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Propriedades farmacológicas e toxicológicas
de compostos de organoselênio
Pharmacological and toxicological properties of
organoselenium compounds
Mariana Garbin de Almeida1 Rodrigo B. Andrade2 Tanise Gemelli3 Cláudia Funchal4
RESUMO
Muitos estudos relacionam várias propriedades farmacológicas e toxicológicas aos organoselênios, sendo assim, o objetivo deste trabalho foi revisar algumas das principais características dos compostos orgânicos de selênio (Se). Foi realizada uma revisão literária de artigos científicos das bases de dados Pubmed, Science Di-rect, Scopus e Scielo, do período de 1980 até 2013 onde foi verificado que os organoselênios são compostos amplamente utilizados na indústria química, tanto como reagentes, como intermediários de reação em pro-cessos de síntese orgânica e que alguns estudos demonstram seu potencial biológico enquanto outros exibem o seu efeito toxicológico.
Portanto, os organoselênios são compostos químicos relativamente novos, o que torna importante conhe-cer seus mecanismos de atuação e suas propriedades as quais ainda são pouco elucidadas, motivando novas pesquisas envolvendo estes compostos.
PALAVRAS-CHAVE
Organocalcogênios – Selênio – Toxicidade – Antioxidante.
¹Biomédica, Centro Universitário Metodista, do IPA, Porto Alegre, RS, e-mail: marianagarbin@bol.com.br
²Biomédico, Mestre em Ciências Biológicas: Bioquímica, Doutorando em Ciências Biológicas: Bioquímica, Departamento de Bioquímica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, e-mail: andbink@gmail.com
³Biomédica, Mestre em Ciências Biológicas: Bioquímica, Doutoranda em Ciências Biológicas: Bioquímica, Departamento de Bioquímica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, e-mail: tangemelli@gmail.com
4Farmacêutica Bioquímica, Mestre e Doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica, Programa de Pós-Graduação em Biociências
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ABSTRACT
Many studies have reported various pharmacological and toxicological properties to organoselenium com-pounds, therefore the aim of this study was to review some of the main characteristics of organic compounds of selenium (Se). We performed a literature review of articles from scientific databases PubMed, Science Direct, Scopus and Scielo, for the period 1980 to 2013 which it was found that organoselenium compounds are widely used in chemical industry, both as reagents and as reaction intermediates in processes of organic syn-thesis and some studies have demonstrated its biological potential while others exhibit their toxic effects. As a result, organoseleinum are chemical compounds relatively new, which makes it important to understand their mechanisms of action and their properties which are still poorly understood, motivating further research involving these compounds.
KEYWORDS
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IntroduçãoO selênio (Se) é um dos elementos químicos per-tencentes ao grupo 16 da tabela periódica. Junta-mente com o oxigênio (O), o enxofre (S), o telúrio (Te) e o polônio (Po), formam a família dos calcogê-nios (RAMADAN et al., 1989). Os compostos orgâni-cos que possuem um destes elementos químiorgâni-cos em sua estrutura são chamados de organocalcogênios. Tais compostos são amplamente utilizados na indús-tria química, tanto como reagentes, como interme-diários de reação em processos de síntese orgânica (PAULMIER, 1986).Desde a década de 30, os organo-calcogênios vêm sendo estudados em função da des-coberta de suas aplicações sintéticas (COMASSETO, 1983) e de suas propriedades farmacológicas, bem como suas propriedades toxicológicas (KANDA et al., 1999; PARNHAM; GRAF, 1991; NOGUEIRA, 2004).
O Se pode ocorrer tanto na forma orgânica quan-to na inorgânica. As formas inorgânicas seleniquan-to e selenato (Se+4 e Se+6) são reduzidas a seleneto (Se-2) e imediatamente destinadas à síntese de selenopro-teínas, sendo o excesso excretado (NAVARRO; LOPEZ, 2000).As formas orgânicas (selenocisteína e seleno-metionina) são metabolizadas para seleneto pela beta-liase(BURK; HILL, 1993).
O mecanismo de ação de muitas toxinas e de pro-dutos farmacológicos é bem conhecido e diversos estudos relacionam várias propriedades aos organo-selênios, portanto, este trabalho tem como objetivo revisar algumas das principais propriedades farma-cológicas e toxifarma-cológicas de compostos orgânicos de Se. A consulta baseou-se em bases de dados de arti-gos científicos como Pubmed, Science Direct, Scopus e Scielo. A busca de dados foi limitada na língua inglesa e portuguesa e os artigos analisados foram selecionados por apresentarem grande pertinência ao tema. Foram selecionados artigos e livros entre 1980 e 2012. Os descritores utilizados foram: orga-nocalcogênios, selênio, organoselênios, toxicidade e antioxidantes.
Selênio
O Se foi descoberto pelo químico sueco J.J. Ber-zelius, em 1817. Este calcogênio pode apresentar-se sob quatro estados de oxidação: selenato (Se+6), se-lenito (Se+4), selênio elementar (Se0) e seleneto (Se-2)
(MULLERMANN, 1999).O Se é considerado um ele-mento traço com grande importância nutricional por estar envolvido em diferentes funções fisiológicas. Sendo atribuídas a ele, propriedades antioxidantes, antitumorais e quimiopreventivas(JUNG; SEO, 2010).
Na tentativa de suprir esta deficiência, foi reco-nhecida a suplementação de dietas com Se, sendo estas dietas já aceitas pela comunidade científica. A Junta de Alimentação e Nutrição da Academia de Ciências dos Estados Unidos propõe uma ingestão diária de 50- 200 μg (FOOD AND NUTRITIONAL BO-ARD, 1989). O Se está presente no pão, nos cereais, nos pescados, nas carnes e nos ovos. Sua absorção ocorre no trato gastrointestinal, principalmente, no duodeno, seguido pelo jejuno e íleo. O Se pode ain-da, ser absorvido através dos tecidos cutâneos ou por inalação, o que pode vir a caracterizar um estado de i n t o x i c a ç ã o o c u p a c i o n a l , d e p e n d e n d o d a exposição(OLSZEWER, 2002; SANTOS et al., 2009).
Na década de 50, mais precisamente em 1957, um estudo na Alemanha, demonstrou experimentalmen-te a essencialidade nutricional do Se em ratos. Anexperimentalmen-tes, portanto, este elemento era pesquisado pelo fato de que altos níveis de Se, eram relacionados a efeitos tóxicos.Além disso, foi descrito que níveis muito bai-xos de Se, podem causar o desenvolvimento de doen-ças como câncer, diabetes, cirrose, esclerose e doendoen-ças cardiovasculares (NAVARRO; LOPEZ, 2000).
Compostos de organoselênio
Os organocalcogênios, em especial os compostos de organoselênio, são caracterizados como potentes agentes farmacológicos, pela ampla atividade bioló-gica que lhes é atribuída (NOGUEIRA, 2004; MORO et al., 2005; MORETTO et al.,2007; SANTOS et al., 2009). O ebselen (2-fenil-1,2-benzilsoselenazol-3(2H)--ona), um dos principais compostos de organoselê-nio, apresenta atividade catalítica e propriedades antioxidantes similares à glutationa peroxidase (- PARNHAN; GRAF, 1990). Ao reagir com grupos tióis, como a glutationa (ULLRICH et al., 1996), este com-posto inibe a peroxidação lipídica e a lipoxigenase (PARNHAM; GRAF, 1987). Além disto, bloqueia a pro-dução de radical ânion superóxido e desempenha um papel protetor contra o peroxinitrito (MASUMOTO; SIES, 1996). O ebselen possui baixa toxicidade, por
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não liberar o Se de sua molécula(PARNHAM; GRAF, 1987). Em um estudo realizado por Wendel e cola-boradores demonstrou-se que em animais deficien-tes de Se, a atividade da enzima glutationa peroxi-dase não foi aumentada pela suplementação com o ebselen (WENDEL et al., 1984).
O disseleneto de difenila (PhSe)2, outro composto orgânico do Se que vêm sendo estudado, apresen-tou uma maior atividade mimetizante da glutationa peroxidase (MEOTTI, et al., 2004), sendo descrito co-mo um potente agente antioxidante (MUGESH et al., 2001; NOGUEIRA et al., 2004).Entretanto, o compos-to de organoselênio 3-metil-1-fenil-2(seleniofenil) oct-2-en-1-ona, é ainda pouco elucidado. Entre os vinilcalcogênios este composto possui um grupo ce-tônico adjacente ao carbono sp2, o que desperta grande interesse, pois combina a reatividade quimica dos vinilcalcogênios com grupos aceptores de vinil (CHASTEEN; BENTLEY, 2003; LENARDÃO et al.; 2007). Apesar de se tratar de uma importante ferramenta de síntese orgânica, amplamente empregada na in-dústria eletrônica e fotográfica, existem apenas al-guns dados disponíveis sobre seus efeitos farmaco-lógicos e toxicofarmaco-lógicos.
Propriedades farmacológicas
Dentre as propriedades farmacológicas já descri-tas associadas aos compostos de organoselênio, o ebselen apresentou efeitos protetores em diversos modelos de isquemia, entre elas: cerebral, cardíaca, hepática e em um modelo in vitro, pela privação de glicose e oxigênio (OZAKI et al., 1997; TAKASAGO et al.,1997; TAN et al.,1997; KONDOH et al., 1999; IMAI et al., 2001; PORCIÚNCULA et al., 2003). O compos-to causou neuroproteção em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral isquêmico em um ensaio clínico de fase III(YAMAGUCHI et al., 1998) e, ainda, quando administrado em seres humanos, diminuiu os déficits neurológicos provocados por hemorragia de aneurisma subaracnóide(SAITO et al., 1998), apontando como um eficaz agente neuroprotetor por promover a redução de danos cerebrais após aneurisma(SAITO et al., 1998; PORCIÚNCULA, et al., 2001; PORCIÚNCULA et al., 2003).
O ebselen também possui atividades anti--inflamatórias, pela sua capacidade de inibir
algu-mas enzialgu-mas envolvidas no processo inflamatório e por reduzir a síntese e a liberação de citocinas próinflamatórias(PARNHAM; GRAF, 1987; PAR-NHAM; GRAF, 1991; WALTHER et al., 1999;HADDAD et al., 2002). Inibe in vivo e in vitro a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS), que é a isoforma da óxido nítrico sintase e se torna ativa nos processos inflamatórios(HATTORI et al., 1994; PORCIÚNCULA et al., 2003).
Um estudo realizado por Herin e colaboradores, sugeriu que o efeito neuroprotetor do ebselen em injúrias provocadas pelo glutamato e seus agonistas, pode ser em parte devido a sua direta interação com o sítio modulatório redox do receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) (HERIN et al., 2001). Além disso, o ebselen apresentou efeito pro-tetor contra a excitotoxidade provocada pelo gluta-mato, além de alterar alguns parâmetros do sistema glutamatérgico, em estudos in vitro que utilizaram t e c i d o s e c é l u l a s d o s i s t e m a n e r v o s o central(PORCIÚNCULA et al., 2001; NOGUEIRA et al., 2002;PORCIÚNCULA et al., 2004).
O interesse em investigar a habilidade deste composto na supressão de enzimas envolvidas no processo apoptótico e vias de sinalização, visa a des-coberta de outros mecanismos que possam estar en-volvidos nas propriedades farmacológicas do ebselen(YOSHIZUMI et al., 2002; YOSHIZUMI et al., 2004; XU et al., 2006).42,43,44
Muitos trabalhos têm descrito o PhSe2 co-mo um bom agente antioxidante na redução da pe-roxidação lipídica provocada por diversos agentes e em diferentes tecidos(MEOTTI, F et al., 2004; SAN-TOS et al., 2004; SANSAN-TOS et al., 2005; POSSER et al., 2006).O PhSe2 quando administrado em camundon-gos promoveu uma facilitação da formação da me-m ó r i a , s e me-m c a u s a r n e u r o t o x i c i d a d e comportamental(ROSA et al., 2005).
Estudos também relataram que o PhSe2 quando administrado por via subcutânea apresenta ação anti-nociceptiva e anti-inflamatória mais poten-te que ebselen, em camundongos e ratos(NOGUEIRA et al., 2003; ZASSO et al., 2005).Sugerindo-se que o possível mecanismo envolvido na ação anti-nocicep-tiva do PhSe2 parece envolver a via serotoninérgica, mas não os sistemas opióide, dopaminérgico,
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nérgico muscarínico e o adrenérgico (ZASSO et al.,2005).Assim, como o ebselen, o PhSe2 também inibe a enzima iNOS, ativada nos processos inflamatórios (GHISLENI et al., 2003).
Além disso, também foram atribuídas ao PhSe2, propriedades farmacológicas, tais como efeito anti--úlcereso (SAVEGNAGO et al., 2006), neuroprotetor (GHISLENI et al., 2003), hepatoprotetor(BORGES et al., 2005;BORGES et al., 2006), anti-hiperglicemiante (BARBOSA et al., 2006) e também, observou-se que este composto de organoselênio protege contra a discinesia orofacial induzida por reserpina e halope-ridol (BURGER et al., 2004; BURGER et al., 2006).
Um estudo demonstrou que um tratamento oral com doses baixas de PhSe2 reduziu potencialmente a formação de lesão aterosclerótica em camundongos hipercolesterolêmicos knockout do receptor de LDL (LDLr -/-) (HORT et al., 2008).
Com intuito de esclarecer a interação de Ph-Se2 e disseleneto de dicolesteroil (DCDS) com prote-ínas contendo tiol, foi realizado um estudo com ca-mundongos, onde foram injetados PhSe2, DCDS ou óleo de soja previamente dissolvido na dose de 0,5 μmol/kg de peso corporal por quatro dias consecuti-vos. Foram investigadas as atividades da delta ami-nolevulinato desidratase (δ-ALA-D), Na+/K+-ATPase, e isoformas da lactato desidrogenase (LDH) e catala-se (CAT). A capacidade antioxidante foi determinada pela medida dos níveis de glutationa, vitamina C e ácido tiobarbitúrico. Os resultados mostram que am-bos disselenetos aumentaram significativamente os níveis de glutationa e vitamina C, mas não alteraram significativamente os índices de outros antioxidan-tes. Com relação às enzimas contendo tióis que fo-ram avaliadas, PhSe2 e DCDS não causaram uma acentuada redução nas atividades da δ-ALA-D hepá-tica, no entanto, ambos inibiram todas as isoformas da LDH avaliadas. Além disso, as atividades cerebrais de Na+/K+-ATPase não foram marcadamente inibidas por disselenetos, sugerindo que esta enzima cerebral pode não ser um alvo molecular de toxicidade para esses organoselênios (KADE; ROCHA, 2010).
Um estudo buscou esclarecer o efeito protetor do composto disseleneto de binaftil (NapSe)2, um com-posto sintético de organoselênio, contra a hepatoxi-cidade induzida por 2-nitropropano (2-NP) em ratos.
Foi utilizada 50 mg/kg de (NapSe)2, em diferentes pontos finais de toxicidade como histopatológico do fígado, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e creatinina no plasma. Tendo em vista a associação do estresse oxidativo com a exposição ao 2-NP, foram avaliadas também a pero-xidação lipídica hepática, os níveis de ácido ascórbico e a atividade da δ-ALA-D e CAT. O composto 2-NP causou um aumento de AST, ALT e peroxidação lipí-dica hepática, além de alterações histopatológicas hepáticas e inibição da δ-ALA-D. O NapSe2 impediu mudanças na atividade plasmática de ALT e AST in-duzidas pelo 2-NP e também impediu mudanças na histologia hepática, δ-ALA-D e peroxidação lipídica. Os resultados obtidos pelos autores indicam que o mecanismo protetor do NapSe2 contra a hepatotoxi-cidade do 2-NP esteja provavelmente ligado à sua atividade antioxidante (IBRAHIM et al., 2010).
Outra pesquisa procurou investigar o efeito pro-tetor do NapSe2 sobre os danos renais induzidos por glicerol em ratos. Neste estudo, ratos Wistar machos adultos foram tratados com NapSe2 (50 mg/kg, por via oral). Após 24 h, os animais receberam uma inje-ção intramuscular de glicerol (8 mL/kg, dissolvida em soro fisiológico) ou veículo com uma dose dividida nas patas traseiras. Os animais foram eutanasiados após 24 h e os níveis de uréia e creatinina foram me-didos no plasma. Os tióis não protéicos (NPSH) e os níveis de atividade da CAT foram avaliados em ho-mogeneizados renais e avaliações histopatológicas também foram realizadas em rins de ratos. Os ratos expostos ao glicerol apresentaram inchaço dos túbu-los proximal e distal com evidência de danos celula-res e morte. Também apcelula-resentaram aumento nos marcadores de insuficiência renal (uréia plasmática e os níveis de creatinina) e uma redução na atividade da CAT renal. Nenhuma mudança foi observada nos níveis de NPSH nos rins de ratos expostos ao glicerol. O NapSe2 protegeu contra as alterações causadas pe-lo glicerol aumentando os NPSH (33%) em rins de ratos. Os autores demostraram que o tratamento com NapSe2 protegeu contra danos renais induzidos por glicerol(IBRAHIM et al., 2011).
Além disso, autores realizaram um estudo que analisaram diferentes compostos orgânicos conten-do Se e seu potencial de neuroproteção na conten-doença
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de Parkinson. Foram utilizadas linhagens de neuro-blastoma humano SH-SY5Y e várias concentrações de nove diferentes organoselênios (0.1, 0.3, 3, 10, e 30 μM) durante 24 h sobre a viabilidade celular, for-mação de neuritos e densidades do imunoconteúdo de marcadores neuronais das culturas celulares. Os resultados demostraram que o pré-tratamento de 24 h de três organoselênios apresentaram baixa toxici-dade e alta proprietoxici-dades antioxidantes contra 6-hi-droxidopamina (6-OHDA), que é a molécula utilizada para induzir a Doença de Parkinson em animais. Por-tanto, a linhagem foi apropriada para estudar o pa-pel neuroprotetor/neurotóxico e, além disso, sugere que futuras avaliações de organoselênios podem ser úteis para a descoberta de novas moléculas com po-tencial farmacológico e terapêutico para o tratamen-to da Doença de Parkinson (LOPES et al., 2012).
Procurou-se investigar se existe uma possível mu-dança nos mecanismos antioxidantes do PhSe2 na mudança de pH fisiológico, o que pode estar asso-ciado com hiperglicemia. Os resultados mostraram que em todos os pHs testados (ácido, neutro ou bá-sico), o PhSe2 não mostrou uma capacidade seques-tradora de espécies reativas ou efeito quelante de Fe2+. Porém, exibiu capacidade aumentada para re-duzir Fe3+ com o aumento do pH. O mimetismo com a glutationa peroxidase foi máximo em pH fisiológi-co e totalmente abolido no meio ácido. Os autores afirmaram que o mecanismo antioxidante do PhSe2 contra danos no sistema biológico é complexo e, além disso, não pode ser estritamente relacionado com a sua ação mimética a glutationa peroxidase (OGUNMOYOLE et al., 2009).
Em um trabalho recente, os autores estudaram a capacidade do PhSe2 de reverter para a insuficiência hepática aguda induzida por acetaminofeno em ca-mundongos. Os animais receberam uma dose de 600 mg/kg de acetoaminofeno por via intraperitoneal e, em seguida, 1 h ap’s, receberam 15,6 mg/kg também por via intraperitonial de PhSe2. Três horas depois da administração de PhSe2, os animais foram eutanasia-dos e as amostras de sangue e do fígado foram co-lhidas para análise de vários parâmetros bioquímicos e de estresse oxidativo. Os parâmetros estudados foram efetados pelo acetoaminofeno, como o au-mento da peroxidação lipídica, auau-mento de espécies
reativas, redução dos níveis de glutationa reduzida (GSH), aumento das aminotransferases hepáticas, bem como o aumento da mieloperoxidase. O trata-mento com PhSe2 protegeu o tecido hepático e re-duziu a formação de espécies reativas e inibiu os pro-cessos de inflamação, reduzindo o dano hepático induzido pelo acetoaminofeno. Os resultados deste estudo sugerem que o PhSe2 é uma opção terapêu-tica promissora para o tratamento de insuficiência hepática aguda (DA SILVA et al., 2012). Além disso, os mesmo autores demonstraram que o tratamento agudo com acetoaminofeno diminuiu a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e o conteúdo de GSH, au-mentou a produção de espécies reativas e o inchaço mitocondrial em cérebro de camundongos e que o PhSe2 reverteu a neurotoxicidade provocada pelo acetoaminofeno e sua ação pode estar ligada a suas propriedades antioxidantes (DA ROSA, et al., 2012).
Prauchner e colaboradores avaliaram o efeito Ph-Se2 sobre parâmetros do estresse oxidativo induzido pela sepse. Os ratos foram pré-injetados com PhSe2 ou veículo. Vinte e quatro horas após a sepse foi in-duzida por punção da ligadura cecal. Depois de 12 h, o fígado foi avaliado pela medida de espécies re-ativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), atividade da δ-ALA-D, atividade da cobre/zinco superóxido dismu-tase (Cu/Zn SOD) e da CAT. A sepse aumentou TBARS, inibiu δ-ALA-D , ativou a Cu/Zn SOD e apresentou uma tendência a diminuir a atividade CAT. No entan-to, o PhSe2 impediu a peroxidação lipídica, mas não impediu a inibição da atividade da ALA-D nos ani-mais. Assim, este estudo demonstrou que PhSe2 pre-vine parcialmente o estresse oxidativo induzido pela sepse, indicando o potencial deste composto no tra-tamento desta patologia (PRAUCHNER et al., 2001). Outro estudo envolvendo uma molécula conten-do Se demonstrou uma ação antidepressiva. Os ex-perimentos de indução da depressão foram realiza-dos pela administração de haloperidol e outras mo-léculas de ação antagonista dopaminérgica. Camun-dongos foram submetidos ao teste de nado forçado, campo aberto e de suspensão de cauda. Os resulta-dos encontraresulta-dos foram que o composto metil-fenil--seleneto (CH(3)SePh) reduziu o tempo de imobilida-de no teste do nado forçado nas doses 25 e 50 mg/ kg por gavagem e na dose de 50 mg/kg e no teste
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de suspensão de cauda. Não houve alterações noteste de campo aberto. Portanto, a ação antidepres-siva do CH(3)SePh, uma simples molécula contendo Se, parece mais provável ser mediada através de uma interação com o sistema dopaminérgico (SARTORI OLIVEIRA et al., 2012).
As principais propriedades farmacológicas dos compostos de organoselênio estão apresentadas na Tabela1.
Propriedades toxicológicas
Alguns estudos demonstram que o ebselen apre-senta toxicidade quando administrado por via sub-cutânea durante 21 dias em filhotes de ratos, indu-zindo a danos oxidativo no fígado dos animais (FA-RINA et al., 2004).Sugere-se que a toxicidade do ebselen envolve principalmente, a oxidação de gru-pos sulfidrilas de moléculas biologicamente ativas (YOUNG et al., 1981). Sendo que, existem trabalhos demonstrando que esse composto, inibe a atividade de enzimas sulfidrílicas, incluindo, a Na+/K+-ATPa-se, a δ-ALA-D (NOGUEIRA et al., 2003)e a 5-lipoxigenase(SCHEWE, 1995). Além disso, o ebse-len apresenta potência letal semelhante em ratos e camundongos quando administrado pela via intra-peritonial (valores da DL50: 400 e 340 μmol/kg, res-pectivamente).
Em sangue de seres humanos foi demonstrado que o PhSe2 inibiu a atividade da enzima δ-ALA-D, devido à interação com os grupos sulfidrilas da enzi-ma (DA ROSA et al., 2012).Além de afetar o sistema glutamatérgico em plaquetas humanas (- BORGES et al., 2004).Assim como o ebselen, estudos demons-tram que o PhSe2 também apresenta toxicidade, pois quando administrado de forma crônica e em altas doses pode causar danos cerebrais em camundongos (MACIEL et al., 2000; JACQUES-SILVA et al., 2001).
Dados da literatura comprovam que o PhSe2 pos-sui vários efeitos tóxicos como teratogênico, causan-do má-formação óssea e outras anomalias em fetos de ratas tratadas com este composto, além de indu-zir alterações no desenvolvimento e em parâmetros comportamentais nos filhotes de ratas expostas ao composto no período lactacional (FAVERO et al., 2006), e retardo no desenvolvimento do esqueleto fetal quando ratas grávidas no período da organo-gênese foram submetidas a administrações repetidas deste composto (WEIS et al., 2007).
No entanto, Favero e colaboradores demonstra-ram que ratos adultos machos expostos por um pe-ríodo sub-crônico ao PhSe2 não apresentaram altera-ções nos fetos de ratas não expostas a esse compos-to (FAVERO et al., 2007). Uma pesquisa investigou se a LDH poderia ser um possível alvo para a toxicidade
Tabela 1: Principais propriedades farmacológicas de compostos de organoselênio.
Autor e ano Composto Modelo Resultados
Yamaguchi et al., 1998 Ebselen Seres humanos
Neuroproteção em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral isquêmico
Rosa et al., 2006 (PhSe)2 Camundongos
Facilitação da formação da memória, sem causar neurotoxici-dade comportamental
Nogueira et al., 2003b e
Zasso et al., 2005 (PhSe)2 Camundongos e ratos
Ação antinociceptiva e anti-inflamatória Hort et al., 2011 (PhSe)2 Camundongos
hipercolesterolêmicos
Redução da formação de lesão aterosclerótica
Ibrahim et al., 2010 (NapSe)2 Ratos Proteção contra hepatoxicidade
Ibrahim et al., 2011 (NapSe)2 Ratos Proteção contra danos renais
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in vitro do ebselen, em comparação com o PhSe2 e difenil ditelureto (PhTe)2. O ebselen foi o mais poten-te inibidor da LDH, foi obtido um efeito inibitório máximo a 2 μM de LDH purificada e em 20 μM de LDH em homogeneizados de coração e fígado. O Ph-Se2 , seguido pelo PhTe2, também apresentaram um siginificativo efeito inibitório na atividade da LDH. DL-ditiotreitol (DTT), mostrou-se capaz de reverter a inibição da LDH induzida por todos os compostos testados, confirmando o envolvimento essencial de grupos tióis na inibição da LDH pelos organocalco-gênios (LUGOKENSKI et al., 2011).
Em outro estudo, foi administrado PhSe2 em di-ferentes doses pela via intraperitoneal em ratos e camundongos. Nos camundongos, o composto alte-rou os níveis de creatinina e induziu morte e convul-são, que pode ser explicado pela rápida absorção e pelo metabolismo de primeira passagem no fígado, sendo que a DL50 obtida foi de 210 μmol/kg (65 mg/ kg). Entretanto, nos ratos utilizados, a administração intraperitoneal do PhSe2 não alterou os parâmetros hepáticos (AST e ALT) e renais (uréia e creatinina), sendo a DL50 obtida de 1200 μmol/kg (374 mg/kg). Revelando-se, portanto, que a toxicidade do PhSe2 depende tanto da via de administração quanto da espécie animal avaliada (ratos ou camundongos) (NOGUEIRA et al., 2003).
Outro estudo objetivou analisar os efeitos do tratamento de 24 h com PhSe2 sobre a viabilidade celular e uma possível modulação das vias de sina-lização em células de linhagem de neuroblastoma humano SH-SY5Y. As células foram incubadas com PhSe2 (0,3-30 μM) por 24 h e a viabilidade celular, a morte celular por apoptose e modulação de MA-PKs [ERK1/2 e p38 (MAPK)], e substratos de fosfori-lação de PKC foram determinadas. O tratamento com PhSe2 reduziu significativamente a viabilidade celular e aumentou o número de células apoptóti-cas com a indução de clivagem. Um aumento da fosforilação ERK1/2 foi observado com PhSe2 (3μM). Em contraste, as concentrações mais elevadas do composto inibiram ERK1/2, p38 (MAPK) e fosforila-ção do substrato de PKC. Dados indicam um poten-cial citotóxico do PhSe2 em linhagem de células neuronais o qual parece ser mediado pela via ERK1/2(POSSER et al., 2011).
Também com leucócitos humanos foi testado o potencial de toxicidade de diferentes compostos de organoselênio. Os leucócitos foram incubados a 4, 10, 40 e 100 μM ou DMSO por 3 h a 37 0C antes dos ensaios in vitro. A exposição dos leucócitos para vá-rios organoselênios testados na faixa de 10-100 μM induziu um aumento significativo no índice de da-nos. Os resultados obtidos foram sugestivos de que os compostos de Se testados foram genotóxicos e citotóxicos para os leucócitos humanos in vitro e que os organoselênios derivados de aminoácidos foram mais genotóxicos do que os derivados aromáticos, o que pode ocorrer devido a atividade pró-oxidante que os compostos de Se exibem quando utilizados em concentrações elevadas (SANTOS et al., 2009).
Outro estudo avaliou o efeito hemolítico e geno-tóxico de organocalcogênios contendo Se em células sanguíneas humanas. As amostras de sangue total foram incubadas com os organoselênios a 4, 8, 50, 75 e 100 μM ou DMSO por 90 minutos a 37 ºC. A hemólise foi significativamente aumentada em eritró-citos expostos a vários compostos utilizados nas con-centrações mais altas testadas. A exposição dos eri-trócitos aos organocalcogênios PhSe2 e butil(estiril) telureto tiveram maior efeito hemolítico, masnão al-teraram a atividade da CAT, produção espécies reati-vas de oxigênio (ERO) e conteúdo de sulfidrilas. Por outro lado, a atividade da Na+/K+-ATPase foi signifi-cativamente inibida pelos mesmos compostos de for-ma dependente da concentração. A inibição da Na+/ K+ATPase foi completamente revertida por DTT, um conhecido agente redutor de pontes dissulfeto, indi-cando reação destes organocalcogênios com grupos tióis da enzima. Nas concentrações mais elevadas, os compostos foram fortemente genotóxicos e citotóxi-cos para os leucócitos humanos. Portanto, acredita-se que em concentrações relativamente altas, os orga-nocalcogênios exibem ação hemolítica e genotóxicas em células de sangue humano (SANTOS et al., 2009). Estudos também demonstram em camundon-gos, após a exposição crônica ou aguda a altas doses do PhSe2, que este composto ocasiona a deposição de Se no fígado, rim e cérebro destes animais, com-provando assim seu o potencial tóxico e sustentan-do a idéia de que o PhSe2 atravessa a barreira cére-bro-sangue, sendo o cérebro um dos órgãos alvo de
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toxicidade desse composto(FARINA et al., 2004;BOR-GES et al., 2005).
Além disso, outros trabalhos relatam que a admi-nistração do PhSe2 causa danos cerebrais tanto in vitro quanto in vivo em ratos e camundongos (NOGUEIRA et al., 2001; FARINA et al., 2004). Investigou-se a dis-função mitocondrial induzida por ebselen e PhSe2 e notou-se que estes compostos são capazes efetiva-mente de induzir a disfunção mitocondrial, sugerindo que os efeitos estariam associados com a oxidação mitocondrial dos grupos tióis (PUNTEL et al., 2010).
A administração aguda de PhSe2 foi avaliada sob o ponto de vista toxicológico, em uma pesquisa on-de coelhos adultos foram expostos a doses on-de 5-500 μM/kg de PhSe2, via intraperitoneal, um vez por dia, durante cinco dias. A exposição a 500 μM/kg causou 85% de mortalidade. Enquanto que a exposição a 50 μM/kg causou aumento dos níveis de glutationa no hipocampo, rim, coração, músculos e sangue. A lipo-peroxidação diminuiu no cerebelo e nos rins após a exposição a 5μM/ kg. A atividade da glutationa pe-roxidase aumentou no coração e músculo de coelhos tratados com 50 μM/kg de PhSe2 e a atividade da glutationa redutase foi reduzida no cerebelo, córtex cerebral e renal. Os autores concluíram que o trata-mento com PhSe2 reduziu a atividade da δ-ALA-D no hipocampo e aumentou no coração, mas não alterou a atividade dos complexos I e II da cadeia respirató-ria no fígado e cérebro. Além disso, foi observado que este os parâmetros bioquímicos e histológicos no fígado e no rim não foram alterados e não foi detectada apoptose nestes tecidos, demostrando que a toxicidade aguda do PhSe2 seria dose-depen-dente (STRALIOTTO et al., 2010).
Em um trabalho recente, com o organocalcogê-nio 3-metil-1fenil-2(seleorganocalcogê-niofenil)oct-2-en-1-ona, em modelo animai, foi demonstrado que este composto induziu peroxidação lipídica, danos a proteínas e comprometimento das defesas enzimáticas antioxi-dantes CAT e superóxido dismutase (SOD) em vários tecidos de ratos(GEMELLI et al., 2011).Outro estudo, comparou os efeitos do 3-metil-1fenil-2(seleniofenil) oct-2-en-1-ona e do selenato de sódio sob atividade da ADA (adenosina deaminase), enzima que está en-volvida no metabolismo das purinas e sob a viabili-dade celular em suspensão de leucócitos de
indivídu-os saudáveis. O organindivídu-oselênio causou um aumento significativo na viabilidade celular, enquanto nenhu-ma alteração foi observada com o selenato de sódio. Foi observada redução da atividade da ADA na sus-pensão de leucócitos na presença do organoselênio, a qual foi totalmente inibida a partir da concentração de 10 μM. Não foram observavadas alterações na LDH com a exposição a ambos os compostos (Se or-gânico e Se inoror-gânico). Os níveis de TBARS, os quais mediram a peroxidação lipídica também não mostra-ram alterações tanto na presença do composto or-gânico quanto do inoror-gânico (BELLÉ et al., 2011).
Também foi estudado o tratamento crônico do organoselênio 3-metil-1-fenil-2(seleniofenil)oct-2-en-1-ona sobre parâmetros de estresse oxidativo em cérebro de ratos Wistar. Os animais receberam o or-ganoselênio nas doses 125, 250 ou 500 μg/kg de peso corporal por via intraperitonial, uma vez por dia durante 30 dias. O córtex cerebral, o hipocampo e o cerebelo foram dissecados e posteriormente analisa-dos. Os resultados mostraram que o organoselênio aumentou o TBARS no córtex cerebral dos ratos, mas o composto não foi capaz para alterar os níveis de carbonila. Além disso, o organoselênio reduziu gru-pos tióis em todos tecidos estudados. A atividade da enzima antioxidante CAT foi aumentada pelo orga-noselênio no córtex cerebral e no cerebelo, e a ativi-dade da SOD foi aumentada no hipocampo. Por ou-tro lado, o atividade da enzima antioxidante GPx foi reduzida em todas as estruturas cerebrais. Portanto, os resultados indicaram que este organoselênio in-duziu estresse oxidativo em diferentes regiões cere-brais de ratos, corroborando para o fato de que este é um tecido alvo para a ação de organocalcogênios (MEDEIROS et al., 2012).Mello e colaboradores tes-taram esse mesmo composto em um tratamento crô-nico sobre parâmetros comportamentais, bioquími-cos no cérebro, rins, fígado e soro de ratos. O orga-noselênio em questão diminuiu a atividade da crea-tina quinase (CK), aumentou as aminotransferases, bem como aumentou o comportamento de levantar e a ambulação dos animais. Portanto, a administra-ção crônica 3-metil-1-fenil-2(seleniofenil)oct-2-en-1-ona foi capaz de mudar de forma significativa a ati-vidade de CK em ratos Wistar, resultando numa alte-ração na homeostase energética celular nestes
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dos, danos hepáticos e alterações comportamentais nos animais estudados(MELLO et al., 2012).
Em outro estudo foi observado o efeito do trata-mento agudo com 3-metil-1-fenil-2(seleniofenil)oct-2-en-1-ona sobre parâmetros bioquímicos, conta-gem de células vermelhas, hematócrito, hemoglobi-na e contagem de glóbulos brancos de sangue de ratos. Os resultados mostraram uma redução dos níveis de colesterol, aumento da atividade das ami-notransferases, diminuição da hemoglobina e au-mento do número de leucócitos, indicando que os ratos tratados intraperitonialmente com o organose-lênio sofreram alterações bioquímicas e distúrbios hematológicos (DOS SANTOS LACERDA et al., 2012).
As principais propriedades toxicológicas dos compostos de organoselênio estão resumidas na tabela 2.
Conclusão
Considerando que os organocalcogênios são com-postos químicos relativamente novos, e que de fato alguns estudos já foram realizados, relatando proprie-dades farmacológicas e toxicológicas, faz-se necessá-rio conhecer a atuação destes compostos. Dentre os compostos orgânicos do Se, sabe-se que muitas pro-priedades ainda estão surgindo e assim seus efeitos ainda são pouco elucidados. Fato este, que motiva novas pesquisas envolvendo estes compostos.
Tabela 2: Principais propriedades toxicológicas de compostos de organoselênio.
Autor e ano Composto Modelo Resultados
Farina et al., 2004 Ebselen Filhotes de ratos Danos oxidativos no fígado Nogueira et al., 2003c (PhSe)2 Sangue humano Inibição da atividade da
enzima δ-ALA-D Favero et al., 2005 (PhSe)2 Fetos de ratas tratadas
com este composto
Má-formação óssea e outras anomalias
Lugokenski et al., 2011 Ebselen Homogeneizados de
coração e fígado Mais potente inibidor da LDH
Nogueira et al., 2003a
(PhSe)2 Camundongos Alteração nos níveis de creati-nina, morte e convulsão Posser et al., 2011 (PhSe)2
Células de linhagem de neuroblastoma humano SH-SY5Y.
Redução viabilidade celular e aumento do número de células apoptóticas
Santos et al., 2009
Diferentes compostos de organoselênio
Leucócitos humanos Genotoxicidade e citotoxicidade
Straliotto et al., 2010 (PhSe)2 Coelhos adultos Redução da atividade da (δ-ALA-D) no hipocampo Gemelli et al., 2011;
Medeiros et al., 2012, Mello et al., 2012; dos Santos Lacerda et al., 2012
3-metil-1fenil- -2(seleniofenil)oct-2-en-1-ona
Ratos
Peroxidação lipídica, danos a proteínas, alteração das defe-sas antioxidantes enzimáticas, diminuição da atividade da CK, alterações hematológicas
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