Ômega 3
Erika Simone Coelho Carvalho
MÓDULO 8
CONVERSE COM O ESPECIALISTA
20 de outubro de 2018
Ácidos graxos
Consumidos na dieta
Polinsaturados
Ômega 3
Ômega 6
Monoinsaturados
Ômega 9
Saturados
• LNA (ácido linolênico) • EPA (ác. eicosapentaenoico) • DHA (ác. docosahexaenoico) • LA (ácido linoleico) • AA (ác. araquidônico) • DPA (ác. docosapentaenoico • OL (ácido oleico) • Ác. Láurico • Ác. Palmítico • Ác. Esteárico https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872001001000015 ESSENCIAISSó podem ser obtidos mediante ingestão!
https://www.researchgate.net/publication/240770075_Balanco_entre_acidos_graxos_om ega-3_e_6_na_resposta_inflamatoria_em_pacientes_com_cancer_e_caquexia
https://www.researchgate.net/publication/240770075_Balanco_entre_acidos_graxos_om ega-3_e_6_na_resposta_inflamatoria_em_pacientes_com_cancer_e_caquexia
Existem duas classes de lipídios essenciais para a síntese
dos eicosanóides: ω-3 e ω-6, por meio dos seus derivados
ácidos eicosapentaenóico e araquidônico.
Importância do balanço entre os ácidos graxos das
famílias 3 e 6.
Usam as mesmas
enzimas para
sintetizar seus
derivados!!!
-> “dessaturases” e
-> “elongases”.
=>
ordem de preferência
para essas enzimas são:
ω-3 > ω-6 > ω-9
LC-PUFA
• Ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa,
conhecidos com LC-PUFA (long chain
polunsaturated fatty acids) contendo 20 a 22
átomos de carbono.
Lottenberg AM, Afonso Mda S, Lavrador MS, Machado RM, Nakandakare ER. The role of dietary fatty acids in the pathology of metabolic syndrome. J Nutr Biochem.
LC-PUFAs
• Esses LC-PUFA são significativamente
acumulados e produzidos em tecidos
específicos com base em sua necessidade
seletiva.
=> ω-3 e ω-6 têm papéis concorrentes na
síntese de eicosanoides.
Lottenberg AM, Afonso Mda S, Lavrador MS, Machado RM, Nakandakare ER. The role of dietary fatty acids in the pathology of metabolic syndrome. J Nutr Biochem.
Alto consumo de ácido linoleico ω-6 Ácido araquidônico Prostaglandina (PG) E2 Leucotrieno (LT) B4 Aumento do ácido araquidônico nas membranas celulares Eicosanóides inflamatórios !!!
Precursores de prostaglandinas (eicosanoide) que produzem respostas fisiológicas e
patológicas, atuando por exemplo, como mediadores nas inflamações, na febre e nas
alergias.
Alto consumo de ácido linolenico ω-3 Ácido eicosapentaenoico (EPA) Prostaglandina (PG) E3 Leucotrieno (LT) B5 Aumento do ácido eicosapentaenoico (EPA) nas membranas
celulares
Eicosanóides antinflamatórios !!!
Precursores de prostaglandinas (eicosanoide) que produzem respostas fisiológicas e
patológicas, atuando por exemplo, como mediadores nas inflamações, na febre e nas
alergias.
Assim, um consumo proporcionalmente maior
de PUFAs n-3 parece nos proteger contra:
• doenças inflamatórias,
• câncer,
• doenças cardiovasculares e
• outras doenças crônicas.
Saini & Keum. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: dietary sources, metabolism, and significance ─ A review. Life Sciences. 2018.
Adequação do balanço dietético de
lipídeos
Equilíbrio
entre os
lipídeos da
dieta
Controlar a
resposta
inflamatória
exacerbada
Dieta ocidental
• relação ω-6: ω-3 de 16,7:1
Rica em ácido
linoleico
(ω-6)
• Presente em óleos como os
de milho, girassol, canola e
soja.
Alto consumo
implica no
aumento da
relação ω-6: ω-3
• Perfil desfavorável
quando há resposta
inflamatória
exacerbada!!!
A idéia de que os lipídios dietéticos podem influenciar a
estrutura da membrana é intuitiva, uma vez que a
própria membrana plasmática é composta de
fosfolipídios.
No entanto, antes de uma abordagem de
combinação droga-nutriente pode ser adotado,
é imperativo que os mecanismos moleculares de
ação sejam rigorosamente investigado.
Fuentes, N. R. et al. Omega-3 fatty acids, membrane remodeling and cancer prevention. Molecular Aspects of Medicine. 2018
n-3 PUFA, membranas mitocondriais e
morte celular programada (apoptose)
• Sabe-se que a suplementação dietética de
PUFAs n-3 altera a composição da membrana
plasmática fosfolipídica e eventos de
sinalização a jusante, que podem resultar na
melhoria de vários processos patológicos.
Courtney et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) reduces crypt cell proliferation and increases apoptosis in normal colonic mucosa in subjects with a history of colorectal adenomas. Int J Colorectal D. 2007.
EPA (2 g / d por 3 meses) demonstrou reduzir a
proliferação de células da cripta colônica e
aumentar a apoptose na mucosa cólica normal
em indivíduos com história de adenomas
colorretais.
Courtney et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) reduces crypt cell proliferation and increases apoptosis in normal colonic mucosa in subjects with a history of colorectal adenomas. Int J Colorectal D. 2007.
• Nenhum limite superior tolerável foi definido
para EPA e DHA.
– Food and Drug Administration dos EUA reconheça
doses de até a 3 g/dia como seguro e a
– União Europeia da Segurança até 5 g / dia como
segura.
European Food Safety Authority Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and docosapentaenoic acid (DPA) EFSA J. 2012;10:2815–82.
Os efeitos colaterais dos suplementos de óleo de
peixe ou ésteres etílicos de EPA + DHA incluem:
• eructações de peixe,
• dispepsia,
• gases e
• diarréia.
Browning LM, Walker CG, Mander AP, West AL, Madden J, Gambell JM, et al. Incorporation of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids into lipid pools when given as
supplements providing doses equivalent to typical intakes of oily fish. Am J Clin Nutr. 2012. Yates CM, Calder PC, Ed RG. Pharmacology and therapeutics of omega-3 polyunsaturated fatty acids in chronic inflammatory disease. Pharmacol Ther. 2014;
É importante ressaltar que estudos em humanos
com doses de até 17,6 g / dia de EPA + DHA
foram realizados sem efeitos colaterais graves.
Skarke et al . Bioactive products formed in humans from fish oils. Journal of Lipid Research Volume 56, 2015.
• Estudos clínicos adicionais são necessários
para avaliar o efeito da dose EPA e / ou DHA e
da duração na chave molecular alvos, por
exemplo, membranas plasmáticas celulares e
Dietas enriquecidas em n-6 PUFAs estão associadas com
inflamação, constrição dos vasos sanguíneos e agregação
plaquetária.
Respostas inflamatórias agudas podem proteger o
hospedeiro contra infecções e lesões.
No entanto, a inflamação aguda não controlada e
inapropriadamente ativada devido ao excesso de estímulos
inflamatórios fornece um microambiente tumoral ideal.
Inflamação persistente tem sido associada ao risco de
câncer e metástase.
Da mesma forma, a inflamação crônica induz a
aterosclerose, que pode levar à doença cardiovascular
aguda.
E.A. Dennis, P.C. Norris, Eicosanoid storm in infection and inflammation, Nat. Rev. Immunol. 15 (2015) 511–523.
Saini & Keum. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: dietary sources, metabolism, and significance ─ A review. Life Sciences. 2018.
Em contraste...
Os PUFAs n-3 ajudam a resolver a inflamação
e alteram a função dos biomarcadores
vasculares e carcinógenos, reduzindo assim o
risco de câncer e DCV.
Além de DCV e câncer, os PUFAs n-3 fornecem
proteção substancial contra outras doenças
crônicas e metabólicas, como diabetes,
obesidade, osteoporose, degeneração
neurológica e fraturas ósseas.
Saini & Keum. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: dietary sources, metabolism, and significance ─ A review. Life Sciences. 2018.
Considerando estes efeitos opostos
dos PUFAs n-3 e n-6
• Os teores absolutos e a proporção destes PUFAs,
desempenham um papel significativo na regulação da
homeostase do corpo de inflamação e antiinflamação,
vasodilatação e vasoconstrição, broncoconstrição e
broncodilatação e agregação plaquetária e anti-agregação.
• Esses PUFAs podem exercer esses efeitos por si mesmos
para regular diversos conjuntos de processos
homeostáticos ou por lipídios de sinalização bioativos de
ação local chamados eicosanóides derivados de ARA, EPA e
DHA.
• Considerando esses benefícios potenciais, um consumo
adequado e equilibrado de PUFAs n-3 é potencialmente
benéfico para proteção contra doenças crônicas e
metabólicas.
Saini & Keum. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: dietary sources, metabolism, and significance ─ A review. Life Sciences. 2018.
VISENTAINER, J.V.; CARVALHO, P.O.; IKEGAKI, M.; ET al. Concentração de ácido
eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA) em peixes marinhos da costa brasileira. Ciênc Tecnol Aliment; 20(1):90-3, 2000.
Amostras aleatórias de peixes congelados das
espécies e o material lipídico extraído
Fonte de ômega 3
• Peixes selvagens (marinhos) contêm mais n-3 PUFAs do
que peixes cultivados (peixes de criação) já que a
maioria dos peixes marinhos se alimenta de
fitoplâncton e zooplâncton que são abundantes em n-3
PUFAs enquanto peixes de piscicultura consomem
alimentos feitos de cereais e óleos vegetais que
contêm mais proporções de n-6.
• Similarmente, os peixes de água fria acumulam
maiores proporções de PUFAs n-3 LC, que os ajudam a
adaptar-se ao ambiente frio do que os peixes de águas
quentes.
VISENTAINER, J.V.; CARVALHO, P.O.; IKEGAKI, M.; ET al. Concentração de ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA) em peixes marinhos da costa brasileira. Ciênc Tecnol Aliment; 20(1):90-3, 2000.
A proporção
recomendada
de
n-6 / n-3
para
benefícios à saúde é de
1: 1
-
2: 1
.
No entanto, em
dietas ocidentais
típicas, a
proporção de
n-6 / n-3
é de
15/1
a
16,7 / 1
.
Simopoulos et al. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases, Biomed. Pharmacother. 60 (2006) 502–507. doi:10.1016/j.biopha.2006.07.080
Nas últimas décadas, a proporção n-6 / n-3 no
leite materno humano também aumentou
devido a mudanças na gordura da dieta
materna, que é o determinante vital na
crescente prevalência de sobrepeso e obesidade
na infância.
G. Ailhaud, P. Guesnet, Fatty acid composition of fats is an early determinant of childhood obesity: a short review and an opinion, Obes. Rev. 5 (2004) 21–26.
Nações da América do Sul (
Brasil
, Uruguai,
Paraguai, Argentina) em estudo apresentaram
maior consumo de ômega 3 nas plantas
,
potencialmente devido à disponibilidade de
sementes de chia com alto teor de ácido
α-linolênico ou ingestão de outras nozes e
sementes.
Micha et al. Global, regional, and national consumption levels of dietary fats and oils in 1990 and 2010: a systematic analysis including 266 country-specific nutrition surveys, BMJ. 348 (2014)
Resultados revelaram que a gordura saturada
global, o colesterol dietético e a ingestão de
gordura trans são estáveis, ao passo que
n-6, frutos do mar n-3, e as ingestões de
gordura da planta n-3 aumentaram entre
1990 e 2010.
Micha et al. Global, regional, and national consumption levels of dietary fats and oils in 1990 and 2010: a systematic analysis including 266 country-specific nutrition surveys, BMJ. 348 (2014)
Quanto aos ácidos graxos ômega 3, mulheres
grávidas e lactantes devem ser aconselhadas a
introduzirem na dieta peixes ricos em ácidos
graxos ômega 3, de águas profundas e com
baixos níveis de mercúrio.
Os peixes recomendados são salmão, cavala,
arenque, sardinha, atum e truta.
Micha et al. Global, regional, and national consumption levels of dietary fats and oils in 1990 and 2010: a systematic analysis including 266 country-specific nutrition surveys, BMJ. 348 (2014)
ANVISA
§ 2º Para os medicamentos que contenham
ácidos graxos ômega-3, deverão ser informados,
junto à tabela informativa do quantitativo da
IDR dos nutrientes, os valores de gordura
poliinsaturada
ômega-3
total,
além
do
quantitativo dos ácidos eicosapentaenóico EPA
e docosahexaenóico - DHA.
Simopoulos et al. Workshop on the Essentiality of and Recommended Dietary Intakes for Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids. Asia Pacific J Clin Nutr (1999) 8(4): 300–301.
Câncer e inflamação estão intimamente
relacionados a um processo inflamatório
exacerbado, que pode levar à progressão do
tumor e a um pior prognóstico para o paciente
com câncer.
Mocellin et al. A systematic review and meta-analysis of the n-3 polyunsaturated fatty acids effects on inflammatory markers in colorectal cancer. Clin Nutr. 2016.
• Coletivamente, os dados indicam que os PUFA
n-3 são promissores como agentes de
quimioprevenção.
• Assim, estabelecer um papel causal do PUFA
n-3 na prevenção do câncer teria um grande
impacto translacional, porque estes nutrientes
dietéticos são seguros, bem tolerados.
Lien, E.L., 2009. Toxicology and safety of DHA. Prostaglandins leukot essent fat. Acids 81, 125–132.
Rizos, E.C., Elisaf, M.S., 2013. Current evidence and future perspectives of omega-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of cardiovascular disease. Eur. J. Pharmacol. 706, 1–3.
• Nos últimos anos, o padrão alimentar e o estilo de vida
saudável ganharam evidência em estudos
epidemiológicos observacionais e de intervenção,
como o DASH (Dietary Approachs to Stop
Hypertension),121 o INTERHEART109 e o PREDIMED
(PREvención con DIeta MEDiterránea),122 e reforçaram
as diretrizes nutricionais que preconizam dieta isenta
de ácidos graxos trans, o consumo de < 10% do valor
calórico total de ácidos graxos saturados para
indivíduos saudáveis e < 7% do valor calórico total para
aqueles que apresentarem risco cardiovascular
aumentado
• O padrão alimentar deve ser resgatado por
meio do incentivo à alimentação saudável,
juntamente da orientação sobre a seleção dos
alimentos, o modo de preparo, a quantidade e
as possíveis substituições alimentares, sempre
em sintonia com a mudança do estilo de vida
Recomendações dietéticas para o
tratamento das dislipidemias
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2017/02_DIRETRIZ_DE_DISLIPIDEMIAS.pdf
• Recomendação: Ácidos graxos ômega 3 em
altas doses (4 a 10 g ao dia) podem ser usados
associados a outros hipolipemiantes em
portadores de hipertrigliceridemia grave que
não atingiram níveis desejáveis com o
tratamento (Grau de Recomendação: I; Nível
de Evidência: A).
Ácidos graxos ômega 3 são poli-insaturados derivados dos óleos
de peixes e de certas plantas e nozes.
O óleo de peixe contém tanto o ácido DHA quanto o ácido EPA,
mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o
ácido ALA.
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
• O consumo de ômega 3 proveniente de fontes
animais fornece os ácidos graxos EPA e DHA,
mais associados à proteção cardiovascular.
• O ácido alfalinolenico (ALA), de origem
vegetal, produz pequenas quantidades
endógenas de EPA e DHA, e também exerce
ação cardioprotetora.
Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76
Óleo de krill
• Outra fonte de ácidos graxos ômega 3 é o óleo
de krill.
• Razão da biodisponibilidade dos ácidos graxos
ômega 3 de krill para os ácidos graxos ômega
3 marinhos da ordem de 2:1.
Ulven et al. Metabolic Effects of Krill Oil are Essentially Similar to Those of Fish Oil but at Lower Dose of EPA and DHA, in Healthy Volunteers, Lipids. (2011) 37–46.
• Por ser hidrossolúvel, o óleo de krill apresenta
melhor digestibilidade, minimizando o odor
residual de peixe.
• Vale ressaltar que o krill não tem o risco de
contaminação por mercúrio.
Ulven et al. Metabolic Effects of Krill Oil are Essentially Similar to Those of Fish Oil but at Lower Dose of EPA and DHA, in Healthy Volunteers, Lipids. (2011) 37–46.
ATENÇÃO
• FITOTERAPIA, “NUTRACÊUTICOS” Suplementos
alimentares e herbais são regidos sob o ato
DSHEA de 1994 (Ato de Educação em Suplemento
Dietético de Saúde), e não são atualmente
regulados pelo FDA (Federal Drug
Administration), tendo seus perfis de segurança
mal estudados e, portanto, desconhecidos.
Recentemente, a presença de metais pesados foi
detectada em vários suplementos herbais
brasileiros, o que é motivo de preocupação.
E.A. Dennis, P.C. Norris, Eicosanoid storm in infection and inflammation, Nat. Rev.
Immunol. 15 (2015) 511–523
I.M. Berquin, I.J. Edwards, Y.Q. Chen, Multi-targeted therapy of cancer by omega-3
Estudos in vitro
• Um grande número de estudos in vitro e em
animais estabeleceram que os AGPIs n-3 e n-6
têm efeitos contrastantes no desenvolvimento do
câncer.
• n-3 LC-FUFAs como EPA e DHA podem suprimir a
carcinogênese tumoral, ao passo que os PUFAs
n-6 podem promover câncer desenvolvimento.
• O mecanismo preciso da atividade nticancerígena
dos LC-FUFAs n-3 ainda não foi bem entendido
Kimura et al. Meat, fish and fat intake in relation to subsite-specific risk of colorectal cancer: The Fukuoka Colorectal Cancer Study, Cancer Sci. 98. 2007.
Assim, a baixa proporção de PUFAs n-6 / n-3 na
dieta está associada à redução do risco de vários
tipos de carcinogênese...
No entanto, isso depende de vários fatores,
incluindo:
- raça / etnia,
- a fonte de n-3 PUFAs (óleos de peixe, óleos de
sementes, PUFAs purificados) e
- diferenças genéticas nas enzimas
responsáveis pelo metabolismo lipídico
(polimorfismo em genes modificadores).
I.M. Berquin, I.J. Edwards, Y.Q. Chen, Multi-targeted therapy of cancer by omega-3 fatty acids, Cancer Lett. 269 (2008) 363–377.
RECOMENDAÇÃO TERAPÊUTICA EM CÂNCER NÍVEL DE EVIDÊNCIA
ASPEN 2009
ω ‐ 3 Suplementação com ácidos graxos pode ajudar a estabilizar o peso em pacientes com câncer em dietas orais com perda de peso progressiva e não
intencional.
B
ASPEN 2009
Fórmulas enterais imunoestimuladoras contendo misturas de arginina, ácidos nucléicos e ácidos graxos essenciais podem ser benéficas em pacientes
desnutridos submetidos a grandes operações de câncer.
A
ESPEN 2017
Em pacientes com câncer avançado em quimioterapia e em risco de perda de peso ou desnutrição,
sugerimos o uso de suplementação com ácidos graxos N-3 de cadeia longa ou óleo de peixe para estabilizar ou melhorar o apetite, a ingestão de alimentos, a massa corporal magra e o peso corporal.
Low
ASPEN 2009
• Uma dose alvo de 2 g de ácido
eicosapentanóico por dia parece adequada.
Isto pode ser administrado como suplementos
nutricionais líquidos enriquecidos de ω-3
comercialmente disponíveis.
Como esses suplementos não são comumente
cobertos pelo seguro de saúde, o custo dessa
ESPEN 2017
• Enquanto os estudos ainda são necessários
para confirmar a melhoria nos resultados
clínicos, o óleo de peixe continua promissor
como uma parte importante da nutrição em
geral.
O cuidado com a nutrição depende das necessidades nutricionais e
metabólicas de um paciente, que estão relacionadas ao estágio do
câncer e ao estado nutricional. Algumas estratégias nutricionais
podem ser usadas em vários estágios do câncer. Em geral, o
agravamento da caquexia (com intensificação da inflamação) exige
ajustes no cuidado nutricional.
Questões para pesquisa
ESPEN
• Efeito dos ácidos graxos N-3 de cadeia longa
na composição corporal e no desfecho clínico
em pacientes com câncer submetidos a
tratamento antineoplásico.
• Efeito dos ácidos graxos N-3 de cadeia longa
na qualidade de vida e no desfecho clínico em
pacientes com caquexia por câncer.
ATENÇÃO
Ácidos graxos ômega 3 às vezes são
recomendados para suplementação.
• Ácido docosahexaenóico em altas doses e
ácido eicosapentaenóico (3 g por dia) foram
estudados em mulheres tratadas com
inibidores da aromatase e mostraram reduzir
a reabsorção óssea.
Hutchins-Wiese et al. High-dose eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid
supplementation reduces bone resorption in postmenopausal breast cancer survivors on aromatase inhibitors: A pilot study. Nutr. Cancer 2014.
ATENÇÃO
• Estudo demonstrou que o consumo de ácido
graxo ômega 3 aumentou a produção de fatores
de resistência a drogas em pacientes submetidos
à quimioterapia baseada em platina.
Portanto, até que se aprenda mais sobre essa
interação, o ômega 3 e a suplementação com óleo
de peixe devem ser evitados pelos pacientes com
câncer de mama em quimioterapia.
Daenen et al. Increased plasma levels of chemoresistance-inducing fatty acid 16: 4(n-3) after consumption of fish and fish oil. JAMA Oncol. 2015;1:350–358.
