Fármacos Hipnóticos e Sedativos

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Fármacos

Hipnóticos e Sedativos

Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015

Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão

do Sistema Nervoso Central

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Fármacos Sedativos e Hipnóticos

É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo

De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de

hipnótico por ano

16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos

Tratamento dos

Distúrbios do Sono

Sono...

Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado

pela sucessão cíclica de diversas alterações

psicofisiológicas

Conservação da energia;

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5HT – serotonina, Ach – acetilcolina, BF – prosencéfalo basal, DA – dopamina, DRN – núcleo dorsal da rafe, Hcrt – hipocretina (orexina), His – histamina, LC – locus coeruleus, LDT – tegmento

laterodorsal, NA – noradrenalina, PRF formação reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, TMN – núcleo tuberomamilar, vPAG – substância cinzenta periaquedutal

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Transtornos do Sono

Transtornos do Sono--Vigília

Vigília

-- DSM 5

DSM 5

--Insônia

Hipersonia

Narcolepsia

Transtornos do Sono Relacionados

com a Respiração

Transtornos do Ritmo Circadiano

Parassonias

Transtorno de Insônia

Dificuldade de iniciar o sono

(insônia inicial)

Dificuldade de mantes o sono

(insônia intermediária)

Despertar precoce

(insônia final)

Sono não restaurador

Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono

pelo menos três noites na semana por no mínimo três meses

1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia

6 – 10% sofrem de transtorno de insônia

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Principal neurotransmissor inibitório encefálico

Amplamente distribuído no SNC

Fármacos Hipnóticos e Sedativos

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Barbitúricos

1903 - Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital)

- Demora para início de ação

- Efeito de longa duração (1½ dia!!)

1912 – Síntese do fenobarbital (Luminal)

- Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante

- Perfil farmacológico mais adequado

N

H NH O

O O

Síntese de mais de 300 análogos!!

R.E.A.

% ionização Início de Ação Duração de Ação pH = 1 pH = 5 pH = 7,4 Pentobarbital pKa = 8,5 3,0 x 10-6 0,03 7,3 10 – 15 min 3 – 4 h Fenobarbital pKa = 7,5 3,0 x 10-5 0,3 44,2 1 h 10 – 12 h Ácido barbitúrico

pKa = 4,0 0,09 90,9 99,9 inativo inativo

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Mecanismo de Ação

Baixas Doses Baixas Doses

Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva

de receptores GABA de receptores GABAAA

↑ duração da abertura do canal de Cl-_{na presença de GABA}

Ação depressora do SNC

Mecanismo de Ação

Altas Doses Altas Doses

Agonismo de receptores GABA_A Antagonismo de receptores AMPA

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No momento da administração i.v.: queda da pressão arterial,

laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório.

Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote.

Reações Adversas

Tolerância e Dependência

Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SNC Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito

euforizante)

Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e

convulsões (mais graves)

Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação) Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo) Potentes indutores enzimáticos – CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!!

Farmacocinética

Depressão intensa do SNC (paciente comatoso), respiração pode estar

diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial.

Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina

Outros depressores do SNC

Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K,

contraceptivos orais, entre outros)

Interações Medicamentosas

Uso em Gravidez e Lactação

Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA São excretados através do leite materno

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Mecanismo de Ação

Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva

de receptores GABA de receptores GABA_A_A

↑ freqüência de abertura do canal de Cl-_{na presença de GABA}

Ação depressora do SNC

Farmacocinética

Moléculas bastante lipofílicas;

Rapidamente absorvidas no TGI;

Alcançam rapidamente o SNC;

Ligação às proteínas plasmáticas – correlacionada a lipofilia;

Substratos de enzimas do citocromo P450

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Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular Risco maior de dependência física, mas também psicológica

Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa. Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito

Tolerância e Dependência

Sobredosagem

Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do

SNC (etanol)

Medidas de suporte

Admnistração de flumazenil (↓ t½)

Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo

do desempenho motor.

Reações Adversas

Efeito sinérgico com outros depressores do SNC (etanol)

Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a

metabolização de benzodiazepínicos

Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos Ácido valpróico – episódios psicóticos

Fisostigmina – antagonismo parcial do efeito depressor central dos

benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa.

Interações Medicamentosas

Uso em Gravidez e Lactação

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Benzodiazepínicos x Barbitúricos

Maior índice terapêutico;

Maior segurança na sobredosagem; Não provocam indução enzimática; Menor incidência de tolerância; Menor propensão ao abuso.

Benzodiazepínicos como Hipnóticos

Insônia de Curta Duração

(até 3 semanas)

Benzodiazepínicos de Curta Duração de Ação Estazolam (Noctal® ) 1 – 2 mg/dia

pacientes com dificuldade para “pegar no sono”, sem sintomas de ansiedade, idosos

RAMs: ansiedade de rebote, despertar precoce, episódios de amnésia

Benzodiazepínicos de Longa Duração de Ação

Flurazepam (Dalmadorm ®)

pacientes com sintomas de ansiedade

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Consequênicias do Uso Crônico de

Benzodiazepínicos

Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono Desenvolvimento de insônia rebote

Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção da medicação

Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e demência em idosos (reversível)

Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e intoxicações

BZDs

BZDs -- Outras

Outras Indicações Terapêuticas

Indicações Terapêuticas

Anticonvulsivantes Clonazepam

Diazepam

Medicação Pré-Anestésica Clordiazepóxido

Diazepam Lorazepam Midazolam

Auxiliar na Desintox. Alcoólica _{Clordiazepóxido} Relaxante Muscular Diazepam T. Ansiedade Social Clonazepam

Trasntorno do Pânico Alprazolam

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Hipnóticos Não

Hipnóticos Não--Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

--

“Z” drugs

--Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o

sono.

Duração de efeito mais curta (↓ t½)

Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que contém a subunidade α1

Efeito mais seletivo – sedativos e hipnóticos

Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C)

Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses Potencial de abuso ainda em discussão

Efeitos antagonizados por flumazenil

Hipnóticos Não

Hipnóticos Não--Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

--

“Z” drugs

--Zolpidem

Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h) Duração tratamento recomendada: 7

– 10 dias

Estudos demonstram eficácia por até 12 meses

Efeito permanece até 1 semana após interrupção da medicação Mulheres metabolizam o fármacos mais lentamente (uso de menores

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Hipnóticos Não

Hipnóticos Não--Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

--

“Z” drugs

--International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): 214–224.

Hipnóticos Não

Hipnóticos Não--Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

--

“Z” drugs

--Zaleplona

Uso ao deitar (t½ = 1h)

Pode ser repetido em casos de

despertar

Duração tratamento: 7 – 10 dias

RAMs: sedação tonturas,

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Hipnóticos Não

Hipnóticos Não--Benzodiazepínicos

Benzodiazepínicos

--

“Z” drugs

--Zopiclona

Eszopiclona

Agonistas GABA

_A

α

1

e α

2

Indicados para indução e

manutenção do sono (t½ = 5,3h)

Único aprovado para tratamento

de longa duração (12 meses)!

RAMs: sabor desagradável na

boca, boca seca, sedação,

tonturas náuseas, cefaléia

Tratamento Farmacológico da Insônia

Todos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do

sono!!

Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono.

Barbitúricos e Benzodiazepínicos

↓ fase 1 ↑ fase 2 ↓ fase 4

↓ sono MOR (fase 5)

Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona

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Novos Hipnóticos com

Mecanismo de Ação Não

Mecanismo de Ação Não--GABAérgico

GABAérgico

Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.

Melatonin

Ramelteon

-- EUA e Japão

EUA e Japão

--Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o

sono (curta e longa duração)

Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT1e MT2) no

núcleo supraquiasmático do hipotálamo.

Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono

Uso: 30 min antes de deitar

Não é uma substância controlada

Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento) Sem indícios de potencial de abuso

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Suvorexant

-- EUA e Japão

EUA e Japão

--Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou

manter o sono

Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e OX2R)

Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MOR e NMOR)

Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹) RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%)

Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas Sem relatos de insônia rebote e amnésia

Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados

Anticonvulsivantes

(TI ou epilepsia acompanhada de insônia)

Gabapentina Pregabalina

Tiagabina

Antidepressivos

(depressão acompanhada de insônia)

Mirtazapina Amitriptilina Trazodona

Doxepina Agomelatina

Outros Fármacos para o Tratamento da Insônia

Antipsicóticos