Avaliação do Sistema Complemento em Recém-Nascidos com Síndrome de Desconforto Respiratório

Aval iação do S istema

Complemento em Recém-Nascidos com Síndrome de Desconforto

Respiratório

D isser tação apresentada ao Curso de Pós - Graduação — Mestrado em Ped iatr ia , da Un ivers idade Federa l do Paraná , para obtenção do t í tulo de Mestre.

CURITIBA

1990

Dedico este trabalho:

~queles que me deram condiç5es de atingir este nível : Izrail e ^Shirle~

~queles com quem compartilho ^momento~ e fases importantes:

Sérgio, Roberto, ^H~rio, Maria Gina, Rafael e Andri

~quela que i pessoa fundamental : M8nica

ii

O autor e x p r e s s a sem ag ra decimento a todos aque le s que colaboraram na r e a l i z a ç ã o deste trabalho e, de maneira part i c u l a r :

Ao Prof. Dr. Izrail C a t , pela preo cu pa çã o e orie nt aç ão em minha formação pessoal e acadêmica.

Ao Prof. Dr. Nelson Augu st o Rosário Filho, pela o r i e n t a - ção, revisão e de di c a ç ã o na re alização deste trabalho.

à P v o f “ . Dr*. Iara Taborda de Hessias, pela or ientação científica e na s u p e r v i s ã o da re alização dos exames 1aborat o r i a i s .

à Dr*. Mônica Lima Cat, pela de di cação e apoio em todas as etapas deste trabalho.

Ao Prof. Dr. H o nó ri o Sampaio Menezes, pela or ie n t a ç ã o na análise estatística.

à Dr*. lânia Denise Resener, pelo c o m p an he ir is mo e a p o i o .

Ao Prof. Dr. R o do lf o Fr an cisco Montes Espinoza, pela amizade e c o l e g u i s m o .

i i i

à Prof*. Maria Inez de Abre u Sabatke, pelas s u g e s t õ e s e correção do texto.

Aos Drs. Antônio Camilo de Lima, Gilberto A. Rocha e Marisa de F r ei ta s Rodrigues, pela c o n f e c ç ã o dos g r á f i c o s e

■Figuras.

Ao Sr. Olavo Del Claro, Marisa Del Claro, Prof* Dr*

Margot Ilse Husch e pelo a u xí li o e apoio na co mp u t a ç ã o do t r a b a l h o .

Ao Prof. Dr. Raul Corrêa Ri b e i r o pelo incentivo e pela gentileza na ce ss ão do computador.

à Srta. Clara Lara de Fr e i t a s e Maria Lucinda Lexeta, pela impressão dos slides.

Aos c o le ga s médicos, do Mestrado, Resi de nt es e Funcionários do La bo ratório de I m un op at ol og ia do Hospital de Clínicas.

IV

AGRADECIMENTOS ... iii

LISTA DE AB REVIATURAS E S Í M B O L O S ... vii

LISTA DE FIGURAS ... ix

LISTA DE GRÁFICOS ... x

LISTA DE QUADROS ... xi

LISTA DE TABELAS ... xii

RESUMO ... xiii

Í.0 - INTRODUÇÃO ... i

í.í - SÍNDROME DE ANGÚ ST IA R E S P I R AT ÓR IA DO ADULTO ... 1

í.2 - SÍNDROME DE A N G Ú ST IA R E S P I R AT ÓR IA DO ADULTO NA CRIANÇA ... 17

i.3 - SISTEMA SURF AC TA NT E ... Í8 í . 4 - SÍNDROME DO D E S C O N F O R T O RE S P I R A T Ó R I O DO RECÉM- NASCIDO (S D R - R N ) £4

í . 5 - SISTEMA CO MP LEMENTO ... 35

Í.5.Í - VIAS DE ATIVAC&O DO SISTEMA CO MP L E M E N T O ... 37

í.5.2 - VIA CLÁSSICA DO S I ST EM A COMP LE ME NT O ... 39

í.5.3 - VIA ALTERNATIVA DO SISTEMA CO MP L E M E N T O ... 42

í.5.4 ~ MÉTODOS DE AV AL I A Ç Ã O DO SISTEMA COMPLF.MFNTO ... 44

Í.5.4.Í - MÉTODOS DE A V A L I A Ç Ã O DA VIA C L Á S SI CA DO SISTEMA C O M P LE ME NT O ... 46

í.5.4.2 - MÉTODOS DE AV AL I A C S O DA VIA A L TE RN AT IV A ... 46

í.5.5 - SISTEMA COMP LE ME NT O E O R E CÉ M- NA SC ID O ... 48

2.0 - OB JE TIVOS ... 5Í DEDICATÓRIA ... ii

v

3.0 - CASUÍSTICA, M A T E R I A L E M É T O D O S ... 52

3. í - CASUÍSTICA ... 52

3.2 - MATERIAL ... 54

3.2.1 - COLHEITA DE SANGUE ... 57

3.3 - MÉTODOS ... 58

3.3. í - DE TERMINAÇÃO DE C4 E C4d ... 58

3.3.2 - DETERMINAÇÃO DE C3d ... 60

3.3.3 - DE TERMINAÇÃO DE C3, C4 E CH50 ... 63

3.3.4 ~ AVALIAÇÃO DE H I P O XE MI A E VE NT I L A Ç Ã O ... 63

3.3.5 - ANÃLISE E S T A T Í S T I C A ... 64

4.0 - RESULTADOS ... 65

4 . í - COMPARAÇÃO ENTRE OS GRUPOS ... 65

4.2 ~ CARACTERÍSTICAS C L Í N I C O - L A B O R A T O R I A I S DO GRUPO COM SDR ... 66

4.3 - VALORES DOS NÍVEIS SÉ RICOS DO SI STEMA COMP LE ME NT O .. 71

4.3. í - C3,C4 E CH50 ... 71

4.3.2 - RELAÇÃO C4d/C4 E C3d ... 72

5.0 - DISCUSSÃO ... 73

6.0 - CONCLUSÕES ... 94

7.0 - REFERÊNCIAS B I B L I O G R Ã F I C A S ... 95

8.0 - ANEXOS ... í20

vi

B - BE - BIC - CES - CH50 - cm - cols - CPAP -

DBP - EDTA -

p FiOe

Fr -- 9 - HIV - HeO -

Oc»

P s CO e : “ PaOE -

PBS -- PCA - PEEP

PEG - PIP ~ RN --

branco

excesso de bases b icarbonat o

cesar iana

Complemento H e m o l í t i c o total cent ímet ros

co'1 aboradores

Pressão po si ti va c o nt ín ua em vias aéreas Displasia br on copu ï mon ar

ácido et i 1enod iaminotet racét ico

•Femin ino

Fratao inspirada de ox ig ên io

•F r e qüên cia re sp i r a t ó r i a gramas

Hemorrag ia in t r a vent r icul ar água

Oxigên io

pressão parcial arterial de gás carbônico em mmHg pressão parcial arterial de oxigênio em mmHg

tampao borato

Pe rsistência do canal arterial

- pressão ex pi r a t ó r i a final positiva em vias aéreas, em cm/He®

polietilenoglicol

pressão inspir at ór ia p o s i ti va em cm/l-leG' re cé m-nascido

v i i

RNs RESP SARA SDR SDR-RN sem VAG

<

recém-nasc idos Resp irador

Sí nd ro me de Angústia R e s p i r a t ó r i a do Adulto Sí nd ro me de Desc on fo rt o R e s p i r a t ó r i o

Sí nd ro me de Desc on fo rt o R e s p i r a t ó r i o do R e c é m - na sc id o semanas

vaginal

Menor Igual Menos

vi i i

í. . Movimento de líquidos em pulmão normal e.' pu lmão com

SARA ... Í0

2. Produtos tóxicos dos ne ut r ó f i l o s ativados ... Í4

3. Via da incorp or aç ao da colina ... 22

4. Fisiopat ol og ia da SDR - RN ... 30

5. Diagrama dos m e ca ni sm os de a t i v aç ao "em cascata" do

sistema co mp l e m e n t o (vias de ativaçao) ... 38

6. Im un oeletroforese "em -Foguete" para d e t e r m i n a ç ã o de

C4 e C4d ... 60

FIGURAS PÓGINA

ix

LISTA DE G R ÁF IC OS

í. Método para determ in aç ão do nível s é r i c o de C3d ... 62.

S. Comp ar aç ão do níveis sé ricos de C3, C4 e CH50

entre RNs prematuros e RNs com SDR ... 90

GR ÁF IC OS RÃGINA

x

QUADROS PÓGINA

í. Si no ní mi a da SARA

2. Fatores p r e d is po ne nt es para SARA

3. Critérios para o di ag n ó s t i c o de SARA

4. Meca ni sm os en volvidos na lesão capilar pulmonar

5. Si no nímia da SDR--RN ... 24

6. Fatores de risco para de se nvolver SDR ... 26

7. Fatores ativadores do sist em a c o mp le me nt o ... 39

xi

LISTA DE TABE LA S

í. C o mp os iç ão do su rf actante ... cí0

£. C o m p a r a ç ã o entre peso e idade gestaciorial dos RNs

com SDR e RNs prematuros sadios ... 66

3. Valores de gaso me tr ia dos RNs com SDR ... 67

4. Valores de "shunt" intra p ulm o n a r , g r a d i e n t e al véolo- capilar e rela çã o P a O e / F iOe em RNs com SDR ... 69

5. Níveis série os de C3, C4 e CI-150 para o grupo c o n t r o -

le e RNs com SDR 7 i

TABELAS P4GINA

xi i

Quinze RN com padrão clínico e ra di ológico de SDR foram av al iados em relação à a t i v aç ão do sistema complemento. Eles estavam na fase aguda do “distress" respiratório. 0 "shunt"

intrapulmonar da direita para a esquerda e o alto gradiente alvéol o- ca pi lar indicavam a gravidade da doença. Nenhuma al te ração s i gn if ic at iv a foi ob se rvada em relação ao C3, C4 e CH50 séricos. 0 C 4 d , pr oduto de clivagem de C4, não foi detectável no plasma de RN com SDR, d e m o n s tr an do não haver at iv aç ão do sistema c o m p l e m e n t o pela via clássica. 0 C 3 d , fragmento de C3, no rm almente não é detectável no plasma de recém-nascidos, entretanto, dois RN com SLíR mostraram níveis de 4,6 mg/l e í ,35 mg/l, respectivamente. Estes dados sugerem que o sistema co mp lemento não está envolvido no edema pulmonar de p e r m ea bi li da de (baixa pressão), geralmente visto na Sí ndrome de Desc on fo rt o Respiratório.

xi i i

1

1.0 - I N T R O D U C E D

1.1 ~ S Í N D R O M E DE A N G Ú S T I A R E S P I R A T Ó R I A DO A D U L T O

A d e f i n i ç ã o de S í n d r o m e d e A n g ú s t i a R e s p i r a t ó r i a do A d u l t o v a r i a na l it e r a t u r a : P E T T Y 4-1* a d e f i n i u c o m o v i a final c o m u m de u m a v a r i e d a d e de l e s õ e s p u l m o n a r e s e e x t r a p u l m o n a r e s , l e v a n d o a u m a d i m i n u i ç ã o da c o m p l a c ê n c i a , a l t e r a ç ã o n a s t r o c a s g a s o s a s e “’s h u n t " i n t r a p u l m o n a r ■> L A M Y ’’'5’“' c o m o a l t e r a ç ã o d i f u s a d a e s t r u t u r a e f u n ç ã o p u l m o n a r ag u d a , grave, c a u s a n d o i n t e n s a h i p o x e m i a ; W E I L A N D 4-*'’'' c o m o f o r m a a g u d a de l e s ão p u l m o n a r c a r a c - t e r i z a d a por h i p o x e m i a r e f r a t á r i a e e d e m a p u l m o n a r de p e r m e a b i - lidade.

As d e f i n i ç õ e s a t u a i s se c o r r e l a c i o n a m c o m t r ê s a s p e c t o s da s í n d r o m e : h i p o x e m i a , i n f i l t r a d o d i f u s o p u l m o n a r a o e x a m e ra- d i o g r á f i c o e d i m i n u i ç ã o da c o m p l a c ê n c i a p u l m o n a r .

A S í n d r o m e de A n g ú s t i a R e s p i r a t ó r i a do A d u l t o (SARA) foi i n i c i a l m e n t e r e c o n h e c i d a na í* G u e r r a M u nd i a l , g u a n d o se o b s e r - v o u a o c o r r ê n c i a de r á p i d o i n í c i o de i n s u f i c i ê n c i a r e s p i r a t ó r i a a p ó s t r a u m a a o . Poi d e s c r i t a por M O O N 4®*, em Í936, que o b s e r v o u l e sã o d i r e t a d o e n d o t é l i o c a p i l a r p u l m o n a r , ca f/f e x t r a v a s a m e n t o de p l a s m a p a r a o e s p a ç o i n t e r s t i c i a l e e d e m a r Im o n a r a p ó s c i - r u r g i a .

Nos ú l t i m o s c i n q ü e n t a a n o s r e c e b e u v á r i a s d e n o m i n a ç õ e s

( Qu a d r o i>.

A DULTO

Pulmão de choque

Síndrome de 1'nsuficiência Respir at ór ia P r o g r e s s i v a do Adulto At el ectasia co ng e s t i v a

Insuficiência pulmonar pós- tr au má ti ca Síndrome do pu lmão duro

Pulmão Da Nang

Pulmão úmido trau má ti co

Edema pulmonar não c a r d i o g ê n i c o Pulmão do respirador

Doença da M e mb ra na Hi alina do Adulto Síndrome de e x t r a v a s a m e n t o capilar

Em Í9 67, A S M B AU GH e c o l s 1’ de sc reveram dose pacientes que evoluíram de forma clínica, radi el óg ic a e com achados a n at om op at ol ógi co s semelhantes, tendo n e c e s s i t a d o de ventilação mecânica . Todos a p r e s e n t a r a m dispnéia, taqu ip né ia e cianose refratária à terapia com oxigênio, além de di minuição da c o m - placência pulmonar e infiltrado pulmonar di fuso à radiografia de tórax.

0 exame a n a t o m o p a t o l ó g i c o revelou atelectasia, congestão vascular, hemorragia, edema pulmonar e m e m b ra na s hialinas.

Logo após, PETTY e A S H B A U G H 1 1 0 , em Í97Í, devido a

semelhanças f isiopatol ógicas com a Síndrome de Desconforto Res--

piratório do R e c é m - n a s c i d o , us a v a m o termo Síndrome de Angústia Respir at ór ia do Adulto.

PETTYe c o l s llT estudaram 993 pacientes com risco de desenvolver SARA, 88 p r e e nc he ra m os cr it érios para fazer o diagnóstico, perfazendo uma inci dê nc ia de 8,9%. Por outro lado, FOWLER obteve uma incidência de 5,8JÍ *■«=* Estima-se que para os EUA o número de casos novos por ano gira em torno de Í50.000 a 250 000

Desde a descrição original feita por ASHBAUGH em Í967, a mortalidade continua i n a c e i ta ve lm ent e alta, variando de 50 a

Í00% Q S cr it ér io s di agnósticos estão

bem estabelecidos desde Í 9 6 7 : são pacientes, p r ev ia me nt e s a - dios, sem doença pulmonar, que dese nv ol ve m insuficiência respiratória após expostos a um fator de risco.Os fatores predisponentes para o e s t a b e l e c i m e n t o da síndrome estão reunidos no Quadro 2.

3

QUADRO 2 - FATORES PR ED IS P O N E N T E S PARA SARA

í. Choque: Séptico C a r d i o g ê n i c o Anafilático He mo r r á g i c o 2. Trauma: Pulmonar

Não pulmonar

3. I n f e c ç ã o / S e p s i s : Virai Fú ngica B a cteriana Tu be rculosa -4. Coagulação intravascular d i s s e m i n a d a 5. Pancreatite

6. Múltiplas transfusões

7. Toxi ci da de ao oxigênio 8. Em bolias gordurosas 9. Quei ma du ra s

10. Pn eu monia aspirativa

11. In toxicações por d r o g a s -. H e ro ín a C i c l o s p o r i n a Me t a do na Ti az í d i c o s Aspi ri na P r o p o x i f e n o 12. Ac id en te s de submersão

13. Púrpura Tr ombocitopênica Trombó ti ca 14. Grandes cirurgias

15. Hemodiálise

16. Cirurgia com c irculação ext ra corpórea 17. Pr ocesso Neurogênico

18. Irradiação pulmonar

19. Inalação de agentes tóxicos

Entre os fatores de risco, a s e p t i c e m i a é o mais fre- qüente e o de pior prognóstico, va ri an do de 4 a 50% dos casos 13»

Existe um intervalo de 12 a 72 horas entre a exposição ao fator de risco e o início das m a n i f e s t a ç õ e s clínicas, gaso- métricas e radiológicas

0 quadro de insufi ci ên ci a r e s p i r a t ó r i a caracteriza-se

por dispnéia, taquipnéia, e s fo rç o respiratório, hipoxemia re-

fratária à terapia com o x i g ê n i o e edema pulmonar não cardiogê-

riico, sendo que invariavelmente os p a c i en te s necess it am de ve n-

tilação mecânica devido à d i m i n u i ç ã o p r o g r e s s i v a da co mp l a c ê n -

cia pulmonar, al te ração nas trocas ga sosas e "shunt" intrapul- m o n a r .

Segundo LIND e cols w<3, a c a r a c t e r i z a ç ã o da SARA está baseada em quatro -Fatores: hipoxemia, d i m i n u i ç ã o da c o m p l a c ê n - cia pulmonar, di minuição da capacidade residual funcional e in- filtrado alveolar difuso à r a di og ra fi a de tórax. 0 edema pulmonar não é c a r d i o g ê n i c o . A pressão capilar pulmonar normal ou baixa é essencial para se Fazer o diagnóstico. 0 denominador comum a todos os pacientes com SARA é a hi po x e m i a refratária à o x ig en ot er ap ia convencional, sendo que um dos cr itérios ab s o l u - tos é Pão« < 50mmHg com FiO« de 0,6 159 * '15,0 - y

Ocorre também aumento do g r a d ie nt e al vé ol o- ca pi lar e

"shunt" i n t r a p u l m o n a r . Segundo a d e s c ri çã o original de ASHBAUGH e cols * não existe muita variação nos v a lo re s da P a C O e .

Os cr it érios di agnósticos da SARA estão resumidos no Quadro 3.

QUADRO 3 - CRITÉRIOS PARA 0 DIAG NÓ ST IC O DE Sx NDROME DE ANGÚSTIA RESPIR AT ÓR IA DO ADULTO

í. Pulmão pr ev iamente normal.

2. Ausência de doença pulmonar crôn ic a e falência ventricular esqu er da (pressão capilar pulmonar < lSinmHg).

3. Evento catastrófico, pulmonar ou não.

4. Cianose, freqüência re sp ir at ór ia > 20mrpm.

5. Edema pulmonar, caract er iz ad o r a d i o l o g i c a m e n t e por infil- trado pulmonar difuso (alveolar ou intersticial).

6. Medidas laboratoriais: PaO« < 50mmHg com FiO*. de 0,6.

Au me nt o do "shunt" i n t r a p u l m o n a r , C o m p l a cê nc ia pulmonar total < 50 ml/

cmHttO

Adaptado

Na a v a l i a ç ã o dos cr it érios diagnó st ic os de SARA, o b - serva-se que se ba s e i a m p r i n c i p a l m e n t e em dados clín ic os e me- didas g a s o m é t r i c a s , sendo que o exame mais objetivo é a ra d i o - grafia de tórax.

Na d e s c r i ç ã o original da síndrome, ASHE<AUGH estadiou os achados r a d i o l ó g i c o s e m :

ESTÁDIO I - c o n d e n s a ç o e s alveolares bilaterais, geralmente c o n f u n d i d o com edem a pulmonar agudo por

insuficiência c a r d í a c a esquerda;

ESTÁDIO II - infiltrados mais confluentes;

ESTÁDIO 111 - antes do óbito, co ns ol id aç ão pulmonar t o t a l .

A t ua lm en te as a l te ra çõ es radiol óg ic as e patológicas ap re sentam-se e v o l u t i v a m e n t e em duas fases: ex sudativa e p r o l i f e r a t i v a . Na fase e x su da ti va pode ocorrer três tipos de padrão rad iol óg i c o -.

í. H i p o t r a n s p a rê nc ia alveolar bilateral 2. Aparência de c o n s o l i d a ç ã o a s s i m é t r i c a

3. Aparência de c o n s o l i d a ç ã o peri-hilar, em "asa de b o r b o l e t a “

Os acha do s r a d i o l óg ic os d u ra nt e a fase ex sudativa são

comuns a ou tras patologias, d e v e n d o - s e fazer o diag nó st ic o d i -

ferencial .

A esta fase se gue-se a fase pr ol i f e r a t i v a traduzida no exame r a d i o l ó g i c o de tórax por um padrão intersticial, que não deve ser interpretado s o me nt e como fibrose, pois poderá retor-

nar ao normal .

A conf ir ma çã o diagnostica, na maio ri a dos casos, dado à alta taxa de mortalidade, é feita pelo exame anatomop at ol ógi co do pulmão. Dos doze pa ci en te s de AS HB AU GH e cols *, sete foram a óbito e os achados a n a t o m o p a t o l ó g i c o s foram os seguintes: ma- croscopia - pulmões pesados, vermelhos, com aparência de tecido hepático ao corte; mi cr o s c o p i a - hi pe re mi a e dilatação dos c a - pilares pulmonares, mú lt ip la s a t e l e c t a s i a s , edema intersticial e alveolar e numerosas m e m b ra na s hi alinas +

A de no minação desta en tidade de Sínd ro me de Angústia Respiratória do Adulto é devida não somente às semelhanças fi~

siopatol óg ic as com a Sí ndrome de D e s c on fo rt o Re spiratório do RN, mas também às seme lh an ça s nos achados anatomopatológicos.

Estes, as si m como os si nais r a d ioló g i c o s , podem ser divididos em £ fases, onde a variável é o tempo de doença: fase inicial e p r o l i f e r a t i v a . Na fase inicial a principal anormalidade é o edema e he morragia intersticial e alveolar. Também existem microtrombos de plaquetas, le ucócitos e fibrina e o interstício se encontra infiltrado por g r a n u 1ó c i t o s . Com 48 a 72 horas de evolução, o edema alveolar se acen tu a e o es pa ço intra~alveolar

fica re pleto de eritrócitos, g r a n u i ó c i t o s , restos celulares e m a c r ó f a g o s , além de material rico em proteínas. Ocorre congestão capilar e apar ec em me mb ranas hialinas nos duetos alveolares e duetos terminais. As me mb ra na s hialinas são constituídas de proteinas p l a s má ti ca s que transudaram, de

7

r e s t o s c e l u l a r e s , r e f l e t i n d o a l t e r a ç a o c a p i l a r p u l m o n a r e p a s s a g e m de l í q u i d o p ar a o a l v é o l o .

P o s t e r i o r m e n t e , d i a s ou s e m a n a s , o c o r r e d i m i n u i ç ã o do n ú m e r o de m e m b r a n a s h i a l i n a s , o c o r r e d e s o r g a n i z a ç ã o i n t e r s t i - cial c o m p e r d a da a r q u i t e t u r a p u l m o n a r , a u m e n t o d o n ú m e r o de f i b r o b l a s t o s e de c o l á g en o, a s s i m c o m o c é l u l a s i n f l a m a t ó r i a s . E s t e s a c h a d o s s ã o v i s t o s n a s e g u n d a Fase da s í n d r o m e , que é a

fase p r o l i f e r a t i v a onde a f i b r o s e i n t e r s t i c i a l e i n t r a - a l v e o l a r é c a r a c t e r í s t i c a , a c o m p a n h a d a de p r o l i f e r a ç ã o cuboida'1 d a s c é -

lu l a s e p i t e l i a i s .

P e l o fato do s u p o r t e c a r d i o r r e s p i r a t ó r i o a v a n ç a d o n ão ter m e l h o r a d o a e v o l u ç ã o da SARA, as a t e n ç õ e s se v o l t a r a m p a r a a f i s i o p a t o l o g i a , com o o b j e t i v o de i n t e r r o m p e r o p r o c e s s o de

l e s ã o p u l m o n a r . I n i c i a l m e n t e , a c r e d i t a v a - s e que a p a t o g ê n e s e da S A R A era s e m e l h a n t e à S í n d r o m e de D e s c o n f o r t o R e s p i r a t ó r i o do RN. S e g u n d o P E T T Y e c o l s *•*•«, a S A R A p o d i a r e s u l t a r da s í n t e s e d e f i c i e n t e de s u r f a c t a n t e . 0 s u r f a c t a n t e n os p a c i e n t e s a d u l t o s c o m S A R A é a g r e g a d o e i n a t i v a d o , p o r é m n ã o é o fa t o r p r i m á r i o e, iB*. s.ei, ¹ «»«*, ie«

A f i s i o p a t o l o g i a n ã o e s t á b e m e s c l a r e c i d a a t é o m o m e nt o, m a s o c o m u m a t o d o s os p a c i e n t e s é o e d e m a p u l m o n a r n ã o c a r d i o - g ênico, s e c u n d á r i o ao a u m e n t o da p e r m e a b i l i d a d e da u n i d a d e a l - v é o l o — c a p i l a r U V . lE^i ieò< ^{1 8} ». M e , ^{1 6} B. ¹ . <!>« , ^{1 6} »

0 m o v i m e n t o de l í q u i d o s n o p u l m ã o é r e g i d o p e l a e q u a ç ã o

de S T A R L I N G :

FLUXO L Í Q U I D O » K < Pcap - Pis - Ref coef Posm cap - Posm is ) onde: K = c o ef ic ie nt e de filtração a t ra vé s da me mbrana capilar

Pcap = pressão h i d r o s t á t i c a do capilar

Pis =: pressão h i d r o s t á t i c a do interstício Ref coef = co ef i c i e n t e de re fl ex ão do líquido Posm cap ~ pres sã o o s m ó ti ca do capilar

Posm is =: pr essão o s m ó ti ca do in te rstício

Fisiologicamente, no pulmão normal existe um gradiente de pres sã o hi drostática entre o capilar e o interstício, que é p a r c i a l m e n t e compensado pelo g r a d ie nt e de pr essão oncótica en- tre os dois compartimentos. Com pr essão hi dr os tá ti ca normal, os capilares alveolares são imperm eá ve is às m a c r om ol éc ul as plasmá- ticas. Desde que o gr ad i e n t e h i d r o s t á t i c o ultrapasse o g r a - diente oncótico, há Fluxo de líquidos dos capilares para o es- paço intersticial. Portanto, o aume nt o da pressão hidrostática aumenta o mo vimento de líquidos pelo e n d o t é l i o capilar e ocorre aumento da p e r m ea bi li da de às proteínas, em parte, por abertura nas junç õe s intercelulares, além de ou tros mecanismos como a pinocitose. Assim, aume nt o agudo da pressão hidrostática

(insuficiência cardíaca esquerda) resu lt a em acúmulo de líqui- dos no interstício.

0 alvéolo intacto re pr e s e n t a uma rígida barreira à p a s - sagem de m a c r o m o l é c u l a s . Com a lesão da memb ra na alvéolo-capi~

lar, ocorre intensa t r a n s u d a ç ã o de líquido com alto teor de proteínas, dos ca pilares para o es paço intersticial (Figura i).

9

FIGURA i - M O V I M E N T O DE LÍ QUIDOS EM PULMÃO NORMAL E PU L M Ã O COM SARA

F I G U R A í - Esquematicamente, estão as forças de STARLING e o ba l a n ç o de líquidos p u lm on ar es dos capilares p u l m o n a r e s e interstício. No rm a l m e n t e (à esquerda), existe um pe q u e n o fluxo constante dos ca pi lares para o interstício, remo vi do pelos vasos linfáticos. Na SARA <à direita), lesões v a s c u l a r e s no endotélio capilar alteram as forças de STARLING, favorecendo a tr an sudação de líquido rico em pr ot eínas para o espaço

interst i c i a l .

Este edema intersticial se ac u m u l a p r im ei ra me nt e ao re- dor dos b r on qu ío lo s terminais, não o c a s i o n a n d o nenh um a interfe- rência nas trocas gasosas. Qu an do a ca pa c i d a d e do sistema lin- fático em remover líquidos é superada, ocorre inundação do a l - véolo por esse material rico em proteínas. A p r es en ça deste lí- quido no interior do a l vé ol o o c a s i o n a in ativação e destruição do surfactante, d e st ru iç ão das cé l u l a s al ve o l a r e s do tipo II , que resultará em aumento da tensáo superficial do alvéolo e atel ec ta si a uo.o», t . ibt, i*e:

A diminu iç ão do volume al veolar é traduzida clinicamente por di mi n u i ç ã o do volume corrente, da ca pa c i d a d e residual f u n - cional, aumento do "shunt" i n t r a p u 1m o n a r , hi poxemia e alteração da fraçáo v e n t i 1a ç á o / p e r f u s ã o .

Os m e ca ni sm os pelos quais oc orre lesão do endotélio c a - pilar pulmonar estão no Qu adro 4.

11

QUADRO 4 - M E CA NI SM OS ENVO LV ID OS NA LE S Ã O CAPILAR PULMONAR

A. Primários: At ivação do sist em a c o m p l e m e n t o Agregação de le ucócitos

M e ta bólitos do ácid o ar a q u i d ô n i c o

Ativação pl aq u e t á r i a - C o ag ul aç ão intravascular disseminada.

B. Secundários: Sobrecarga de volume;

Toxicidade ao oxigênio;

E<ar ot rauma .

Desta Forma pode-se observar a exis tê nc ia de dois tipos de edema; por aumento da p r es sã o hidrostática ou por permeabilidade. 0 efeito da d i m i n u i ç ã o do surfactante f a v o r e - cendo a formação de edema pulmonar pode ser explicado, tanto na SARA como na Síndrome de D e s c o n f o r t o Respiratório do RN e . a v , ice

Os n e ut ró fi lo s são co n s i d e r a d o s como os principais m e - diadores do aumento da p e r m e a b i l i d a d e a l v é o l o - c a p i 1 ar

n y . e i e . B B . B V , ? « , i.

« .

. a. s * , a. w v .. a.-«»«, t e n , a. <;>«»,

. 1 6 » t

embora a SARA possa ocorrer em p a c i e n t e s neutropênicos *•*•«*• «-e* .

Vários es tí mu lo s agindo s i n e r g i c a m e n t e promovem a a g r e -

gação de neut ró fi lo s no pulmão. 0 si stema complemento é impo r-

tante para as defesas do organismo, poré m sua ativação e x c e s -

siva pode causar açoes deletérias. Entre estes estímulos a c r e -

dita-se que a at iv aç ão do sist em a complemento, que pode estar

presente na SARA, é o mais importante, p r i n ci pa lm en te as

•Trações C3a e C 5 a 115 * * '*K * * 1 *11=1 * 1EÔ * iee . ir«

As -frações C3a e C5a são a n a f il ot ox in as e fatores qui- m i otáticos ha bi t u a l m e n t e ause nt es no plasma normal e que têm a propriedade de induzir a a g r e g a ç ã o de n e u t r ó f i l o s .

H A M M E R S C H M I D T e cols se lecionaram 33 pa ci en te s que pree nc hi am os cr it ér io s da SARA e demons tr ar am a p r e s e n ç a da fração C5a em 3Í deles.

Após agregação, os ne ut r ó f i l o s se tornam at ivados e l i - beram pr odutos tóxicos n e u t r o f í 1 icos que lesam o e n d o t é l i o v a s - cular. Entre os mais i m po rt an te s estão: elastases, colagenases, radicais livres de oxigênio, proteases, m e t a b ó l itos do ácido a r a q u i d ô n i c o , fator de a t i v a ç ã o plaq ue tá ri o e mi e i o p e r o x i d a s e (Figura 2).

As pr ot ea se s liberadas pelos ne ut rófilos têm ca pa c i d a d e de ativar várias vias i n fl am at ór ia s com o Fator D, s i st em a de co agulação e cininas que a m p l i f i c a m a ativação do sistema c o m - plemento, pr op i c i a n d o maior ag re ga çã o de ne ut rófilos q

Fator D é um dos prod ut os de degrad aç ão da fibrina e está a u - mentado nos casos de SARA ” , 1 M .

13

UNIDADE ALVEQL.Ü-CAF'ILAR

Proteates

Rad ica is L ivres de Ox igên io An ions Superóx ido Perdido de H idrogên io Ox igên io

H idrogên io

Lâmina Basa l

Rrodu tos de Coagu laçdo (produtos de degradação ,

f ibr ina)

Sistema de Comp lemento C in inas

Fator de At ivação Plaquetár la Metaból i tos do A 'c ido Aracdârúco Leucotr íenos

Tromboxanes

Prostag land inas

Além do efeito direto das pr ot ea se s no e n d o té li o vascu- lar, estas também têm a propriedade de destruir a fibronectina, uma o p s o ni na sérica com função fa gocítica no s i st em a reticulo- endotelial. Com a di minuição dos ní veis de f i b r o n e c t i n a , os produtos da c o ag ul aç ão intravascular têm a du ração de seus efeitos d e le té ri os na vasculatura pulmonar aumentados, pois circulam por mais tempo

Entre os radicais livres de o x i g ên io os mais importantes são o superóxido, pe róxido de h i d r o g ê n i o e ra dicais hidroxila.

Estes ra di ca is aumentam a perm ea bi li da de a 1v é o l o - c a p i 1 ar e pro- movem va so co n s t r i c ã o pulmonar í C A . Inativam an ti pr ot ea se s com su peróxido di sm utase (SOD) e antitripsina, a g r a va nd o a lesão do en do télio vascular

Trombos de plaquetas e fibrina são freqüent em en te encon- trados em pulmões de pacientes que foram a óbito por SARA

»7 , 1 fl» A

Em í980, HAYNES e cols, citados por RI NALHÜ (1982,

P . 903), deno mi na ra m de antígeno I' um prod ut o de degradação d a

fibrina, pr ovando que ele estava au me nt ad o nos pacientes com SARA e não na queles pacientes de risco que não a desenvolveram, sugerindo que este antígeno D marcaria o início das lesões p u l m o n a r e s .

A fibrina e seus produtos de d e gr ad aç ão têm papel impor- tante após a microembolização, pois es ti m u l a m a quimiotaxia dos neutrófilos e ativam o sistema co mp l e m e n t o

Ev idências su gerem também o en v o l v i m e n t o dos metabólitos

do ácido arqu id ôn ic o na pato gê ne se da SARA. São moléculas ati-

i5

vas, com pote nt e ef eito pulmonar. Foram id en ti fi ca da s por E-iOR-- GEAD em 1938

Poss ue m açoes múltiplas, inclusive algumas antagônicas entre s i .

Os prod ut os da c i c 1oxigenase p r o v a v e l m e n t e não lesam d i - retamente a mi cr ov asculatura, mas al teram a p e r m ea bi li da de al~

v é o l o - c a p i 1 ar .

Os leucot ri en os C4, L'i4 e E4 causam b r o n c o e s p a s m o , a u m e n - tam a p e r m e a b i l i d a d e vascular por ação di re ta nas paredes dos vasos, e n q u a n t o que o leucotrieno B4 co nsegue o mesmo efeito indiretamente por liberação de enzimas e gera çã o de superóxido dismutase. 0 leucotrieno B4 é gerado no próprio pulmão pelos macrófagos alveolares. Ele é o mais pote nt e agente quimiotàtico e agregador de n e ut ró fi lo s do m e t a b o l i s m o do ácido araquidõ- nico, e q u i va le nt e ou superior ao C 5 a . Ativa os ne ut r ó f i l o s e

induz a liberação de enzimas lisossõmicas e radicais tóxicos de

oxigênio .

Nos m e ca ni sm os se cu ndários na p a t o g ê n e s e da SARA, desta- cam-se o oxigênio, embora, quando se inicia o tratamento, os pacientes já ap re s e n t a m sintomatologia. Os radicais livres de oxigênio or iu nd os da fração inspirada de 0« podem agravar a le- são pulmonar. Estes ra dicais são pr oc e d e n t e s da redução univa- lente da mo lécula de oxigênio. São eles: supe ró xi do - 0 fâ, pe~

róxido de h i dr og ên io - H e O e e hidroxila - OH.

As c é lu la s do e n d o t é l i o capilar são as pr im eiras a serem

lesadas, p r o p o r c i o n a n d o a pa ssagem de pr ot eínas séricas e lí-

quidos, além do normal, do lúmen capilar para o es paço in ters-

ticial e po s t e r i o r m e n t e para o alvéolo.

Es te s ra dicais livres de o x i g ê n i o liberam fatores qui- miotáticos que recrutam mais neutrófilos, inativam antiprotea- ses, d i m i n u e m a mi gração de m a c r ó f a g o s a l v e o l a r e s e deprimem a função mucociliar, p r op or ci on an do o a p a r e c i m e n t o de infecções ba ct erianas “»=»'*=»»*■«=*

i .2 - S Í N D R O M E DE AN GÚSTIA R E S P I R A T Ó R I A DO AD U L T O NA CRIANÇA

A S í n d r o m e de Angústia R e s p i r a t ó r i a do Ad ulto na Criança tem re ce bi do pouca atenção na lite ra tu ra pediátrica.

Os p r i m e i r o s relatos em c r i a nç as foram descritos em 1968, após ciru rg ia ca rdíaca com c i r c u l a ç ã o ex tr acorpórea e após trauma

Um dos primeiros estudos de SARA, e s p e c i fi ca me nte em crianças, foi realizado por LY RENE e TRUOG no período de ja- neiro Í976 a julho 1979, onde s e l e c i o n a r a m 15 crianças com

idade superior a 6 meses, com p u lm õe s p r e v i a m e n t e sadios, n e - cessitando de ventil aç ão me câ ni ca e quadro r a d i ol óg ic o compatí- vel com edema pulmonar. HOLE<ROOK e cols praticamente d u - rante o mesm o período, d e s c r e v e r a m 18 c r i a n ç a s que preenchiam os cr it érios de SARA. A di fe re nç a principal entre os dois g r u- pos foi a idade dos pacientes. No e s t u d o de HOLBROOK havia 10 crianças meno re s de 1 ano, sendo que uma delas era um RN com septicemia por E. coli.

Os fatores de risco para o d e s e n v o l v i m e n t o da Síndrome são os mesmos, sendo que no grupo p e d i á t r i c o d e st ac a- se asfixia por s e m i - a fo ga me nto <=>=>'•p* • ^ s-eR *

17

A fisiopatologia, ca ra ct er ís ti cas clínicas, achados ra~

di ológicos e p a t o l ó g i c o s são semelhantes aos do adulto

e . T . a * 4 & 2 > , v x . 1»T, ice,

t a s

A incidência no grup o pe diátrico é menor, embora haja poucos estudos. Es ti m a - s e que a freqüência seja de 8,5 a 10,4 casos/ 1000 admissões em U n i d ad es Terapia Intensiva Pediátrica

« a

i ,

e e . 1 a o

A evolução, é se me l h a n t e à do adulto, quanto ao tempo de v e nt il aç ão mecânica, c o m p l i c a ç o e s e apre se nt am mo rt alidade mais elevada, variando de 40 a 90%, enquanto que no adulto é de £0 a 90%

í .3 - SISTEMA SU RF ACTANTE

A principal c o nd iç ão clínica em que ocorre defeito do su rf actante é a Sí ndrome de De sc onforto R e s p i r a t ó r i o do RN

( S D R - R N ) .

AVERY e MEAD 7 o b se rv ar am que os pulm õe s de RNs te morrem por SDR são p e sa do s e de fi cientes em material de superfície ativa. Desde então tem-se e s tu da do o sistema su rf actante na vida Fetal tardia e neonatal precoce.

0 metabolismo dos ma mí feros ne ce ssita de uma intensa troca gasosa para a qual o pulmão é um órgão al ta mente a d ap- tado, contando com a p r o x i m a d a m e n t e 300 milhões de alvéolos, o

que pr op orciona uma ampl a su perfície de d i fu sã o entre o ar e o

sangue. Os alvéolos podem ser consid er ad os como pequ en as e s f e -

ras úmidas que, em c o nt at o com o ar tendem ao co lapso à medida

que seu raio diminui; fenômeno que se pr oc es sa de ac ordo com a equação de L A P L A C E :

P 2 X Y onde:

R

p r.: pres sã o que tende a colabar ou insuflar o alvéolo Y = tensão superficial

R “ raio do al véolo

A tensão superficial é um fenômeno físico que resulta do contato entre duas fases não s e m e l h a n t e s como, gás e líquido. 0 sítio celular da p r o d uç ão de s u r f a c t a n t e é o pneu mó ci to tipo II, nas suas me mb ranas micr o s s o ma is a prova mais c o n - creta que o pn eu m ó c i t o tipo II pr od uz s u rf ac ta nt e é a de mo ns- tração de que o material s e c r et ad o em cu lt ur as tem a mesma co m- posição f o s f o l i p í d i c a , mesma a p a r ê n c i a mo rf o l ó g i c a e a mesma atividade de su perfície que o s u r f a c t a n t e obtido por lavagem broncoalveolar K O .

Os pneuiTióc it os tipo II ap re s e n t a m em sua estrutura c o r - pos lamelares, que são or ga ne la s ricas em lipídios com a função de estoque e se creção do s u r f a c t a n t e intracelular. C r o n o l o g i c a - mente, as células al ve o l a r e s tipo II c o me ça m a se diferenciar mo rf ol og ic am ent e por volta de 20 a 24 semanas de gestação e em gestação normal, a bi os s í n t e s e e s e c r e ç ã o se tornam suficientes para a es tabilidade alveolar após 3 meses de gestação.

A quantidade de s u r f a c t a n t e pr es en te na via aérea e se- cretaria ao nascimento, tem i m p o rt ân ci a na d e t e r m in aç ão da e v o - lução perinatal normal ou S D R . T a lv ez maior importância que a quantidade de su rf actante p r e s e n t e ao nascimento, para a pre-

19

venção da SDR, sejam a dispos iç ão e a c o mp os iç ão b i o q u í m i c a do s u rf ac ta nt e o».*.»* . i»* _

0 s u r f a c t a n t e é um termo es pe c í f i c o para se referir à mistura de f o s f o l í p i d i o s , lipídios neut ro s c pr ot eínas e n c o n - trados em lavado al veolar de animais .

A c o m p o s i ç ã o do surf ac ta nt e é ge ra l m e n t e co nstante entre os m a m í f e r o s (Tabela í).

TABELA í - C O M P O S I Ç Ã O DO SU RF ACTANTE

Fos f o 1 i p í d i o s ... 85%

fosfat i d i 1 c:ol ina sat u r a d a ... ó0%

f osf at id i 1 col ina insat u r a d a ... 20%

fosfat: idi 1 g 1 i c e r o l ... 08%

fosfat idi 1 i n o s i t o l ... 02%

f o s f a t i d i l e t a n o l a m i n a ... 05%

esf ingomiel i n a ... 02%

Lipí di os n e ut ro s e c o l e s t e r o l ... 05%

Prot e í n a s ...Í0%

A dipalmit il Fos-F at id il col ina ou lecitina é o principal c o mp on en te fosfol ip íd ic o e o maior responsável pela atividade

de s u pe rf íc ie apresenta alto grau

de s a t u r a ç ã o de seus ácidos graxos, o que é essencial para sua c a pa ci da de tensioativa.

Na bi os s í n t e s e da lecitina estão en volvidos glicerol, a

es te r i f i c a c ã o de dois ácidos graxos (no carbono alfa e beta) e

Ei

a incorporação da colina. Apresenta duas vias segundo a idade gest:acional :

A. VIA DA METILACSO <meti1transferase) - presente entre

£0 a 35 semanas, envolve etanolamina, que assim como a colina é fosforilada, ativada e ligada ao diglicérido, -formando fos-Fat idiI etanolamina .

B. VIA DE INCORPORADO DA COLINA (-Fos-Focol inat ransferase >

Esta via sofre um aumento abrupto por volta de 34 semanas,

quando já ocorreu cerca de 90% da gestação, o que se correla-

ciona com o aumento da concentração de lecitina nos pulmões fe-

tais. Esta via é que determina maturidade pulmonar efetiva,

pois promove uma capacidade de expansão pulmonar quatro vezes

maior em relação à lecitina da primeira via ^

Figura 3 ilustra a via de incorporação da colina.

FIGURA 3 - VIA HE INCORPORAÇÃO DA COLINA

COLI^A GLICE

ATP-col in a-quiri ase

FOSFOCOLINA

CTP-- colina fos Fato citidilt rans-Ter ase

CTP-COLINA

ROL - 3 - FOSFATO

glicerofosFato- AG acet i 11 rans-F e-rase

i - ACILGLICEROL - 3 - FOSFATO yf

ácido I isofosfat ídico acet i11 rans ferase

í - 2 - ACILGLICEROL - 3 ~ FOSFATO J

ácido -Fosfatídico AG fos f at ase

Y

i - £ - DlACILGLICEROL - 3 - FOSFATO

0 foFatidilglicerol é o segundo maior componente -Fosfo-

lipídico do surfactante correspondendo aproximadamente a Í0% de

sua constituição q surfactante sem fosfati-

dilglicerol parece não possuir atividade de superfície.

Existe uma c o r r e l a ç ã o n e g a t i v a entre as co nc en tr aç oe s de f o s f at id i1g 1icerol e fosfat idi 1 inositol com o evoluir da gesta - ção. Com o de se nv ol vi me nto , diminui a co ncentração de fofat id i-

linositol e a u me nt a a de -Fosfat id i 1 g 1 icerol w<> * .

Segundo H A LL MA N e cols c,r o fosfat idi 1 g 1 icerol é c o m p o - nente essencial do surfactante, pois está ausente em RN

S D R . A presença de f o s f a t i d i l g 1icerol indica ma turidade p u l m o - nar .

Em síntese, o feto p r o d u z dois tipos de surfactante: um inicial, que co ntém fos-Fat idi Icol ina e f osfat id i 1 inosit ol e o u - tro final ou adulto, com g r a n d e s quantidades de f o s f a t i d i 1 c o - lina e f o s f a t i d i 1g 1 i c e r o l .

A m a t u r i d a d e pulmonar é a v a l i a d a pela concentração dos vários f o sf ol ip íd io s no líquido alveolar durante o evoluir da gestação. A R e la çã o l e c i t i n a / e s f i n g o m i e l i n a ainda é o melhor meio de avaliar a maturi da de p u l m on ar <=<«», m.i Estas duas

•Frações foram es co l h i d a s pois na d e t e r m i n a ç ã o cr om at og rá fi ca as duas cadeias estão pró>:imas, sendo que relações maiores que dois indicam m a tu ri da de pulmonar, en qu an to valores entre um e meio e dois fr eq üe nt em en te a c o m p a n h a m RNs sem ou com SDR leve.

Esta di st r i b u i ç ã o das c o n c e n t r a ç o e s nas várias idades gestacionais é deno mi na da de perfil pulmonar

A c o n c e n t r a ç ã o de lecitina co m e ç a a aumentar com £4 se- manas e seus ní veis aumentam g r a d a t i v a m e n t e até 36 semanas. A idade gestacional de 35 se manas ma rc a o início da maior m a t u r a - ção do sistema, com o começo da sí n t e s e do f o s f a t i d i 1g 1icerol e diminuição do f o s f a t i d i 1 i n o s i t o l .

£3

í • 4 -- SÍ NDROME DE DE SC O N F O R T O RE SP I R A T Ó R I O DO RECÉM- NA SC ID O (DOENCA DA ME MB RA NA HIALINA)

Nenhuma patologia tem mo tivado tanto os neonatologist as nos últimos anos como a Síndrome de D e s c on fo rt o Re spiratório

(SDR), doença pulmonar cara ct er ís ti ca do RN pré-termo, sendo mais freqüentemente e n co nt ra da nos Berçários, Unidades de T e r a - pia Intensiva Neonatais e nas necr óp si as dos casos de d i f i c u l - dade respir at ór ia no período neonatal sr* .

A doença foi inicialmente co nh ec id a como Membrana H i a - lina Pulmonar após a de scrição feita por H O C H HE IN em Í903, d e - vido à presença, nos pulmões de RNs que m o rr ia m por dificuldade respiratória, de um material e o s i n o fí li co revestindo a m e m - brana, duetos al veolares e bron qu ío lo s te rm in ai s . a d e s - crição da patologia se deteve p r i n c i p a l m e n t e à formação das membranas hialinas, e a doença recebeu várias denoirti naçoes lis- tadas no Quadro 5.

QUADRO 5 - SINÜNÍMIA DA SÍNDROME DE DE SC O N F O R T O RE SPIRATÓRIO DO RN

í. Síndrome de Insuficiência R e s p ir at ór ia Idiopática

£. Síndrome de Atelectasia Pulmonar P r o g re ss iv a 3. Síndrome de Angústia Re spiratória

4. Síndrome de "Distress" Respiratório 5. Síndrome de Hi poperfusão Pulmonar

6. Síndrome de 1'squemia Pulmonar Neonatal

25

Após a metade do século, foi re co nhecida que estas i n - clusões al ve o l a r e s e o s i n o f í 1icas são re la tivamente inespecífi- cas, po dendo ser a via final comum de várias p a to lo gi as pu l m o - nares 3 V .

No final de Í950, o papel da d i mi nu iç ão ou au sê nc ia do surfactante, foi tido como fator p a t o g ê n i c o primário na fisio- patologia da Doença Membrana Hialina, ao lado de fatores epide- miológicos 3 V .

Cronolog ic am ent e, so br epondo-se a estas observações, foi o r e d e s c o b r i m e n t o do material ativo na supe rf íc ie pulmonar, isto é, o surfactante. Esta s u bs tâ nc ia recobre as vias aéreas pe rmitindo v a ri aç ão da tensão superficial na interface ar-lí- quido, m a n t e n d o a estabi li da de alveolar. Estes achados c u l m i n a - ram com a o b se rv aç ão de AVERY ^ que os pulmões de RNs pr ematuros que morriam por d i f i cu ld ad e respiratória, eram deficientes em surfactante. Com a ac eitação geral da diminuição ou ausê nc ia de su rf actante como agente pr im ár io na e t i o l o g i a da' mesma, p a ss ou a ser denominada de Sí nd ro me de Desconforto Re sp ir at ór io (SDR) Esses d e s e n v o l v i m e n t o s não só trouxeram uma ex pl i c a ç ã o para o colapso alveolar, mas também resultaram em maiores avanços em pesquisa e terapêutica.

A i n ci dê nc ia da SDR é variável na e x p e r i ê n c i a de vários autores . a maior d i f i cu ld ad e quando se investiga do- enças p u l m o n a r e s neonatais, entre elas a SDR, é a falta de cri- térios diagnósticos.

Os dado s obtidos entre vários autores não são co m p a r á -

veis, pois não são uniformes. A in cidência da doença, definida

como número de novos casos numa população, em um determinado tempo, é variável.

A SDR é a patologia respiratória mais freqüente em RNs que ingressam em unidades de terapia intensiva neonatais e a maior contribuinte para a morbi -mortal idade »*<ve.«.er*_ A inci- dência varia de acordo com a idade gestacionai e o peso. USHER e cols encontraram incidência de 17% em RNs com peso de nascimento abaixo de 2500g, sendo que 50% destes, estavam entre

í000 e 1500g. Até hoje acredita-se que a incidência está entre Í0 a 15% de todos os RNs com peso inferior a 2500g

CTV j <MS * 7 T& * 11Q

Quanto à idade gestacional, a incidência diminui com o evoluir da gestação. HJALHARSON analisou 32.385 RNs e veri-

ficou que 90% dos que apresentavam SDR tinham idade gestacional inferior a 36 semanas. A incidência é falseada em RNs com peso de nascimento abaixo de 1000g, pois eles morrem preeocemente, não havendo tempo para a formação de membranas hialinas.

Como na SARA, vários fatores de visco estão implicados na incidência e patogênese da SDR (Quadro 6).

QUADRO 6 - FATORES DE RISCO PARA DESENVOLVER SDR

Prematuridade Asfixia

Parto por cesariana

Diabetes Mellitus materno

Hemorragia materna

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A p r e m a t ur id ad e é um fator de risco expressivo, e é o que mais influencia na pr ob a b i l i d a d e de sobrevivência. A g r a v i - dade da doença está re la c i o n a d a com o grau de pr e m a t u r i d a d e a v . A influência na pa to g ê n e s e da SDR é por im at uridade b i o - química pulmonar, tanto na síntese, a r ma ze na me nt o e liberação do s u r factante quanto em composição.

0 papel da asfixia na patogênese da SDR foi p r op os ta por CHU e cols, c i ta do por K O PE LM AN (Í984, P.Í70) atra vé s da hipoperfusão pulmonar para explicar a dimi nu iç ão do surfactante na SDR. Su bmetidos a vá rios tipos de " s t r e s s ” intra-uterino, haveria cons tr iç ão dos vasos pulmonares fetais, com diminuição do aporte de sangue aos pulmões e dimi nu iç ão s e cu nd ár ia do surfactante ^

A lecitina, principal componente do sistema surfactante, é a t i v a m e n t e *s int et iz ad a após 24 semanas de ge st aç ão através da via de met ilação, sendo importante até cerca de 35 semanas, é caracterizada por ácido mi rí stico em sua' composição, é extremamente lábil e inibida por hipóxia, hi potermia e acidose Nestas situações, asfixia neonatal diminui os níveis de surfactante por inativação enzi má ti ca da via de metilação, e em casos graves por ne crose alveolar, have nd o de st r u i ç ã o dos pneumócitos tipo II.

Em relação à cesárea, apesar de sua im po rtância ser re-

conhecida, c o nt ro vé rs ia s ainda existem, e s p e c i a l m e n t e em rela-

ção ao fator es pecífico que seria responsável pela maior inci-

dência de SDR.

Não são os Fatores que indicam a cesárea mas o ato c i - rúrgico em si, que deve ser responsável pela maior incidência de SDR, ob se rvado pela c o m p a r a ç ã o entre cesárea eletiva e de emergência, para cada idade gestacional, resu lt an do em igual incidência da doença. Com idade gestacional de 35 a 38 semanas houve uma di fe re nç a entre pa r t o por via vaginal e cesariana, de i,8 para ÍA,A%, re sp ec ti va me nte .

Acre di ta -s e que a ce sa r i a n a é um fator de risco em RNs que ainda não d e s e n v o l v e r a m ma turidade pulmonar, ou seja, com relação l e c i t i n a / e s f i n g o m i e l i n a < £ 0 . é possível que a cesariana afete a via de metilação de formação da lecitina

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Outra e s p e c u l a ç ã o em relação à cesariana, é que os n í - veis de a d re na li na e n o r a d r e n a l i n a em RNs oriu nd os de parto por cesariana são meno re s que os níveis enco nt ra do s em RNs por parto normal. A a d r e n a l i n a teria importante papel na liberação de surfactante e re ab s o r ç ã o de líquido pulmonar ***.

0 Diabetes Mell it us mate rn o é cor.siderado um fator de risco ainda controvertido. A maior incidência de SDR em RN, de mãe diabética, seria de vi do à premat ur id ad e e cesariana, e não exatatamente ao Di abetes m a te rn o r a . i a Outra justificativa, é o bloqueio p r o d uz id o pela insulina, da es ti m u l a ç ã o da lecitina feita pelo cortisol .

A m o r t al id ad e da SDR tem grande variação dependendo dos

fatores de risco e métodos te ra pê ut ic os utilizados. Entre estes

fatores, o que mais influencia a p r ob ab il id ad e de s o b r e v i v ê n -

cia, é a prematuridade, é ob se rv ad o um d e c l ín io linear da m o r -

talidade com o a u me nt o da idade gestacional w » . _

H J A L M A R S O N * e a n a l i s a n d o 3 2 . 2 8 1 RN, fez o d i a g n ó s t i c o de SDR em 105, e o b t e v e t a x a de m o r t a l i d a d e de 8,5%. N ã o h o u v e n e n h u m ó b i t o c o m R Ns m a i o r e s de 34 s e m a n a s ou 2 5 0 0 g n e s t e g r u p o .

S A V E e P A T E L *9* a n a l i s a n d o a u t ó p s i a s , p r a t i c a m e n t e o b - t i v e r a m o m e s m o r e s u l t a d o . A t u a l m e n t e a m o r t a l i d a d e d i m i n ui p a r a 5 a 10%, d a d o à g r a n d e p r o l i f e r a ç ã o de u n i d a d e s de t e r a p i a i n t e n s i v a n e o n a t a i s *•**.

A m a i o r i a dos ó b i t o s o c o r r e n a s p r i m e i r a s 72 a 96 h o r a s ve*, i. a.» i s t o m o s t r a que o c u r s o n a t u r a l da d o e n ç a é c a - r a c t e r i z a d o por p r o g r e s s i v a d e t e r i o r a ç ã o n a s p r i m e i r a s 24 a 48 horas, c o m r e c u p e r a ç ã o a p a r t i r de 72 horas, d e m o n s t r a n d o que a SDR é a u t o l i m i t a d a e t r a n s i t ó r i a .

P a r a que os R N s s o b r e v i v a m a p ó s o pa r t o , o s u r f a c t a n t e deve e s t a r p r e s e n t e e t a m b é m d e v e r á ser r e g e n e r a d o a u m a taxa p r o p o r c i o n a l ao s e u d e s a p a r e c i m e n t o , v i s t o que a p r e s e n t a um

" t u r n o v e r " de a p r o x i m a d a m e n t e 14 h o r a s

A d e f i c i ê n c i a de s u r f a c t a n t e q u a n t i e q u a l i t a t i v a m e n t e não é o fator p a t o g ê n i c o e x c l u s i v o , po r é m , é o m a i s impor- t a n t e ;*VíW;,,''®c,'<!>w’':rô' . S u a d e f i c i ê n c i a i m p e d e a e s t a b i l i d a d e a l v e o l a r d u r a n t e a e x p i r a ç ã o . Do p o n t o d e v i s t a f i s i o p a t o l ó - gico, a a t e l e c t a s i a é a m a i s i m p o r t a n t e c a r a c t e r í s t i c a da d o - e n ç a ( F i g u r a 4).

C o m o c o n s e q u ê n c i a da a t e l e c t a s i a , h a v e r á h i p o v e n t i l a ç ã o c o m a u m e n t o do e s p a ç o morto, p r o v o c a n d o " s h u n t " i n t r a p u l m o n a r da d i r e i t a p a r a a e s q u e r d a . A c e n t u a - s e a h i p ó x i a , i n i c i a - s e r e - t e n ç ã o de g á s c a r b ô n i c o , c o m a c i d o s e mista, t e n d o como p ri n c i p a l , o c o m p o n e n t e m e t a b ó l i c o por a c ú m u l o de á c i d o lático

2?

acidose prom ov em v a so c o n s t r i ç ã o e d im i nu i ç ã o da perf us ão pulmonar, a c e n tu a n d o - s e o "shunt" através do forame oval e canal arterial ^.

FIGURA 4 - F I S I OP A T O L O G I A DA SDR-RN

Síntese, a r m a z e n a m e n t o e liberação de s ur factante r f a c ta nt e na s uperfície alveolar i

bur

Tensão superficial nos alvéolos .1 A te l ec ta si a .1

D es eq ui l íb r io da v e n ti la çã o/

per fusão

Hipovent ilação

Hi po xe mi a e hip er c ap ni a R e si s tê n c i a vascular pulmonar 4

4 ,

V a s o c o n s t r iç ã o pulmonar

P e r m e a b i 1 idade capilar pulmonar E x t r a va s a m en t o de plasma

P l as m i n og ê ni o Fibrirta nos bronquial os (membranas hialinas)

i ^f

gra di en te de difusão

Como na maioria dos RNs que têm idade gestacional em torno de 35 semanas, a síntese do surfactante é feita pela via de metilação, que é muito sensível à hipoxemia e acidemia;

assim, além do efeito de vasoconstrição pulmonar, a hipóxia e acidose diminuem a síntese de surfactante por inativação da meti1transferase, que é a enzima responsável pela via de met ilação.

Desde 1951, quando foi introduzido o conceito de que as membranas hialinas resultariam da transudação de proteínas plasmáticas por lesão tissular, tem sido estudado o mecanismo fisiopatológico desta transudação e do edema pulmonar presente nos casos de SDR

No momento do nascimento, a produção de líquidos pelo pulmão deve parar e o líquido existente deve ser absorvido para dar espaço ao ar. No pulmão existem duas barreiras contra o mo- vimento de líquidos; o endot.élio capilar e o epitélio alveolar.

A passagem de líquidos vai depender do tamanho das moléculas e dos poros. Ainda ocorre aumento da permeabilidade alveolar nas primeiras horas de vida. 0 raio dos poros aumenta cinco a seis vezes. Quando a absorção de líquidos é completa, o raio dos poros diminui para um valor um pouco maior que o diâmetro do poro fetal. Neste estágio o aumento não é suficiente para permitir a penetração de proteínas p 1 asmát icas*®'1 ’.

A transudação de líquidos com alto teor de proteínas dos capilares pulmonares é um importante achado fisiopatologico nos estágios iniciais da SDR q m(?t;anismo do edema seria a passagem anormal pela parede alvéolo- capi1 ar.

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