálise de oito ensaios clínicos randomizados usando GLP-1 RA contra placebo, incluindo 60.080 pacientes com DM2, sendo que 66% a 81% dos pacientes estavam em uso de metformina, houve redução de 11% no risco relativo para admissões por insuficiência cardíaca [HR 0,89 (IC 95% 0,82 a 0,98); p = 0,0013].³⁰

Embora seja plausível um efeito aditivo de ISGLT2 e GLP-1-RA na redução de desfechos cardiovasculares, não há estudos robustos que comprovem tal hipótese em particular na ICFEr. Entretanto, diante das evidências descritas, é razoável a adição de um GLP-1 RA para melhorar o controle glicêmico.

Sulfoniluréias (SU)

No estudo UKPDS 2618, não foram descritos aumentos das taxas de IC entre os indivíduos que receberam clorpropamida e glibenclamida, em comparação com o grupo de

tratamento convencional(3,0% vs. 3,3%), [HR 0,91 (IC 95% 0,54 a 1,52)].

Estudo observacional investigou a mortalidade por todas as causasassociadas ao uso de SU em pessoascom IC,19 indivíduos que foram hospitalizados pela primeiravez por IC entre 1997 e 2006 e receberam alta em monoterapia com SU foram acompanhados por 744 dias em média. Dentre eles, 1.097 pessoas encontravam-se em uso de glimepirida, 1.031 em uso de glibenclamida, 557 em uso de glipizida, 251 em uso de gliclazida e 541 em uso de tolbutamida. Durante o período de observação, 2.242 pessoas (64%) faleceram. Em comparação com a gliclazida, que foi considerada a referência para esses grupos, o risco

1,33)]; glibenclamida [HR 1,12 (IC 95% 0,93 a 1,34)], glipizida [HR 1,14 (IC 95 % 0,93 a 1,38)] e tolbutamida [HR 1,04 (IC 95% 0,85 a 1,26)].¹⁸ Não se observaram diferenças significativas no risco de mortalidade entre SU em pessoas com IC.

Insulina

No estudo UKPDS 33, não houve diferença nas taxas de IC entre indivíduos recebendo insulina e aqueles em uso de SU.20

O estudo ORIGIN,²¹ ,que randomizou 12.537 pessoas com pré-diabetes ou diabetes, avaliou a segurança CV da insulina glargina, comparada com placebo. Uma subanálise mostrou que a insulina glargina tem efeito neutro sobre hospitalizações iniciais e

recorrentes por IC. Foram excluídos do protocolo indivíduos com IC NYHA classe 3 e 4. Não se observaram diferenças entre os grupos na hospitalização por IC [HR 0,90 (IC 95% 0,77 a 1,05)] ao longo dos 2,5 anos de acompanhamento.²¹ Diante dos dados disponíveis, a insulina pode ser usada como opção segura para controlar a glicemia em pessoas com IC.

Ressalte-se a importância do monitoramento contínuo em indivíduos com IC instável ou descompensada.

IDPP4 e Pioglitazona

(ver abaixo: R4 )

R4. A pioglitazona e a saxagliptina NÃO SÃO RECOMENDADAS para tratamento da hiperglicemia em pessoas com DM2 com IC ou em risco de IC.

Classe III Nível B

Sumário de evidências:

Pioglitazona

No estudo PROactive,23 que avaliou a segurança da pioglitazona para eventos

macrovasculares, incluindo 2.605 indivíduos com uso de pioglitazona e 2.633 em uso de placebo, foram observados relatos de IC (com ou sem necessidade de hospitalização) em 11% no grupo da pioglitazona e em 8% no grupo placebo (p < 0,0001). A presença de IC sem necessidade de hospitalização foi de 5% no grupo usando pioglitazona e de 3% no grupo placebo (p = 0,003). A presença de IC necessitando de hospitalização foi de 6% no grupo usando pioglitazona e de 4% no grupo placebo (p = 0,007). Não houve diferença na ocorrência do desfecho de IC fatal entre os grupos.

Inibidores da DPP-4

No Estudo SAVOR-TIMI 53²⁴, que incluiu 8.280 pessoas usando saxagliptina e 8.812 usando placebo, verificou-se que, quando comparada ao placebo, a saxagliptina aumentou o risco de hospitalizações por IC em 27%. Embora os indivíduos em maior risco tenham sido aqueles com histórico de IC, ou com elevados níveis basais de NT-proBNP, não foi observado aumento na mortalidade por IC com o uso de saxagliptina.

É importante enfatizar que nem todos os inibidores DPP-4 estão associados ao aumento de eventos relacionados à IC. No estudo EXAMINE²⁵, que avaliou a segurança cardiovascular da alogliptina comparada à placebo em pessoas pós síndrome isquêmica aguda, não se observou risco aumentado de hospitalizações por IC no grupo que recebeu alogliptina.

Da mesma forma, o estudo TECOS26, que avaliou a segurança cardiovascular da

sitagliptina em pacientes com DM2 e doença cardiovascular estabelecida, não mostrou aumento de hospitalização por IC nos pacientes usando sitagliptina [HR 1,00 (IC 95%

0,83 a 1,20); p = 0,98].25

O Estudo CARMELINA²⁷ avaliou a segurança cardiovascular e renal da linagliptina contra o placebo em 6.991 indivíduos com DM2 de alto risco cardiovascular26, sendo que 27%

tinham história de IC na entrada. A taxa de hospitalização por IC no grupo linagliptina não diferiu do placebo [HR 0,90 (IC 95% 0,74 a 1,08); p = 0,26].²⁶

em razão do aumento de risco de cetoacidose.

Classe III Nível A

Sumário de evidências:

O uso do ISGLT2 não é aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para uso em pessoas com DM1, porque aumenta o risco de cetoacidose nesses

indivíduos.28–

31 Estudos mostraram aumento de duas a quatro vezes no número de episódios de cetoacidose, comparativamente ao grupo controle.²⁸

O programa EASE (Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy) incluiu dois ensaios clínicos randomizados, duplo cegos, fase 3, que avaliaram o uso da empagliflozina, em diferentes doses, em 1.707 indivíduos com DM1 adultos diagnosticados há mais de um ano. Os participantes tinham TFG > 30 mL/min/1,73m², IMC > 18,5 kg/m² e HbA1c entre 7,5% e 10%. Os estudos avaliaram a empagliflozina 10 mg e 25 mg, e também a

empagliflozina 2,5 mg.²⁹ Após 52 semanas de acompanhamento, houve aumento do risco de cetoacidose nos grupos usando empagliflozina 10 mg (4,3%), 25 mg (3,3%) e 2,5 mg (0,8%) em comparação com o grupo placebo (1,2%).

Estudo fase 3 com 1402 pacientes DM1 usando sotagliflozina 400mgpor 24 semanas29

associado à insulina evidenciou que o número de episódios de cetoacidose diabética foi maior no grupo usando esta medicação, comparado com o grupo controle (3,0% vs. 0,6%), respectivamente.

Tabela de Recomendações

RECOMENDAÇÕES CLASSE NÍVEL

R1. Inibidores do SGLT2 estão RECOMENDADOS como medicação inicial para pessoas com DM2 e insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida (ICFEr) (FE

≤ 40%), de forma associada à metformina, para redução de hospitalização por insuficiência cardíaca, morte de causa cardiovascular e melhora do controle da hiperglicemia.

I A

R2. A empagliflozina está RECOMENDADA em

indivíduos com DM e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp FE > 40%) e sintomáticos (classe II a IV de NYHA), para reduzir hospitalização por IC e mortalidade cardiovascular.

I B

R3. Em pessoas com DM2 e IC, em terapia combinada com metformina e ISGLT2 e HbA1c acima da meta, É RECOMENDADO adicionar um terceiro e, se necessário, um quarto fármaco de uso seguro na IC, para controle da hiperglicemia.

I B

R4. A pioglitazona e a saxagliptina NÃO SÃO

RECOMENDADAS para tratamento da hiperglicemia em pessoas com DM2 com IC ou em risco de IC.

III B

R5. O uso de inibidores do SGLT2 NÃO É

RECOMENDADO em indivíduos com DM1, em razão do

aumento de risco de cetoacidose. III C

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