RESUMO
Com o aumento do uso de contrastes para procedimentos diagnósticos e de intervenção, a nefropatia induzida por contraste (RCN) vem se tornando uma importante causa iatrogênica de insuficiência renal aguda, de tal forma que já representa a terceira causa de dano renal agudo em pacientes hospitalizados. A taxa de mortalidade hospitalar é elevada e relacionada diretamente com a magnitude do aumento da creatinina sérica. O mecanismo pelo qual o agente contrastado induz a RCN não é bem entendido. A nefrotoxicidade parece ser o resultado da ação tóxica direta do contraste na célula epitelial tubular e da isquemia medular renal. Ainda não se encontrou a estratégia ideal para a pre-venção de RCN. Até o momento, as recomendações são hidratação pré e pós-procedimento, uso de agente contrastado de baixa osmolalidade e menor quan-tidade possível de contraste. Recentemente, os interesses estão voltados para os resultados positivos preliminares da administração profilática de acetilcis-teina e fenoldopam. O primeiro funciona como um varredor de radicais livres podendo prevenir o dano tecidual oxidativo direto, enquanto o outro, como vasodilatador seletivo, podendo impedir a isquemia medular renal. (J Bras Nefrol 2004;26(2): 84-95)
Descritores: Nefropatia induzida por contraste, fatores de risco, prevenção, patogênese, revisão.
ABSTRACT
Contrast-Induced Nephropathy: Can We Prevent It?
With the increasing use of radiographic contrast media in diagnostic and inter -ventional procedures, contrast-induced nephropathy has become an important cause of iatrogenic acute renal impairment. In fact, contrastinduced nephropa -thy is the third leading cause of new acute renal failure in hospitalized patients. The in-hospital mortality rate in patients developing renal insufficiency is high and directly related to the magnitude increase of serum creatinina concentra -tion. The mechanism by which contrast-induced renal failure occurs is not well understood. Contrast agent-associated nephrotoxicity appears to be a result of direct contrast-induced renal tubular epithelial cell toxicity and renal medullary ischemia. The optimal strategy to prevent contrast-associated nephrotoxicity remains uncertain. At present, recommendations are as follows: periprocedural hydration, use of a low-osmolality contrast, and limiting the amount of contrast agent. Recently, considerable interest has resulted from the preliminary positive data on the effectiveness of prophylactic administration of acetylcysteine and fenoldopam. The former may prevent the direct oxidative tissue damage, where -as the latter is a selective intrarenal v-asodilator. (J Br-as Nefrol 2004;26(2): 84-95)
Keywords: Contrastinduced nephropathy, risk factors, prevention, pathogene -sis, review
Antonio José de Almeida
Inda Filho
Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília. Clínica Médica - Nefrologia
Recebido em 08/08/2003 Aprovado em 18/02/2004
INTRODUÇÃO
O decréscimo agudo da função renal induzido pela administração de agente contrastado é causa comum e importante de insuficiência renal adquirida em pacientes hospitalizados1,2.
Existe grande variação de relatos sobre a incidên-cia de nefropatia induzida por contraste (RCN) em razão de diferenças na seleção de pacientes, tipo de procedi-mento radiológico e definição de dano renal3,4.
Muitas publicações consideram que a RCN é a ter-ceira causa mais comum de insuficiência renal aguda, ocorrendo entre 5% a 12% de todos os pacientes expostos a agentes contrastados5 , 6. Doença renal preexistente aumenta a freqüência desta complicação7,8.
Em vários estudos prospectivos, a incidência de RCN variou entre 12% e 27%8-10. Em pacientes porta-dores de nefropatia diabética submetidos à angiografia coronária, apesar do uso de contraste de baixa osmolali-dade e adequada hidratação, o valor relatado foi maior que 50%, sendo que 15% destes necessitaram tratamento dialítico11. A grande associação de RCN é com a creatin-ina de base antes do procedimento. Berns12 demonstrou que pacientes com creatinina sérica menor que 2,0mg/dl apresentaram uma incidência de RCN de 3,6%. Naqueles cujos valores eram entre 2,0 e 4,0mg/dl e maior que 4,0mg/dl, o encontrado foi 47% e acima de 80%, respec-tivamente.
A insuficiência renal aguda, quando se desen-volve, é associada com maior tempo de internação, maior morbidade, maior mortalidade e maior custo. Levy e cols.13 analisaram retrospectivamente 16.248 pacientes expostos a contraste. A taxa de mortalidade foi quase cinco vezes maior (34%) nos que desenvolveram RCN do que naqueles que não apresentaram insuficiência renal aguda (7%). Considera-se que o prognóstico é ainda mais desfavorável nos pacientes com doença renal preexis-tente, que, expostos a agente contrastado, desenvolvem nova piora da função renal e necessitam de diálise.
Gruberg e cols.14demonstraram uma taxa de mor-talidade de 27,5% em pacientes que desenvolveram RCN e necessitaram de diálise. Este mesmo autor, em outro estudo, um ano após a exposição a contraste, encontrou altas taxas de mortalidade – 45,2% nos pacientes requerendo diálise, 35,4% naqueles que desenvolveram insuficiência renal aguda e 19,4% nos que mantinham função renal estável15.
O propósito deste artigo é revisar os recentes desenvolvimentos na área de RCN com ênfase em partic-ular nos procedimentos de intervenção para minimizar o risco ou mesmo preveni-lo.
Definição e características clínicas
Muitas definições de RCN são encontradas na lite-ratura, mas a mais aceita é um declínio na função renal seguido da administração endovenosa de contraste. Isto é manifestado por um aumento absoluto na concentração de creatinina sérica de, pelo menos, 0,5mg/dl, ou por um aumento relativo de, pelo menos, 25% do valor de base16,17.
Os pacientes com RCN tipicamente apresentam aumento abrupto da creatinina sérica 24 a 48h após o exame contrastado, do 3º ao 5º dia alcança o seu pico e retorna aos valores de base entre o 7º e o 10º dia18,19. Na maioria dos casos, a insuficiência renal aguda não é oligúrica11,20. O exame de urina freqüentemente revela células epiteliais, cilindros granulosos e mínima pro-teinúria. Em quase todos os casos, há baixa fração de excreção de sódio20,21.
O diagnóstico de RCN é, muitas das vezes, óbvio se o curso típico de eventos segue-se à administração de contraste. Entretanto, outras causas de insuficiência renal aguda, incluindo doença embólica, isquemia e outras nefrotoxinas, devem ser consideradas particularmente se isso ocorrer em pacientes sem fatores de risco para nefropatia induzida por contraste.
Fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatológicos da nefropatia induzida por contraste são complexos. A RCN parece ser resultado de uma combinação sinérgica de toxicidade direta à célula epitelial tubular renal e isquemia medular renal7.
Existem evidências de aumento de produção de radicais livres de oxigênio pelo rim2 2. Há relato de que o agente contrastado reduz a atividade de enzimas antioxidantes no córtex renal de ratos com depleção de v o l u m e2 3.
Citotoxicidade direta é sugerida pelas alterações histológicas da injúria celular e pela presença de enzimas na urina após a administração de contraste24. A com-posição do contraste, íons associados, concentração e hipóxia concomitantes são importantes itens para o grau de dano celular, enquanto a osmolalidade da solução parece ser de importância secundária7. A infusão de con-traste induz à alteração hemodinâmica bifásica no fluxo sangüíneo renal – aumento inicial e transitório, decrésci-mo mais prolongado18. Os mediadores desta alteração são, ainda, desconhecidos.
óxido nítrico, endotelina e adenosina podem estar envolvidos. Vários estudos levantam a questão de um possível mecanismo imunológico para a fisiopatologia da RCN25,26. Baseando-se nos dados de que C5a do sistema complemento está inalterado, enquanto o C3a está aumentado após a exposição ao contraste, Gyoten27supôs que o agente contrastado ativa o sistema complemento através da via alterna por estimulação direta da célula endotelial vascular. Os agentes contrastados usam difer-entes frações do sistema complemento28.
Fatores de risco
Vários são os fatores de risco importantes para o desenvolvimento da nefrotoxicidade. Entre eles, podemos citar a disfunção renal preexistente, particularmente cau-sada por nefropatia diabética; os idosos; o volume arterial efetivo reduzido; a administração de drogas concomi-tantes que possam interferir com a regulação da perfusão renal, tal como inibidores da enzima de conversão da angiotensina; um grande volume de agente contrastado administrado8,10,29-31. Redução da função sistólica ven-tricular esquerda, insuficiência cardíaca avançada, infarto agudo do miocárdio e choque também fazem parte dos fatores de risco para desenvolver nefropatia induzida por contraste15,31-33.
Agentes contrastados
O tipo e o volume do contraste usado são correla-cionados com o risco de RCN11,31,34,35. Além disso, angiografia cardíaca e da aorta abdominal são associadas com maior risco de RCN quando comparadas com arte-riografia periférica8,34-36.
Os agentes contrastados aumentam a atividade metabólica e o consumo de oxigênio como resultado da diurese osmótica. Conseqüentemente, a osmolalidade e talvez a estrutura química dos contrastes devem também influenciar o potencial nefrotóxico.
Estudos clínicos de grande porte e metanálises indicam que o uso de agente contrastado de baixa osmo-lalidade, quando comparados com os de alta osmolali-dade, reduzem substancialmente a chance de desenvolver nefropatia em pacientes de alto risco (diabéticos e aqueles com insuficiência renal preexistente)7,8,36-38.
O contraste não iônico e isosmolar (iodixanol) é menos tóxico do que o de baixa osmolaridade3 9 , 4 0. Investigações extensivas com o iodixanol em pacientes de baixo risco (não diabéticos com função renal nor-mal) não mostraram diferenças significativas na fre-qüência de nefropatia quando comparada com o agente de baixa osmolaridade3 9 , 4 1 , 4 2. Estes resultados podem
refletir o baixo potencial de nefropatia nos pacientes de baixo risco1 6.
Em um estudo randomizado duplo cego, prospec-tivo e multicêntrico, comparando o efeito nefrotóxico entre o iodixanol (agente contrastado não iônico isosmo-lar) e o iohexol (agente contrastado não iônico de baixa osmolaridade) em pacientes de alto risco, Aspelin e c o l s .4 3encontraram acréscimo menor da concentração da creatinina, estatisticamente significante, no grupo que fez uso do contraste iodixanol. Dos 129 pacientes estu-dados, 64 receberam iodixanol e 65 receberam iohexol. A incidência de nefropatia induzida por contraste, defini-da como um aumento na concentração defini-da creatinina séri-ca de ≥ 0,5mg/dl, foi de 3% no grupo iodixanol e 26% no grupo iohexol. A razão pela qual o agente isosmolar é menos tóxico que os de baixa osmolalidade não é clara. A diferença pode ser explicada pela osmolalidade do contraste ou pela composição iônica4 1 , 4 4 , 4 5. Embora os resultados deste estudo possam ser animadores, não devemos concluir que o uso de agente contrastado não iônico isosmolar seja a solução para a disfunção renal induzida por contraste.
Como não há modelo animal satisfatório de dis-função renal aguda induzida por contraste, dependere-mos de novos estudos clínicos para elucidardependere-mos este p r o b l e m a .
Estratégias para prevenção da RCN
Seleção de pacientes
Uma vez indicado ou mandatório um procedimen-to com o uso de contraste, a seleção de pacientes fica pre-judicada, entretanto, é importante estar atento para os fatores de risco da RCN.
Em pacientes de risco, a creatinina sérica deve ser controlada antes e após o procedimento. Naqueles sem fatores de risco, deve ser realizada no primeiro e no segundo dia após o exame. Em pacientes com função renal reduzida e diabéticos, deve ser controlada por um período de tempo maior, aproximadamente 7 dias.
A administração de medicamentos nefrotóxicos, tais como antiinflamatórios não hormonais e aminogli-cosídeos, dentre outros, devem ser evitados.
Sabe-se que o risco de RCN aumenta com a dose de contraste. Com função renal normal, doses maiores que 300ml de contraste são consideradas fator de risco. Para valores entre 1,6mg/dl e 3,0mg/dl, sempre que pos-sível, a dose recomendada de contraste é de 150ml e, quando for maior que 3,0mg/dl, procura-se não ultrapas-sar 100ml de contraste46.
Hidratação
A principal medida preventiva considerada nos últimos anos é a administração de líquidos. Eisenberg e cols.6reportaram, em 1981, que 537 pacientes submetidos à angiografia não apresentaram insuficiência renal. Os autores creditaram os resultados obtidos à hidratação venosa 12h antes e 24h após o exame, entretanto, deve-se considerar que esta efetividade foi baseada sobre uma comparação com controles históricos. Esta estratégia e observação foram seguidas por outros47,48, mas nunca se tentou realizar um estudo controlado, randomizado, com hidratação, comparando com nenhuma medida para a pre-venção de RCN.
A hidratação adequada com soluções de cloreto de sódio representa, atualmente, uma das melhores estraté-gias terapêuticas utilizadas na profilaxia da nefrotoxici-dade por contraste. Neste sentido, Solomon e cols.49 demonstraram que a hidratação com solução salina a 0,45%, 12 horas antes e 12 horas após a administração de agente contrastado, foi mais efetiva que manitol e furosemida em prevenir decréscimo agudo da função renal em pacientes com insuficiência renal crônica com ou sem diabetes mellitus. Eles estudaram 78 pacientes, dos quais vinte (26%) tiveram um aumento na concen-tração da creatinina sérica de, pelo menos, 0,5mg/dl após angiografia. No grupo que fez uso de solução salina, somente 3 pacientes (11%) apresentaram elevação da creatinina. E, no grupo que fez uso de manitol e furosemi-da, 7 (28%) e 10 (40%) pacientes, respectivamente, tive-ram tal incremento.
Recentemente, Trivedi e cols.5 0, num estudo prospectivo e randomizado, compararam pacientes sub-metidos a cateterismo cardíaco, onde um grupo recebeu hidratação com solução salina isotônica e outro somente líquidos não restritos por via oral. Foi necessário inter-romper precocemente o estudo em razão da análise pre-liminar revelar uma diferença significativa de nefropatia induzida por contraste naqueles que receberam hidratação com solução salina (4%) em relação aos que não recebe-ram (35%).
Os dados de Triverdi e cols.50são amparados por uma recente publicação de um estudo realizado por Muller e cols.5 1, que compararam dois regimes de hidratação, salina 0,45% e salina 0,9%, para a profilaxia de RCN. Este estudo, no qual faltou um grupo não salina e incluiu largamente pacientes com função renal normal (79,3%), mostrou superioridade da solução salina isotôni-ca. Os resultados destes autores demonstram que a expan-são do volume intravascular, quando da exposição ao contraste, pode ser um elemento importante e com melhor resultado pelo uso de solução salina isotônica, a qual tem
maior volume de distribuição no espaço intravascular quando comparada com a solução salina hipotônica. Furosemida e manitol
Num estudo randomizado, quando se comparou hidratação salina 0,45%, furosemida e manitol, não houve efeito benéfico no grupo do diurético osmótico – manitol – quando adicionado à solução salina em diabéticos e não diabéticos, e houve exacerbação da disfunção induzida por contraste no grupo que fez uso de diurético de alça – furosemida – com solução salina49.
Weinstein e cols.52também acharam aumento na creatinina sérica no grupo de pacientes tomando furosemida, enquanto o grupo controle, que somente usou líquidos, não apresentou mudanças na creatinina após a exposição ao contraste.
É razoável concluir que estas medicações não devam ser utilizadas.
Dopamina
A dopamina em baixas doses é um vasodilatador renal. Embora esta propriedade a tenha tornado muito atra-tiva como uma medida potencial para prevenir a RCN, os resultados de estudos clínicos são muito conflitantes.
Um estudo prospectivo randomizado, testando o uso de dopamina em dose renal e hidratação com salina versus placebo e salina, não mostrou diferenças no desen-volvimento de RCN53.
Hans e cols.54conduziram um estudo randomizado com 55 pacientes portadores de insuficiência renal crôni-ca submetidos à aortografia abdominal ou arteriografia periférica, 40% dos quais eram diabéticos. Eles foram randomizados a receber dopamina 2,5mcg/kg/min 1h antes da arteriografia e por 12h após o exame ou igual volume de solução salina no mesmo período. A creatini-na sérica aumentou linearmente nos dois grupos, não havendo estatisticamente diferenças significativas. Entre-tanto, num subgrupo de 20 pacientes com creatinina ≥ 2,0mg/dl, houve aumento significante na creatinina no grupo controle no 4o dia de seguimento.
Hall e cols.55relataram que a dopamina reduziu o risco de RCN em urêmicos, mas havia poucos diabéticos no estudo.
Recentemente, Abizaid e cols.56 não mostraram diferenças na incidência de RCN em pacientes de alto risco submetidos à angiografia coronariana, randomiza-dos para receber salina ou salina mais dopamina. Cerca de metade, neste estudo, era diabético. Não foi realizada análise de subgrupo do efeito dopamina em diabéticos versus não diabéticos.
Weisberg e cols.57 randomizaram pacientes sub-metidos à angiografia cardíaca para receber baixa dose de dopamina ou somente líquidos. De forma paradoxal, a dopamina foi associada com aumento da incidência de RCN nos diabéticos, mas pareceu proteger os não dia-béticos. Muito embora a dopamina possa ter algum bene-fício na prevenção de RCN em não diabéticos, mais evidências serão necessárias para recomendar seu uso de rotina.
A dopamina não deve, portanto, ser usada para prevenir RCN em diabéticos. Todos esses achados talvez não sejam surpreendentes se for considerado que a dopamina em baixa dose parece somente aumentar a per-fusão do córtex renal e não da medula – sítio vulnerável na RCN.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA ADENOSINA
A administração de teofilina, um antagonista não seletivo do receptor da adenosina, pode reduzir a incidên-cia de RCN.
Erlei e cols.58administraram teofilina endovenosa (5mg/kg de peso) ou placebo (salina) 45 minutos antes da administração de contraste de baixa osmolalidade em pacientes diabéticos e não diabéticos submetidos à tomo-grafia computadorizada ou angiotomo-grafia. Os pacientes do grupo controle tiveram declínio na depuração de inulina, enquanto aqueles que usaram teofilina apresentaram mí-nima ou nenhuma alteração. Estas diferenças foram observadas em diabéticos e não diabéticos com ou sem insuficiência renal crônica. Resultados similares foram demonstrados por Katholi e cols.59, usando teofilina oral. Kolonko e cols.60administraram teofilina na dose de 165mg por via endovenosa ou placebo (salina) antes da administração de contraste de alta osmolalidade. Neste estudo, somente os pacientes recebendo salina tiveram importante redução do ritmo de filtração glomerular (GFR).
Huber e cols.61 randomizaram prospectivamente 100 pacientes com creatinina ≥ 1,3mg/dl, submetidos à angiografia coronária, para receber teofilina endovenosa 200mg ou placebo (salina 0,9%) 30 minutos antes do pro-cedimento. O grupo da teofilina apresentou redução sig-nificativa da incidência de RCN quando comparado ao controle – 4% e 20%, respectivamente.
Outras publicações não demonstram benefício do antagonista não seletivo da adenosina62-64.
O uso da teofilina para a prevenção da RCN é li-mitada pela sua substancial variabilidade de metabolismo inter e intraindividual. Outra consideração importante é a
potencial toxicidade da droga, pois, bloqueando os recep-tores da adenosina A1 e A2αe inibindo a fosfodiesterase, pode levar a um efeito taquiarrítmico.
Promissores poderão ser os antagonistas sele-tivos da adenosina A1, os quais ainda não são disponíveis para uso clínico, mas já se encontram em estudos em animais e humanos. Deve-se aguardar maiores estudos randomizados testando o uso destes antagonistas na prevenção da RCN.
PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL O peptídeo natriurético atrial (ANP) pode inter-ferir com a patogênese da RCN provocando aumento no fluxo sangüíneo renal, entretanto, estudos clínicos não mostram benefícios.
Kurnik e cols.6 5mostraram que o ANP foi associa-do com aumento no fluxo sangüíneo renal em pacientes diabéticos com insuficiência renal, mas este agente foi pior que o manitol e provavelmente mais deletério.
Recentemente, um estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado avaliou o uso de ANP endovenoso em 247 pacientes e não mostrou efeito bené-fico nem na população estudada e tampouco num sub-grupo de diabéticos.
Baseado nestas evidências, o uso de ANP não pode ser recomendado para a profilaxia da RCN.
ENDOTELINA
Estudos experimentais sugerem que a endotelina, um peptídeo vasoconstritor, tenha uma associação com o desenvolvimento da RCN. Após a exposição ao contraste, há aumento dos níveis de endotelina tanto no plasma como na urina6 6. No entanto, apesar de parecer promissor, num estudo multicêntrico prospectivo e randomizado, os anta-gonistas do receptor da endotelina exacerbaram a nefro-toxidade induzida por contraste radiológico6 7.
PROSTAGLANDINA E1
Koch e cols.68estudaram o uso da prostaglandina E1(PGE1) em 130 pacientes infundida por via intravenosa durante 6 horas, iniciando 1 hora antes da administração do contraste. Todos receberam hidratação e foram estu-dadas doses diferentes de PGE1: 10ng/kg/minuto, 20ng/kg/minuto, 40ng/kg/minuto. Os autores observaram que, nos pacientes que receberam a infusão de PGE1na dose de 10, 20 e 40ng/kg/minuto, houve aumento da
cre-atinina sérica de 0,3mg/dl, 0,12mg/dl e 0,29mg/dl, respectivamente. Os resultados sugerem, portanto, que a infusão de PGE1 na dose de 20ng/kg/minuto pode ser usada com eficácia e segurança para prevenir insuficiên-cia renal aguda induzida por agente contrastado. Não obstante, apesar dos resultados promissores, novos estu-dos randomizaestu-dos com resultaestu-dos clínicos mais contun-dentes são necessários.
Bloqueadores de canal de cálcio
Os bloqueadores de canal de cálcio têm sido con-siderados como uma opção para reduzir a nefrotoxicidade do contraste.
Dois pequenos estudos randomizados encontraram discreta mudança na função renal após a exposição ao contraste com o uso de nitrendipina e nifedipina com-parados com controles69,70Estes não incluíram pacientes de alto risco e com insuficiência renal.
Há necessidade de maiores estudos randomizados incluindo, particularmente, pacientes de alto risco com insuficiência renal para que se possa recomendar essas medicações para a prevenção da RCN.
No momento, encontra-se em andamento um estu-do internacional multicêntrico, ranestu-domizaestu-do, duplo cego e controlado, testando o efeito da anlodipina na prevenção da RCN. Serão estudados 290 pacientes e os resultados são esperados para 200471.
Inibidores da ezima de conversão (ACE)
Os inibidores da enzima de conversão (ACE) ou bloqueadores do receptor da angiotensina II parecem ser efetivos para a profilaxia experimental da RCN72.
A possível participação do sistema renina angiotensina na patogênese da RCN induzindo a isquemia medular levou a Gupta e cols.73a investigarem a ação do captopril. Sendo assim, setenta e um pacientes, todos dia-béticos submetidos à angiografia coronária, foram ran-domizados para o grupo captopril – na dose de 25mg três vezes ao dia (de 8 em 8 horas) por três dias, iniciando 1 hora antes do exame – ou ao grupo controle. Todos rece-beram infusão com solução salina 3 horas antes e por mais 6 horas após o procedimento. Globalmente, a RCN foi verificada em 29% dos pacientes. No grupo captopril, somente 6% desenvolveram nefropatia. Este efeito prote-tor também foi aparente num subgrupo de pacientes de alto risco (creatinina > 1,5mg/dl).
Apesar dessa publicação demonstrar o benefício do inibidor da enzima conversora na prevenção da RCN, novos estudos serão necessários em pacientes não diabéti-cos e mesmo diabétidiabéti-cos para a confirmação dos resultados.
Acetilcisteina
A acetilcisteina (NAC) pode varrer os radicais livres circulantes e, conseqüentemente, reduzir o dano direto sobre a célula e o tecido74-76. Além disto, a NAC pode também exercer efeito protetor da RCN devido à inibição da enzima conversora (ACE).
Num estudo experimental, após ratos receberem NAC, a atividade da ACE reduziu em 31%77.
Em 83 pacientes randomizados, Tepel e cols.78 demonstraram que o uso da acetilcisteina na dose de 600mg de 12 em 12 horas, 24 horas antes e no dia do exame, foi mais eficaz em reduzir a nefrotoxicidade do contraste que a solução salina a 0,45%. Dez pacientes (12%) tiveram um acréscimo na concentração da creati-nina sérica de, pelo menos, 0,5mg/dl 48hs após a infusão do agente contrastado. Destes, somente um paciente (2%) no grupo da acetilcisteina e 9 (21%) no grupo controle apresentaram aumento da creatinina sérica. Este foi o primeiro estudo, conduzido e publicado, em humanos.
Já Durham e cols.79 não encontraram diferença significativa comparando dois grupos de pacientes com creatinina maior que 1,7mg/dl e submetidos à angiografia cardíaca – grupo 1: hidratação endovenosa com solução salina e acetilcisteina 1200mg por via oral realizado 1 hora antes da angiografia e 3 horas após; grupo 2: hidratação venosa e placebo. A nefropatia induzida por contraste foi verificada em 26,3% no grupo que usou acetilcisteina e em 22% no grupo placebo. Também não demonstraram diferença significativa naqueles com dia-betes mellitus.
Recentemente, num estudo randomizado, contro-lado, duplo cego, realizado em pacientes com insuficiên-cia renal crônica (creatinina ≥ 1,4mg/dl) submetidos à angiografia, 8% do grupo NAC e 45% do grupo placebo desenvolveram RCN. Nos grupos placebo e NAC, respec-tivamente, 4 (14%) e 6 pacientes (24%) tinham creatinina sérica > 2mg/dl. Destes, nenhum desenvolveu RCN e daqueles, 3 (75%) desenvolveram80.
Dois estudos adicionais foram apresentados no Congresso do Colégio Americano de Cardiologia em 2002 na forma de resumo. Ambos concluíram que a administração oral de NAC com hidratação adequada previne a RCN81,82.
Outros estudos também confirmam os benefícios da NAC na prevenção da nefropatia induzida por con-traste83,84.
Uma metanálise de sete estudos randomizados, incluindo 805 pacientes com insuficiência renal crônica, realizada recentemente por Birck e cols.85 comparou acetilcisteina e hidratação com somente hidratação e mostrou redução de risco de nefropatia por contraste em
56% no primeiro grupo. A análise também revelou que o risco relativo de RCN não foi relacionado com a quanti-dade de contraste utilizado ou com o grau de insuficiên-cia renal crônica antes do procedimento.
Baker e cols.8 6, num estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado, recentemente testaram acetilcisteina intravenosa para prevenir RCN. A hipótese, neste estudo, foi de que a acetilcisteina endovenosa, num protocolo com início 30 minutos antes do procedimento, pudesse ser mais efetiva do que o uso prolongado de hidratação com salina isotônica na prevenção da RCN em pacientes de alto risco submeti-dos à angiografia ou intervenção coronária. Sendo assim, foram randomizados 80 pacientes para o proto-colo de NAC (150mg/kg em 500ml de salina 30 minu-tos antes da infusão do contraste seguido por 50mg/kg em 500ml de salina por 4 horas) mais hidratação ou somente hidratação (1ml/kg/h com solução salina isotônica iniciando 12 horas pré-exame e se estendendo 12 horas pós-exame). No grupo acetilcisteina (41 pacientes), a incidência da RCN foi de 4,9%, enquanto que no grupo controle (39 pacientes) foi de 20,5%. O autor conclui que a acetilcisteina endovenosa, imediata-mente antes do procedimento seguindo as 4 horas pos-teriores, foi efetiva na prevenção da nefropatia induzida por contraste. Há que se ressaltar que, neste estudo, os pacientes receberam contraste isosmolar, haja vista que Aspelin e cols.4 9 demonstraram que a incidência da RCN foi muito baixa (3%) em pacientes de alto risco que fizeram uso deste agente contrastado quando com-parado aos que usaram contraste com baixa osmolali-dade. Será preciso, portanto, testar esse protocolo com o uso de contraste de baixa osmolalidade para que se confirmem os resultados.
Fenoldopam
O fenoldopam é um agonista seletivo do receptor DA1, que pode ser potencialmente usado na prevenção de nefropatia induzida por contraste. Estudado em cães hipotensos mostrou aumentar, igualmente, o fluxo renal medular e cortical8 7. É o primeiro comercialmente disponível, porém, ainda não no mercado brasileiro.
O agonismo do receptor DA1causa relaxamento da musculatura lisa, reversão do efeito vasoconstritivo da endotelina e da angiotensina II8 8. A vasodilatação observa-da é sugeriobserva-da como resultado observa-da redução do cálcio citosóli-co na musculatura lisa vascular e do aumento dos níveis de monofosfato adenosina cíclica8 9. Seu efeito renoprotetor foi previamente descrito em hipertensão severa9 0 , 9 1, em pacientes transplantados em uso de ciclosporina9 2, em cirurgia cardíaca9 3, em sepsis9 4e em cirurgia vascular9 5.
O primeiro estudo que avaliou o efeito do fenoldopam sobre a hemodinâmica renal após a adminis-tração de contraste foi conduzido por Bakris e cols.96. Este estudo experimental teve o objetivo de avaliar o fluxo sangüíneo renal (RBF) e o ritmo de filtração glomerular (GFR) em cães depletados de volume que usaram contraste após a profilaxia com o agonista do receptor DA1. A administração da droga preveniu a redução do RBF e do GRF após a injeção de contraste.
Num estudo prospectivo não randomizado feito por Madyoon97, pacientes submetidos à intervenção coro-nária ou vascular periférica receberam fenoldopam antes da exposição ao contraste. O autor comparou a incidência de RCN a um controle histórico. Os pacientes tinham cre-atinina sérica média de 2,3mg/dl e os do controle, 2,5mg/dl. Quase 60% de redução na incidência de RCN foi observada nos pacientes que fizeram uso de fenoldopam quando comparados ao controle histórico. Embora os resultados obtidos tenham sido encorajadores com o uso de fenoldopam, ressalta-se a amostra pequena e a utilização de controle histórico. Serão necessários estudos maiores, duplos cegos, randomizados e controla-dos para a confirmação desses resultacontrola-dos.
Numa série mais recente, Kina e Sharma98 com-pararam a incidência de RCN em pacientes de risco, em 1999, antes do uso de fenoldopam, e em 2000, quando este fármaco passou a ser usado. Eles encontraram redução de 75% de RCN com o uso de fenoldopam.
Vários estudos em humanos demonstram a eficá-cia desta droga na prevenção da nefropatia induzida por contraste99-102.
No intuito de prevenir a redução do fluxo sangüí-neo renal induzido por contraste, 47 pacientes renais crônicos submetidos à angiografia coronária ou à tomo-grafia e com creatinina sérica entre 2,0 e 5,0mg/dl foram inseridos num estudo multicêntrico, randomizado, rea-lizado por Tumlin e cols.103 para receberem hidratação com salina hipotônica ou hidratação mais fenoldopam. Os resultados demonstraram eficácia da droga. Ademais, os pacientes que receberam a medicação não apresentaram aumentos significativos na creatinina sérica em relação aos valores de base.
Os resultados do estudo CONTRAST (prospecti-vo, randomizado, placebo controlado em andamento, usando fenoldopam para a prevenção da nefropatia induzida por contraste) proporcionarão novas infor-mações sobre o efeito dessa medicação na prevenção da RCN104.
Trata-se de uma medicação de alto custo se com-parada ao cloreto de sódio a 0,9%, portanto, sob o ponto de vista econômico, será necessário melhor justificativa para o seu uso, mesmo se demonstrada for à eficácia clínica.
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Os agentes contrastados são eliminados através da hemodiálise105,106. Questiona-se, pois, se a hemodiálise profilática iniciada imediatamente após o uso de contraste preveniria a redução da função renal de procedimentos angiográficos em pacientes de alto risco.
A excreção renal do contraste começa dentro de poucos minutos após a injeção, mas é retardada nos pacientes com função renal reduzida.
Sterner e cols.1 0 7realizaram um estudo controlado em pacientes com depuração de creatinina entre 10 e 25ml/min, que se submeteram à angiografia. A hemo-diálise diminuiu o nível plasmático do contraste em, aproximadamente, 80%, mas não reduziu a incidência de RCN. Estes achados concordam com outro estudo rea-lizado mais recentemente1 0 8. Uma possível explicação para estes resultados é que a hemodiálise pode induzir a hipovolemia e, conseqüentemente, piorar a injúria isquêmica renal.
Em 2003, Marenzi e cols.1 0 9publicaram um estudo prospectivo, randomizado e controlado para avaliar a hemofiltração na prevenção da RCN. Dos 114 pacientes estudados com insuficiência renal crônica (creatinina séri-ca > 2mg/dl) e submetidos à intervenção coronária, 58 foram alocados no grupo hemofiltração e 56 no grupo con-trole (hidratação com solução salina isotônica). A hemofil-tração (1000ml de troca de líquidos por hora sem perder peso) foi iniciada 4 a 6 horas antes do exame, interrompi-da durante, e reiniciainterrompi-da logo após o término do procedi-mento, completando 18 a 24 horas. A incidência de nefropatia induzida por contraste no grupo hemofiltração foi de 5%, enquanto que naqueles tratados com solução salina (grupo controle), o decréscimo da função renal foi de 50%. A alta incidência de RCN no grupo controle pode ser imputada a múltiplos procedimentos efetuados com um grande volume de contraste. Avaliando a mortalidade hos-pitalar um ano após o procedimento, os autores verificaram
que os pacientes do grupo controle apresentavam uma taxa de mortalidade significativamente maior que o grupo que se submeteu a hemofiltração. A justificativa para os resul-tados encontrados neste estudo é que a hemofiltração é associada com uma estabilidade hemodinâmica, preser-vação do volume sangüíneo circulante e manutenção da perfusão renal1 1 0. Em adição ao controle hemodinâmico, a hemofiltração proporciona alto volume de hidratação con-trolada e remoção do agente contrastado da circulação com resultante redução da exposição renal ao contraste1 1 0 , 1 1 1. A limitação desse procedimento é o custo elevado compara-do à solução salina isotônica. Entretanto, deve-se enfatizar que os resultados obtidos foram em pacientes de altíssimo risco submetidos a múltiplas intervenções requerendo uma grande quantidade de contraste. É necessário, portanto, identificar o paciente adequado para esse procedimento pesando custo/benefício.
CONCLUSÕES
A nefropatia induzida por contraste tem alta incidência em pacientes de alto risco, que provavelmente deverá continuar a subir em razão da evolução tecnológi-ca, diagnóstica e terapêutitecnológi-ca, somada à epidemia de insu-ficiência renal crônica que está se constatando.
Várias estratégias estão sendo avaliadas para a pre-venção da RCN. Entre elas, a hidratação com solução salina, o uso de agente contrastado de baixa osmolalidade, o tratamento com acetilcisteina ou fenoldopam. Todas têm mostrado alguma proteção e redução da incidência da RCN. Entretanto, a eficácia dessas medidas é ainda con-troversa em pacientes com insuficiência renal severa, que se submetem a procedimentos radiográficos requerendo alto volume de contraste.
Serão necessários, ainda, muitos estudos prospec-tivos, randomizados e controlados para que se possa com-provar a eficácia destas estratégias.
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Endereço para correspondência:
Antonio José de Almeida Inda Filho
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