Las eritroenzimopatías hereditarias. I. Aspectos bioquímicos y genéticos

(1)

Bol Of SarIIr m,Kz,>r 97(3), 1984

LAS ERITROENZIMOPATIAS

HEREDITARIAS.

1. ASPECTOS

BIOQUIMICOS

Y GENETICOS’

Gerardo Vaca,’ Ana Lilia Velázquez* y José María Cantú’

Se presenta una revisión general de las anemias hemoliticas hereditarias por defectos enzimáticos en el metabolismo del eritrocito y de la asociación de estos defectos con ictericia neonatal.

Introducción

Las anemias hemolíticas hereditarias se originan por tres causas principales: a) de-

fectos en la membrana del eritrocito, b)

defectos en la síntesis o en la estructura de

la hemoglobina y c) defectos enzimáticos

en el metabolismo del eritrocito; estos úl-

timos, comúnmente llamados eritroenzi-

mopatías hereditarias o errores congénitos

del metabolismo del eritrocito, también

son causa de ictericia neonatal. En diferentes continentes se ha encontrado una elevada incidencia de algunas eritroenzi- mopatías hereditarias en neonatos ictéri- cos: en algunos de los países, la asociación

ictericia neonatal-eritroenzimopatía here-

ditaria se ha convertido en un problema de salud pública.

La Unidad de Investigación Biomédica del Centro Médico de Occidente del Insti- tuto Mexicano del Seguro Social, en Gua- dalajara lleva a cabo un programa para la

detección de eritroenzimopatías heredita-

rias en pacientes con anemia hemolítica y

’ Eite artículo es el primero de dar que se publican en el BolelNt de la Oficma Sanitona Panamencana El segundo, donde se presen. tan los métcdm y procedimientos de tamizaje, aparecerá en el Val. 97, Nn 4, 1984.

’ Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico de Occi. dente, Unidad de Investigación Biomédica. División de Genética. Guadalajara. Direwón pastal: Apartado pmtal 1-3838, Cuadalaja- ra. Jalisco, México.

en recién nacidos con ictericia, cuyos obje- tivos son diagnóstico y prevención, y deter- minación de la frecuencia relativa para evaluar la magnitud como problema médi- co. En relación con el programa, el objeti-

vo fundamental de este trabajo consiste en

hacer una revisión desde un punto de vista de la bioquíma genética, de las caracterís- ticas generales de las eritroenzimopatías hereditarias que, hasta donde llega la in- formación de los autores, no existe en es- pañol.

Metabolismo del eritrocito

Transportar oxígeno de los pulmones a los tejidos y bióxido de carbono en la dirección inversa esla principal función del eritrocito; esta es realizada por la hemoglobina, la que debe mantenerse en estado reducido y con un medio ambiente que contenga concentraciones adecuadas de varios compuestos orgánicos y de ciertos iones inorgánicos. El metabolismo del eritrocito se acopla a esta función cuya principal fuente de energía es la glucosa plasmática. El eritrocito maduro metaboliza la glucosa a través de dos vías (figura 1) (Z-4).

La primera es la vía de Embden-Meyer-

hof, que proporciona el 9501, de los re-

querimientos energéticos de la célula; la

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FIGURA 1 -Vía glicolítica y algunas vías metabólicas auxiliares del eritrocito humano maduro.

GLUCOSA

HEXOKINASA GLUCOSA-6.FOSFATO FOSFOGLUCONATO

GLUCOSAFOSFATO

ISOMERASA

GLICERALDEHIDO-3. FOSFATO DESHIDRO-

GENASA DIFOSFOGLICEROMUTASA

FOSFOGLICERATO KINASA

DIFOSFOGLICERATO FOSFATASA FOSFOGLICERO-

MUTASA

27FG

ENOLASA

1

ACIDO GLUTAMICO + CISTEINA

FEP PIRUVATO KINASA

k ADP ATP

PIRUVATO

LACTATO

F NADH DESHIDAOGENASA _NAD+

LACTATO

2 ADP ADEN’LATo +ATP + AMP ’ KINASA

glucosa es convertida a piruvato o lactato, el bajo contenido de Na+, característicos

proceso que resulta en la fosforilación de del eritrocito humano, en contra de un

ácido adenosindifosfórico (ADP) a ácido gradiente de concentración por medio del

adenosintrifosfórico (ATP) y en la reduc- sistema ATPasa; el ATP se requiere para

ción de NAD+ (nicotinamida adenina di- la síntesis de NAD+ , NADP+ , FAD +

nucleótido) a NADH. Las funciones del (FAD, flavinadenina-dinucleótido), AMP

ATP en el eritrocito son las siguientes: pro- (ácido adenosino monofosfórico) y gluta-

porciona la energía necesaria para mante- tión reducido (GSH), compuestos vitales

(3)

Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 227

para la reducción de la methemoglobina (Fes+) a hemoglobina (Fez+). La produc-

ción de 2,3difosfoglicerato (2,3-DFG) es

otra función importante de esta vía meta- bólica; este compuesto es un regulador de la afinidad de la hemoglobina por el oxíge- no. El eritrocito humano tiene concentra-

ciones particularmente elevadas de 2,3-

DFG. Este compuesto se forma a partir de

1 ,3-difosfoglicerato que es un interme-

diario de la glicólisis. El 2,3-DFG puede reingresar a la vía glicolítica en forma de

3-fosfoglicerato (3-FG). Una misma enzi-

ma con actividades de difosfoglicerato mu-

tasa y difosfoglicerato fosfatasa cataliza la

formación de 2,3-DFG y su transformación

en 3-FG por defosforilación. La formación

y defosforilación de 2,3-DFG se conoce co-

mo la derivación de Rapoport-Luebering. El metabolismo de glucosa en el eritrocito hasta piruvato o lactato puede generar de 0 a 2 moléculas de ATP por molécula de glucosa, según la cantidad de esta hexosa que pase por la derivación de Rapoport- Luebering. El 2,3-DFG se combina con la

desoxihemoglobina, lo que se traduce en

una reducción en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.

La segunda vía es la oxidativa directa o vía de las pentosas por la cual la glucosa

metabolizada genera el NADPH necesa-

rio para el mantenimiento del glutatión

en estado reducido a través de la reacción catalizada por la enzima glutatión reduc- tasa. El glutatión funciona en el eritrocito

manteniendo en estado activo reducido

los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina y

de ciertas enzimas y proteínas de la membrana celular; además, el glutatión parti-

cipa en la destoxifícación de bajos niveles

de peróxido de hidrógeno por medio de la reacción catalizada por la enzima gluta-

tión peroxidasa. Si bien la glucosa es la

principal fuente de energía para el eritrocito, esta célula puede usar otros sustratos como galactosa, fructosa, manosa, adenosina, inosina y otros más. También

puede convertir reversiblemente AMP y

ATP en ADP. Durante el curso de su ma- duración, a partir de una célula madre en la médula ósea, la célula eritroide pierde

múltiples actividades metabólicas y bio-

sintéticas, las cuales están presentes en la mayoría de las otras células vivas. El eritrocito maduro no contiene núcleo, re-

tículo endoplásmico ni mitocondrias y,

por lo tanto, es incapaz de sintetizar áci- dos nucleicos y proteínas o de generar energía por la vía del ciclo de Krebs o del sistema de transporte de electrones; de tal forma, los defectos genéticos que afectan a las enzimas del metabolismo del eritrocito hacen a esta célula muy sensible a los desórdenes metabólicos (I-4).

Defectos enzimíticos

En los últimos años se han descrito más de 20 diferentes deficiencias hereditarias deen- zimas del eritrocito y por lo menos 14 de ellas se asocian con hemólisis aguda o crónica (cuadro 1) (2-5). Los errores congénitos del metabolismo del eritrocito involucran a en-

zimas de la vía de Embden-Meyerhof, de la

derivación hexosa-monofosfato y de la bio- síntesis del glutatión, así como del metabolismo nucleotídico. Las deficiencias enzimá- ticas específicas pueden dar por resultado una disminución en la capacidad de sintetizar ATP o una falla para mantener niveles adecuados de NADPH y de glutatión reducido. Los defectos enzimáticos más graves tienen influencia en la disminución del lapso de vida de los eritrocitos. Las deficiencias de lasenzimasdelavíadelaspentosasodelavía del glutatión por lo general resultan en he- mólisis solo cuando los eritrocitos se someten a un estrés oxidativo, por la administración de ciertos medicamentos o por una infec- ción. En los casos en los cuales existe una anemia hemolítica crónica, el estrés la exa- cerba. Cuando el defecto se localiza en la vía

de Embden-Meyerhof o en el metabolismo

(4)

CUADRO l-Errores del metabolismo del eritrocito claramente asociados con anemia hemolítica.

Método de Modo de tamizaje Deficiencia enzimática herencia” (Referencias) Vía de Embden-Meyerhof

Hexokinasa (Hx) AR Glucosa fosfato

isomerasa (GFI) AR Fosfofructokinasa (FFK) AR

Aldolasa (AL) AR

Triosa fosfato

isomerasa (TFI) AR Fosfoglicerato kinasa

VW LX

2,3-difosfoglicerato mutasa

(2,3-DPGM) AR

Piruvato kinasa (PK) AR Derivación hexosa monofmfato y

metabolzsmo del glutatión Glucosa-6-fosfato des-

hidrogenasa (G-6.FD) LX y -glutamilcisteína

sintetasa ( y -GCS) AR Glutatión sintetasa

(GSH-S) AR

Metabolismo nucleotidzco

Adenilato kinasa (AK) AR Pirimidina-5’.nucleotidasa

(P-5,-N) AR

“Bajo ATP” AD

Vaca et al. (27) Blume et al. (28) Vaca et al. (29) Vaca et al. (29)

Kaph et al. (30,

Vaca et al (31) - - Beutler (32)

Beutler (XJ Orfanos et aLb

Orfanos et aLb

Vaca et al. (27)

’ AR: autonómico recesivo. LX ligado al cmnosoma X AD: autosómico dominante.

b Cuantificación de GSH en sangre (Anal Wochem 104:70, 1980.)

nistración de medicamentos. Clínicamente estos pacientes presentan anemia hemolíti- ca no esferocítica congénita (2-6).

En los síndromes hemolíticos asociados con alteraciones en la vía de Embden-Me-

yerhof o del metabolismo nucleotídico se

cree que la falla en la generación de

energía es factor fundamental de la pato-

génesis de la hemólisis; por su parte, en las alteraciones de la derivación hexosa-

monofosfato, la desnaturalización oxida-

tiva de la hemoglobina es el principal

contribuyente al proceso hemolítico (7).

Algunos de los errores congénitos del me-

tabolismo eritrocitario tienen expresión

clínica en otros tejidos. Estos defectos en-

zimáticos se heredan de modo autosómico recesivo, excepto las deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD) y

fosfoglicerato kinasa (PGK) que se here-

dan como características ligadas al sexo, y el síndrome del “bajo ATP” cuya herencia es autosómica dominante (cuadro 1). Los defectos enzimáticos del eritrocito son

un ejemplo de heterogeneidad genética

causada por mutaciones en distintos loci

que determinan diferentes enzimas. Ob-

sérvese cómo la pérdida de la función de cualquiera de las enzimas involucradas en una serie secuencial de reacciones en una vía metabólica da por resultado el mismo

fenotipo clínico, en este caso, anemia

hemolítica (8). Obviamente, en ausencia

de información proporcionada por los es-

tudios enzimáticos es difícil distinguir un

defecto de otro. A continuación se enu-

meran los defectos enzimáticos del eritrocito, características y modos de herencia.

Defectos enzimáticos en la x&a de Embden-Meyerhof

1. Deficiencia de hexokinasa (Hx) (2, 4, 9). La Hx cataliza la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato con MgATP como do- nador de fosfato; esta es una enzima que tiene una posición clave en el metabolismo

del eritrocito. Esta deficiencia asociada

con anemia hemolítica es una enfermedad poco frecuente. La actividad de la Hx de- pende de la “edad” del eritrocito, pues va

disminuyendo a medida que la célula en-

vejece. El diagnóstico enzimático debe ha- cerse en eritrocitos viejos ya que en la anemia hemolítica por deficiencia de Hx la

actividad de esta enzima, medida en

sangre total, puede ser normal por la presencia de reticulocitosis y de una población de eritrocitos jóvenes. Se han descrito variantes de Hx caracterizadas por tener pa- rámetros cinéticos alterados o estabilidad

al calor disminuida. La herencia de este

(5)

También hay descripción de una disminu- ción de la actividad de Hx en eritrocitos de pacientes con síndrome de Fanconi, que pertenecen a una categoría diferente de quienes sufren de anemia hemolítica por deficiencia de Hx.

2. Deficiencia de glucosa fosfato isomerasa (GFI) (2, 4, 9). Este defecto enzimático ocupa el tercer lugar en orden de frecuencia dentro de los diferentes errores congénitos delmetabolismo del eritrocito. La GFI cataliza la interconversión de glucosa-6-fosfato y

fructosa-6-fosfato. Una sola forma genética

de GFI se sintetiza en todas las células del or-

ganismo; consecuentemente, la mutación

estructural de esta enzima se expresa en todos los tejidos. Si bien las mutaciones producen una labilidad aumentada de la enzima, el defecto en la actividad será máximo en las células viejas y anucleadas como los eritrocitos. Por lo tanto, las consecuencias patológi- cas de este defecto enzimático involucran en especial a los glóbulos rojos y causan hemóli- sis. Sehademostrado polimorfismogenético para la deficiencia de GFI y los síndromes hemolíticos se relacionan con una multipli- cidad de alelos mutantes en el locus de la GFI. Este defecto enzimático se hereda de modo autosómico recesivo.

3. Deficiencia de fosfofructokinasa

(FFK) (2, 4, 9). La FFK cataliza la fosforila- ción de fructosa-6-fosfato por ATP a fructo-

sa-1,6-difosfato. En el hombre la FFK del

eritrocito está formada por dos tipos de subunidades polipeptídicas, las subunidades M (o tipo muscular) y las subunidades L (o tipo hepático). Existen dos formas de la deficien-

cia de FFK eritrocitaria, en la primera, los

pacientes con deficiencia total de FFK en músculo (glucogenosis tipo VII) muestran una reducción de 5001, en la actividad de FFK en sus eritrocitos; esta actividad enzi- mática residual se debe alas subunidades tipo L. Desde un punto de vista clínico estos enfermos, además de presentar los síntomas propios de la deficiencia de FFK muscular, padecen de anemia hemolítica crónica moderada. En la segunda forma, existe una

deficiencia parcial de la FFK eritrocitaria vinculada con hemólisis crónica pero sin enfermedad muscular: se ha demostrado que en estos casos los eritrocitos son deficientes en las subunidades tipo M y que las subunidades tipo L causan la actividad residual. En esta segunda forma la actividad de FFK en músculo es normal pero muy in- estable ziz vztro; se ha sugerido también que la ausencia de enfermedad muscular se debe a la capacidad de este tejido de lle- var a cabo síntesis de proteínas, proceso biosintético que no ocurre en los eritrocitos. Este defecto enzimático se hereda de un modo autosómico recesivo.

4. Deficiencia de aldolasa (AL) (2). La ALcataliza la conversión de fructosa- 1,6-difosfato en dos moléculas de triosa fosfato:

gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona

fosfato. La edad de los eritrocitos influye sobre la actividad de la enzima. Se hace notar que este defecto se ha identificado como causa de hemólisis en una sola familia. Su herencia es autosómica recesiva.

5. Deficiencia de triosa fosfato isomerasa (TFI) (2, 9). La TFI cataliza la interconver-

sión de gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxi-

acetona fosfato. La deficiencia enzimática es generalizada y las alteraciones clínicas incluyen anemia hemolítica grave y un défi- cit neurológico progresivo, también grave, que se inicia en los primeros meses de vida. Los enfermos por lo general mueren antes de los seis años de edad por falla cardíaca. Pare- ce ser que la deficiencia de TFI se produce por una marcada inestabilidad de la enzima mutante. El modo de herencia es autosómi- co recesivo.

6. Deficiencia de fosfoglicerato kinasa

(6)

principales manifestaciones clínicas de este defecto son la anemia hemolítica grave, en general relacionada con retardo men- tal y con alteraciones neurológicas. La herencia de este defecto enzimático es recesiva.

7. Deficiencia de 2,3-difosfoglicerato

mutasa/fosfatasa (DPGM/P) (2, 4, 9). Es-

ta enzima cataliza la conversión de 1,3-

difosfoglicerato a 2,3-difosfoglicerato y

además la conversión de este último com-

puesto a 3-fosfoglicerato por defosforila-

ción. Las consecuencias esperadas de una deficiencia de DPGM/P serían una dismi-

nución en la concentración de 2,3-DFG y

un incremento en la afinidad de la he-

moglobina por el oxígeno. Se han notificado varios casos de este defecto enzimáti- co, algunos con hemólisis crónica, otro con cianosis y otro carente de sintomato- logía clínica. Se ha especulado que una

variación individual en la tolerancia a ni-

veles reducidos de 2,3-DFG podría ser

causa del polimorfismo clínico. El modo

de herencia es autosómico recesivo. 8. Deficiencia de piruvato kinasa (PK) (2, 4, 7, 9). Este defecto representa la más

frecuente de las eritroenzimopatías que

afectan la vía de Embden-Meyerhof. La

PK cataliza un paso importante en la rege- neración de ATP a partir de ADP y proporciona el piruvato para la subsecuente conversión a lactato. La deficiencia de PK ocurre de manera predominante en individuos de grupos étnicos nordicoeuropeos.

Clínicamente se caracteriza por anemia

hemolítica de grado variable, a menudo muy grave, por ausencia de esferocitosis y mejoría parcial después de la esplenecto- mía en los casos de gravedad. La deficiencia de PK da como resultado una altera- ción de la glicólisis y una acumulación de

los intermediarios proximales al bloqueo

metabólico. El contenido de 2,3-DFG se

eleva y el de ATP por lo general está dismi- nuido. Se cree que la alteración del metabolismo energético da lugar a un trastorno

hemolítico sintomático. Los heterocigotos

tienen aproximadamente 50y0 de activi-

dad en sus eritrocitos y no muestran

prueba detectable ni clínica ni hematológi- camente, de la enfermedad. Los leucocitos de los casos con este defecto enzimático tienen niveles normales de PK por la diferen- cia entre el gen estructural que codifica para la PK de leucocitos y el que codifica para la PK de eritrocitos. Se ha demostrado polimorfismo genético en este trastorno y se ha

identificado un número creciente de mu-

tantes, en especial sobre la base de alteraciones cinéticas y de movilidad electroforéti- ca. La enfermedad se transmite como un rasgo autosómico recesivo.

Defectos enzimáticos en la vía de las pentosas y en la biosz’ntesti del glutatión

1. Deficiencia deglucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD) c?, 10-12). Esta defí- ciencia es la anormalidad enzimática here-

ditariamáscomúnenelhombre. LaG-6-FD

cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato

a 6-fosfo-gluconato. El bloqueo metabólico

interfiere con la entrada de la glucosa a la vía de las pentosas e incapacita al eritrocito para generar cantidades adecuadas de NADPH y de glutatión reducido (GSH). La incapaci- dad para reducir al NADP+ y para mantener niveles adecuados de GSH aumenta la

susceptibilidad del eritrocito deficiente en

G-6-FD al daño oxidativo. El gen que deter- mina la estructura de la molécula de G- 6-FD se localiza en el cromosoma X. La G-6-FD es

una enzima polimórfica de la que se han

descrito más de 150 variantes probable- mente alélicas; estas se han agrupado en varias clases, de acuerdo, sobre todo, con el porcentaje de actividad enzimática y con la existencia de anemia hemolítica no esfe-

rocítica hereditaria. Las variantes más co-

(7)

que provocan un estrés oxidativo, tales como la exposición a ciertos compuestos quí- micos (cuadro 2), las infecciones, la acidosis diabética y la ingestión de frijol de fava ( Vi- czizfaba). Recientemente se ha considerado que los medicamentos, las infecciones y la acidosis, que causan hemólisis en individuos con deficiencia de G-6-PD, ejercen un efec- to oxidativo pues producen radicales supe- róxido que dañan al eritrocito deficiente y

oxidan directamente al NADPH y al

NADH. Además, la superóxido dismutasa convierte al radical superóxido en peróxido

CUADRO Z-Compuestos químicos que indw cen hemólisis clinicamente significativa de eritro. citos deficientes en G-6.FD.

Analgésicos Acetanilida

Acido acetilsalicílicoa Acetofenetidina (Fenacetina)a Sulfonamidas y Sulfanilamida

sulfonas Sulfapiridina Diafenilsulfona N-acetilsulfanilamida Sulfacetamida Tiazolsulfona

Salicilazosulfapiridina (Azulfidina) Sulfametoxipiridacina (Kinex) Antimaláricos Primaquina

Pamaquina Pentaquina Quinocida

Quinacrina (Atabrina) Agentes Furazolidona

antibacterianos Furmetonol

no sulfonamidas Nitrofurantoína (Furadantina) Nitrofurazona

Cloranfenicolb Otros compuestos Naftaleno

Trinitrotolueno Azul de metileno Acido nalidixico Fenilhidrazina Quinina’ Quinidina’ Acido ascórbicod Niridazol Fuente: (3).

’ Administrado en muy grandes dosis solamente en G-6.FD A . b En G-ó-FD mediterráneo pero no en G-6.FD Am o Cantón.

’ En G-ó-FD mediterráneo pero no en G-6.FD X. d _{En dosis masivas.}

de hidrógeno: este último compuesto tam- bién puede oxidar de manera directa al NADPH y además tiene la capacidad de oxidar a la hemoglobina, convirtiéndola en

metahemoglobina (13). Este defecto enzi-

mático tiene un modo de herencia recesivo. 2. Deficiencia de glutatión (GSH) (9). El GSH es un tripéptido en cuya síntesis partici- pan dos enzimas: la gama-glutamilcisteína sintetasa ( Y-GCS) y la glutatión sintetasa (GSH-S). Entre las funciones atribuidas al

GSH cabe mencionar el mantenimiento de

los grupos - SH de las proteínas, la protec- ción a las células de daño oxidativo provenientes de fuentes endógenas y exógenas y la destoxificación de metabolitos electrofílicos muy reactivos. La deficiencia de Y -GCS se ha descrito en relación con la anemia hemo- lítica y con una alteración neurodegenerati- va progresiva. Hay dos variantes básicas de la deficiencia de GSH-S, una asociada con anemia hemolítica únicamente, y otra con hemólisis, acidosis metabólica y 5-oxoproli- nemia en el período neonatal. Para explicar estos dos diferentes patrones clínicos se ha dicho que cuando la deficiencia es grave solo en los eritrocitos, los síntomas clínicos se li-

mitanalaanemia hemolíticaysetratadeva-

riantesinestablesdelaenzimayque, cuando

la deficiencia se generaliza en leucocitos, fi- broblastos, e incluso en el riñón y el hígado, los síntomas clínicos incluyen 5-oxoproline- mia y enfermedad hemolítica. En este caso, el defecto pudiera deberse a una disminu- ción en la síntesis de la enzima, o bien, a la síntesis de una enzima inactiva.

Defectos enzimciticos en el metaboltimo nucleotz’dico

1. Deficiencia de adenilato kinasa (AK)

(2). La AK cataliza la interconversión de

AMP, ADP y ATP. Se han notificado sín- dromes hemolíticos relacionados con deficiencia de AK.

2. Deficiencia de pirimidina-5’-nucleo-

(8)

la defosforilación hidrolítica de pirimidina- 5’-ribosa monofosfatos. No se conoce la fun- ción de esta enzima dentro del metabolismo del eritrocito. La deficiencia hereditaria de la P-5’-N causa anemia hemolítica y se caracteriza por un marcado punteado basófilo observable en frotis de sangre teñida con el colorante de Wright, y por acumulación de concentraciones elevadas de nucleótidos de pirimidina en los eritrocitos.

3. Bajo ATP (9). Se han descrito varios casos de anemia hemolítica crónica con un modo de herencia autosómico dominante. Este síndrome hemolítico se caracteriza por una concentración de ATP y de nucleótidos de adenina en los eritrocitos inferior al 50%. Es reciente la demostración de que en este síndrome la principal anormalidad enzimá-

tica es una hiperactividad de la enzima ade-

nosina desaminasa.

Ictericia neonatal y errores congénitos

del metabolismo del eritrocito

Como causa de hemólisis, los errores congénitos del metabolismo del eritrocito hacen al neonato muy susceptible a la hi-

perbilirrubinemia, ya que en esta edad el

hígado es incapaz de conjugar de manera

adecuada .a la bilirrubina, por eso son

dignos de especial atención en el período neonatal. En algunos países asiáticos y de la cuenca mediterránea con gran frecuen-

cia de hiperbilirrubinemia neonatal gra-

ve, la ictericia de etiología desconocida es un problema de salud pública (14). En estos países la asociación de ictericia neona-

tal con deficiencia de G-6-FD también

constituye un problema de salud pública (14, 19-24). En varios países africanos (15 18) y en Jamaica (25) se ha encontrado

una incidencia muy elevada de la defi-

ciencia de G-6-FD en neonatos con ictericia moderada o grave, pero se desconoce la patogénesis de la ictericia en neonatos con deficiencia de G-6-FD. También en Hong Kong se ha notificado una incidencia elevada de deficiencia de piruvato ki-

nasa en neonatos chinos con ictericia (26), aunque cabe notar que este hallazgo no se ha observado en otras poblaciones asiáti- cas (14). Es probable, entonces, que otros

errores congénitos metabólicos que

causan hemólisis pudieran asociarse con ictericia neonatal y, por lo tanto, se impo-

ne considerarlos como posibilidad diag-

nóstica al evaluar a un neonato que pre-

sente anemia o hiperbilirrubinemia, o

ambas, pues la identificación de la etiolo-

gía exacta de la hemólisis permitirá un

mejor manejo médico del paciente y obte-

ner información que permita definir la

frecuencia relativa de esos errores congé- nitos y, por ende, evaluar su importancia relativa como problema médico. En la ac- tualidad es posible el tamizaje de ll errores congénitos metabólicos del eritrocito, 9 de ellos por medio de procedimientos

enzimáticos por fluorescencia (27-32) y 2

por cuantificación de un metabolito in-

traeritrocitario específico.3

En el programa ya citado en la Intro- ducción, de la División de Genética de la

Unidad de Investigación Biomédica del

Centro Médico de Occidente del Instituto Mexicano del Seguro Social, los resultados obtenidos (33-35) hasta la fecha sugieren en primer lugar que los errores congénitos

del metabolismo eritrocitario, como causa

de ictericia neonatal, parecen no ser un problema de salud pública en el norocci- dente de México y, en segundo lugar, que el 1% de la ictericia neonatal en varones se debe a la deficiencia de G-6-FD, hallazgo que, por sí solo, justifica la búsqueda sistemática del defecto enzimático en re- cién nacidos con ictericia.

Mecanismos moleculares de los defectos enzimáticos del eritrocito

A nivel genético, las mutaciones que

afectan genes reguladores o genes estruc-

(9)

turales pueden causar defectos enzimáti-

cos hereditarios, y las mutaciones estruc-

turales o regulatorias, originar una dismi- nución en la síntesis de la enzima. Otras consecuencias posibles de las mutaciones

estructurales son a) inestabilidad molecu-

lar o eficiencia catalítica alterada del pro- ducto del gen mutado, b) ausencia de ac-

tivación de una proenzima inactiva en

una enzima catalíticamente activa, y c)

modificaciones postraduccionales anor-

males. Las consecuencias b) y c) también pueden resultar por defectos en los siste-

mas de activación o modificación (9).

Los métodos inmunológicos se han convertido en un valioso recurso para el estudio de los errores congénitos del metabolismo del eritrocito. Las titulaciones enzimáticas e inmunológicas en células jóvenes que sintetizan proteínas (leucocitos) yen célulasviejas que no las sintetizan (eritrocitos) permiten decidir entre las posibilidades señaladas con

anterioridad (36). Se han informado los re-

sultados de las titulaciones enzimáticas e in- munológicas de 18 diferentes variantes de G- 6-FD; 6 deellasmostraroninestabilidadmo- lecular y actividad específica inmunológica normal en tanto que las otras 12 presentaron

inestabilidad molecular y actividad

específica inmunológica disminuida (36). Es posible que la inestabilidad molecular de la enzima mutada sea la causa principal de las deficiencias de enzimas del eritrocito. Este

mecanismosehademostrado, además, para

variantes de PK, GFI y TFI (9). Ciertas variantes de PK, que son un ejemplo de activa- ción anormal de una proenzima exhiben grandes cambios cinéticos (9). La mayoría de los errores congénitos del metabolismo tienen un modo de herencia autosómico recesivo y son poco frecuentes, de tal manera que el estado hornocigoto “verdadero” solamente es probable si existe consanguinidad entre los progenitores; en otros casos, los sujetos son heterocigotos para dos diferentes

alelos mutados (8, 9). En este último caso los alelos mutados pueden codificar un poli-

péptido estructuralmente modificado o

bien, pueden ser “silenciosos” en el sentido de que nose sintetiza ninguna proteínareco- nocible enzimática o inmunológicamente (9). Se han descrito dobles estados heterocigotos para la deficiencia de PK causados por la presencia de dos alelos mutados, con estructuras diferentes. Se han mencionado casos con deficiencia de GFI por la presencia

de un alelo mutado, modificado en su

estructura y de un alelo “silencioso”, aunque se desconoce la naturaleza de la mutación (91, y también otros que presentaron incremento en la actividad de una enzima por causa de mutaciones de genes estructurales

que condujeron a un incremento en la

síntesis de la proteína enzimática (G-6-FD Hektoen) (371, o a un aumento en la actividad catalítica de la enzima (algunas variantes de fosforibosil pirofosfato sintetasa) (38).

Es reciente la descripción de la primera

enfermedad por sobreproducción de una

enzima estructuralmente normal en hu-

manos (39-41). Esta es una anemia hemolí-

tica hereditaria, al inicio catalogada como

síndrome del “bajo ATP”, que se transmite como un rasgo autosómico dominante y

cuyas principales características

bioquímicas son un incremento de 45 a 70 veces en la actividad de la enzima adenosi-

na desaminasa y una disminución de los

niveles de ATP en el eritrocito (39, 40). Se ha demostrado que este incremento en la actividad de la adenosina desaminasa se produce por un aumento en la concentra- ción de la enzima en los eritrocitos causado

por un incremento en la síntesis en los

eritroblastos y en los reticulocitos, y, aun-

que no se conoce el mecanismo preciso de

esta anormalidad, se especula que pudiera

tratarse de una mutación de un gen

controlador (42).

Terapia

(10)

neonatos con frecuencia requieren transfu-

sión de intercambio; la esplenectomía ha

mostrado ser benéfica en casos de hemóli- sis grave en individuos con deficiencia de PK, GFI o Hx (Z-6); se recomienda que los pacientes con deficiencia de G-6-FD eviten el contacto con agentes desencadenantes de crisis hemolíticas (3); resultados de varios estudios sugieren que la vitamina E en

dosis farmacológicas reduce la hemólisis

crónica en casos con deficiencia de G-6- FD, sin embargo, no se ha observado este efecto en otros estudios, de los cuales ha-

cen una revisión Johnson et al. (43).

raza nórdica (2, 4). En cuanto a la deficiencia de GFI se sitúa en tercer lugar (Z), ya que se han descrito más de 25 casos (9) en diferentes partes del mundo. Los de- más errores congénitos del metabolismo del eritrocito son raros.

Epidemiología

Los errores congénitos metabólicos del eritrocito más frecuentes en orden decre- ciente son: las deficiencias de G-6-FD, de PK y de GFI. La deficiencia de G-6-FD es

la anormalidad enzimática hereditaria

más común en el humano, ya que se distri-

buye mundialmente y afecta a millones de

personas de todas las razas, aunque su frecuencia varía de manera notable entre distintos grupos étnicos (3, 4, 36, 44, 45). Al

respecto, la Organización Mundial de la

Salud, por medio de un Informe Técnico,

ha presentado la distribución detallada de

la deficiencia de G-6-FD entre varios gru-

pos poblacionales (46). Es muy raro en-

contrar este defecto enzimático en el centro y el norte de Europa y en los indígenas americanos; en cambio, se han observado prevalencias elevadas en judíos kurdos, en sujetos de raza negra, africanos o americanos, y provenientes de la cuenca medite- rránea; también es frecuente en Extremo

Oriente, Filipinas y Tailandia (3, 4, 46).

En lo que se refiere a América Latina

Arends publicó una excelente revisión

sobre hemoglobinopatías y deficiencia de

G-6-FD en poblaciones de esa región (47), según la cual es muy rara 0 no existe en in- dios, y aparece con elevada frecuencia en poblaciones no indias de Suriname, Trini- dad, Puerto Rico, Brasil y Venezuela (47); el autor concluye que en algunos países la-

tinoamericanos esta deficiencia puede ser

un problema de salud pública (47). Lisker et al. han estudiado los aspectos epide- miológicos de este defecto enzimático en México, comunicado en 1976 en un trabajo en el que resumen los resultados de sus múltiples estudios poblacionales (48); allí se muestra que la frecuencia es muy baja en indígenas (0,57%) y elevada en mestizos de las costas de los estados de Guerrero (4,09%) y Tabasco (3,75%) (48).

Para finalizar, debe señalarse que el es-

tudio de las eritroenzimopatías heredita-

rias ha rebasado su importancia clínica

para convertirse en una importante área

de investigación, entre cuyas perspectivas

cabe señalar los estudios de la relación entre la estructura de la proteína y su fun- ción, y el análisis del defecto genético a nivel de DNA (9).

Resumen

La deficiencia de PK es rara en rela-

En relación con un programa de detec-

ción de eritroenzimopatías, se revisan las

características generales de las eritroenzi- ción con la de G-6-FD; sin embargo, se mopatías hereditarias desde un punto de coloca en el segundo lugar de frecuencia y vista de la bioquímica genética.

se ha encontrado en muchas regiones del Se han descrito más de 20 diferentes de-

mundo. Se han descrito más de 250 casos ficiencias hereditarias de enzimas del eri- de sujetos con anemia hemolítica por de- trocito y por lo menos 14 de ellas se aso-

(11)

errores congénitos del metabolismo del

eritrocito involucran a enzimas de la vía

de Embden-Meyerhof, de la derivación

hexosamonofosfato y de la biosíntesis del

glutatión, así como del metabolismo nu-

cleotídico. Las deficiencias enzimáticas

específicas pueden dar por resultado una

disminución en la capacidad de sintetizar

ácido adenosintrifosfórico (ATP) o una

falla para mantener niveles adecuados de

NADPH (nicotinamida adenina dinu-

cleótido fosfato reducido) y glutatión re-

ducido: en el primer caso se cree que la falla en la generación de energía es fundamental en la patogénesis de la hemóli- sis,y en el segundo, la desnaturalización

oxidativa de la hemoglobina es la princi-

pal causa del proceso hemolítico. Los

errores congénitos del metabolismo del

eritrocito más frecuentes en orden decre- ciente son: las deficiencias de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G-6-FD), piruvato

kinasa (PK) y glucosa-fosfato isomerasa

(GFI) . En varios países del mundo se ha encontrado una incidencia elevada de la deficiencia de G-6-FD en neonatos ictéricos; en algunos de ellos la asociación de ictericia neonatal con deficiencia de G-6-FD es un problema de salud pública. La causa principal de las deficiencias hereditarias de enzimas del eritrocito parece ser la inestabilidad de la enzima mutada. No hay terapias específicas para estos defectos enzimáticos;

sin embargo, las transfusiones y la

esplenectomía son medidas útiles. A los enfermos con deficiencia de G-6-FD se les debe proteger de la exposición a agentes desencadenantes de crisis hemolíticas. De los 14 errores congénitos del metabolismo del eritrocito claramente relacionados con he- mólisis, ll tienen un modo de herencia autosómico recesivo, 2 se heredan como caracteres ligados al sexo y 1 tiene un modo de herencia autosómico dominante.

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Hereditary red blood cell enzyme disorders. 1.

Biochemical and genetic factors (Summary)

The general characteristics of hereditary red blood cell enzyme deficiencies are examined from a biochemical and genetic standpoint in relation to a program to detect such disorders.

More than 20 different hereditaty red blood ce11 enzyme deficiencies have been described and at least 14 of them have been associated with acute or chronic hemolysis. Congenital defects in red blood ce11 metabolism involve the enzyme systems of the Embden-Meyerhof pathway, of the hexose monophosphate pathway, of the biosynthesis of glutathione and of nucleotide metabolism. Specifíc enzyme deficiencies may result in decreased capacity to synthesize adenosine triphosphate (ATP) or in the failure to maintain proper levels of NADPH (reduced

(14)

those countries. The main cause of hereditary should be protected from exposure to agents red blood ce11 enzyme deficiency seems to be the that lead to hemolytic crisis. Of the 14 instability of the mutated enzyme. Although congenital defects in erythrocyte metabolism there are no specific therapies for such enzyme clearly related to hemolysis, ll are autosomal defects, transfusions and splenectomy are useful recessive, two are inherited as sex-linked traits measures. Patients with G-6-PD deficiency and one is autosomal dominant.

As eritroenzimopatias hereditárias 1.

Aspectos bioquímicos e genéticos (Resumo)

Em relacão com um programa de deteccáo das eritroenzimopatias, examinam-se as características gerais das eritroenzimopatias hereditárias do ponto de vista da bioquímica genética.

Descreveram-se já mais de 20 diferentes deficiencias hereditárias de enzimas do eritrocito e pelo menos 14 delas se associam com hemólise aguda ou crônica. Os erros congênitos do metabolismo do eritrócito envolvem enzimas da via de Embden-Meyerhof, de derivacão hexose-monofosfátase e da biosíntese do glutatião, bem como do metabolismo nucleotide. As deficiencias enzimáticas específicas podem causar urna diminui~ão na capacidade de sintetizar ácido adenosintrifosfórico (ATP) ou urna falha para manter níveis adequados de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótide fosfato reduzido) e glutatião reduzido; no primeiro caso acredita-se que a falha na geracão de energia é fundamental na patogênese da hemólise, a no segundo a desnaturalizacáo oxidante da hemoglobina é a causa principal do processo hemolítico. Os erros congênitos do metabolismo

do eritrócito que são mais freqüentes em ordem decrescente sao: as deficiéncias da glicose-6- fosfato deshidrogenada (G-6-FD), piruvato cinase (PC) e glicose-fosfato isomerasa (GFI). Encontra-se em vários países do mundo elevada incidencia da defrciéncia de G-6-FD em recém- nascidos ícteros; em alguns de les a associacão de icterícia em neonatos com deficiéncia de G- 6-FD constitui um problema de saúde pública. A causa principal das deficiencias hereditárias de enzimas do eritrocito parece ser a falta de estabilidade da enzima mutatória. Náo há terapias específicas para esses defeitos enzimáticos embora as transfusóes e a esplenoctomia sejam medidas úteis. Os doentes que tém deficiéncia de G-6-FD devem ficar protegidos de ser expostos a agentes que desencadeem crises hemolíticas. Dos 14 erros congénitos do metabolismo do eritrócito claramente relacionados com hemólise, 11 tém um método de heranca autossômico recessivo, herdam-se dois como caracteres ligados com o sexo e um tem um modo de heranca autossômico dominante.

Érythroenzymopathies héréditaires.1.

Aspects biochimiques et génétiques (Résumé)

Les caractéristiques générales des érythroenzymopathies héréditaires ont été analysées du point de vue de la biochimie génétique, en rapport avec un programme de détection des érythroenzymopathies.

Plus de 20 déficiences héréditaires d’enzymes érythrocytaires ont été décrites, et au moins 14 d’entre elles sont associées à une hémolyse sigue ou chronique. Les erreurs congénitales du métabolisme des érythrocytes incluent des enzymes du cycle de Embden-Meyerhof, de celui des hexoses monophosphate, ainsi que de

(15)

constitue la principale cause d’hémolyse. Les erreurs congénitales du métabolisme des érythrocytes sont en ordre d’importance décroissante: la déficience de glucose-6- phosphate deshydrogenase (G-6-PD), de pyruvate kinase (PK) et de glucose-phosphate isomérase (GPI). Une fréquence élevée de déiiciences en G-6-PD chez les nouveaux-nés ictériques a été rapportée dans plusieurs pays, et dans certains cas, cela constitue un problème de santé publique. L’instabilité de l’enzyme mutée semble être la cause principale de ces

déficiences. Bien que l’on ne dispose pas encare d’une thérapie spécifique pour corriger ces défauts enzymatiques, les transfusions et la splénectomie constituent des mesures de quelque utilité. Les déficients en G-6-PD doivent éviter l’exposition aux possibles agents responsables de crises hémolytiques. Onze des quatorze défauts congénitaux du métabolisme des érythrocites sont transmis de facon autosomique recessive, deux sont liés au sexe et un est autosomique dominant.

I

SIMPOSIO SOBRE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Del 4 al 8 de noviembre de 1984 tendrá lugar en Bogotá, Colombia, el Simposio Perspectivas de Salud para el Año 2000. Horizontes en el Control de las Enfermedades Infecciosas. El Departamento de Inmunolo- gía del Hospital San Juan de Dios de la Universidad Nacional de Colom- bia y la Universidad Rockefeller de New York a través de su Departamen- to de Bacteriología e Inmunología han organizado este acontecimiento al cual asistirán autoridades nacionales, representantes de organismos inter- nacionales y los más destacados investigadores en la materia con objeto de: a) Presentar los trabajos ya concluidos en los cuales se expone el pro- ducto concreto de las investigaciones realizadas sobre el control de algunas enfermedades infecciosas y las distintas metodoloLgías, aproxima- ciones y problemas en la búsqueda de estas soluciones. De igual manera discutir los avances de otros aún en proceso, que ameritan por su importancia ser difundidos entre públicos especializados. b) Analizar y acla- rar el desarrollo científico y tecnológico en relación con el control de las enfermedades infecciosas en los países del Tercer Mundo, así como las aplicaciones previstas para el futuro inmediato. c) Revisar las experien- cias positivas de las investigaciones que se adelantan actualmente por parte de diferentes grupos en estas áreas, a fin de enriquecer con sus en- señanzas el desarrollo científico y tecnológico en los países en vías de desarrollo. d) Promover intercambios con grupos de probada excelencia científica en el Tercer Mundo, con el propósito de establecer un frente común en la solución de los problemas de salud generados por estas enfermedades.