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SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO E A ASSOCIAÇÃO DE GENES RELACIONADOS À RESISTÊNCIA INSULÍNICA: Revisão de literatura
Flávia Lis Fernandes Medina Melo Licenciada em Ciências Biológicas com Habilitação em Biologia; Especialista em Análises Clínicas;
Especialista em Biotecnologia e Genética; Bacharelanda em Biotecnologia na UFBA, Salvador –BA; email:
flavialis11@hotmail.com
Ilmário de Souza Calqueija Licenciado em Ciências Biológicas com Habilitação em Biologia; Especialista em Biotecnologia e Genética; e-
mail: ilmariocalqueija@hotmail.com Maria Claudia Colla Ruvolo Takasusuki Bacharela e Licenciada em Ciências Biológicas; Mestre em Ciências Biológicas (Zoologia); Doutora em Genética e Evolução; Professora Associada na Universidade Estadual de Maringá – UEM, Maringá –PR; e-mail:
mccrtakasusuki@uem.br
RESUMO
Este estudo teve como objetivo realizar uma atualização acerca dos fatores genéticos relacionados à síndrome do ovário policístico (SOP) e a resistência à insulina por meio de informações relatadas na literatura científica. Trata-se de uma revisão de literatura, do tipo descritivo, de abordagem qualitativa, constituída por artigos selecionados por meio de buscas no banco de dados Bireme (BVS), LILACS e SCIELO, conforme período de publicação, 2006 a 2016, nos idiomas Inglês e Português, utilizando-se como descritores: ovário policístico, polimorfismo e síndrome metabólica. A SOP é conhecida como uma das patologias endócrinas de maior incidência entre mulheres em idade reprodutiva, possuindo manifestação clínica bastante variável, com inúmeros mecanismos fisiopatológicos. Estudos recentes enfatizam que alterações bioquímicas, especialmente a resistência insulínica, seja o distúrbio inicial para sua ocorrência, através dos genes ligados à ação e a secreção da insulina, os INSR, VNTR, IRS-1, IRS-2, CAPN10, PPARγ e o sistema IGF, todavia, os mecanismos deste processo na SOP não se encontram totalmente esclarecidos.
Deste modo, infere-se que a SOP é uma doença multifatorial, que tem seu mecanismo cada vez mais voltado à etnogenia, indiscutivelmente relacionada à resistência insulínica e demais fatores interligados a outros distúrbios metabólicos como a obesidade e o comprometimento do sistema cardiovascular, que carece de mais estudos para que se possa finalmente delinear sua etnogenia com precisão, trazendo à luz mecanismos que minimizem os impactos, especificamente, da RI à saúde das mulheres portadoras desta síndrome.
Palavras-chave: Mulher. SOP. Etiologia genética. Hiperinsulinemia.
ABSTRACT
This research aims to conduct an update about the genetic factors related to the
polycystic ovary syndrome (POS) and the resistance to insulin through
information reported in the scientific literature. It is a descriptive literary review
with qualitative approach, built based on articles selected through researches in
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Bireme (BVS), LILACS and SCIELO databases, according to the releasing date (from 2006 to 2016) in Portuguese and English languages, making use of the filters: polycystic ovaries, polymorphism and metabolic syndrome. The POS is known as one of the endocrine pathologies with more incidence among women at reproductive age, having a largely variable clinical symptoms, with many physiopathological mechanisms. Recent studies emphasize that biochemical alterations, mainly the insulin resistance, are the initial disorder that trigger its occurrence through the genes related to action and secretion of insulin, the INSR, VNTR, IRS-1 IRS-2, CAPN10, PPARγ and the IGF system, however, the mechanisms of this process on the POS are not completely clear. Thus, it is inferred that this disease is multifactorial, having its mechanism centered on ethnogeny, undoubtedly related to the insulin resistance and other metabolic disorders such as obesity and the compromised cardiovascular system, lacking more studies that could finally delineate with precision its ethnogeny, clarifying the mechanisms that could reduce impacts, especially of R1, on the health of women that carry this syndrome.
Keywords: Woman. POS. Genetic etiology. Hyperinsulinemia.
1 INTRODUÇÃO
Conforme o Consenso de Rotterdam, a síndrome do Ovário Policístico (SOP) é conhecida como uma das patologias endócrinas de maior incidência entre mulheres, acometendo de 5 a 10% das que se encontram em idade reprodutiva (SOARES JR et al., 2015).
Segundo Pereira, Silva e Cavalcanti (2015) a mesma possui uma manifestação clínica bastante variável, que tem como características a ocorrência de hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, acompanhado de menstruação irregular, sendo a causa mais comum de hirsutismo e infertilidade.
Para o diagnóstico correto desta patogenia, o Consenso de Rotterdam estabeleceu que a SOP pode ser determinada como acometimento da saúde da mulher após a exclusão de outros fatores que causem a irregularidade da menstruação, hiperandrogenismo e a presença de, ao menos, dois critérios como oligo e ou anovulação, elevação dos níveis de hormônios andrógenos circulantes e/ou hiperandrogenismo e a ocorrência de policistos nos ovários detectados em ultrassonografia. Somente após a análise e exclusão dessas causas, os sintomas apresentados podem ser confirmados como constituintes da Síndrome do Ovário Policístico (SILVA;
PARDINI; KATER, 2006).
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Conforme explica Sales (2012), a SOP pode resultar em dificuldades reprodutivas e obstétricas como alteração menstrual, infertilidade e complicações durante a gestação que vão desde hipertensão induzida pela gestação, diabetes gestacional, até mesmo aborto espontâneo e complicações neonatais. Além dessas intercorrências, as mulheres portadoras dessa síndrome podem apresentar quadro de alterações metabólicas como: resistência insulínica, hiperinsulinemia compensatória, intolerância a glicose, diabetes mellitus do tipo 2, dislipidemia, índices elevados de obesidade e elevação do risco de doenças cardiovasculares.
Neste sentido, verifica-se que inúmeros mecanismos fisiopatológicos constituem esta síndrome.
Todavia, a proporção que cada patologia ocupa na mesma carece de ser definida; embora, estudos apontem que alterações bioquímicas, como resistência à insulina nos tecidos muscular e adiposo, sejam o distúrbio inicial para sua ocorrência (PONTES et al., 2012).
Quanto à origem da SOP, já é sabido, através de estudos em que se observou uma incidência maior da síndrome - juntamente com a resistência insulínica - entre mães e irmãs de mulheres diagnosticadas com a SOP, confirmando sua origem genética. Todavia, esse conhecimento não é capaz de justificar a ação de todas as anormalidades relacionadas à doença; pois, não se conhece com exatidão os genes, nem o mecanismo de herança (SILVA; PARDINI; KATER, 2006).
De acordo com Wild et al. (2010), diversos estudos demonstraram que 25 a 35% das mulheres obesas com SOP, idades próximas dos 30 anos apresentam diabetes ou tolerância reduzida à glicose; de modo que, mulheres diagnosticadas com esta síndrome, quando comparadas com a população geral têm de 3 a 7 vezes mais risco de se tornarem diabéticas do tipo 2.
A SOP possui uma etiologia genética, uma vez que mães e irmãs de pacientes com a síndrome apresentam maior frequência de SOP e RI. Entretanto, os genes envolvidos na síndrome, bem como o modelo de hereditariedade permanecem não esclarecidos. A contribuição dos fatores ambientais, como dieta e estilo de vida no desenvolvimento da doença também não está clara (ANTUNES; RICCI; MACEDO, 2014).
De acordo com Jones et al., (2012), inúmeros estudos já realizados evidenciam que esta
síndrome apresenta caráter multifatorial, denotando suscetibilidade individual a partir da
determinação de fatores genéticos, além de influência ambiental. Outro fator importante é que
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a mesma está relacionada a uma maior incidência de co-morbidades metabólicas e cânceres do endométrio, mama e ovário em decorrência de algumas ações hormonais.
Sendo assim, tendo em vista o comprometimento desta patogenia sobre a saúde das mulheres em idade reprodutiva e a sua relação com a resistência insulínica e o potencial risco para o desenvolvimento de alguns cânceres, representando forte impacto na vida das mulheres com risco iminente de morte, justifica-se a realização deste trabalho que tem como objetivo: realizar - através de revisão de literatura, uma atualização acerca dos fatores genéticos relacionados à síndrome do ovário policístico e à resistência a insulina.
2 METODOLOGIA
O presente estudo trata de uma revisão de literatura, do tipo descritiva, de abordagem qualitativa, constituída por artigos selecionados por meio de buscas realizadas no banco de dados: Bireme (BVS), Biblioteca Virtual de Saúde; LILACS, Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde e SCIELO, Livraria Cientifica Eletrônica Online, conforme período de publicação entre 2006 e 2016, nos idiomas Inglês e Português, utilizando-se como descritores: ovário policístico, polimorfismo e síndrome metabólica.
Os artigos foram atentamente analisados e selecionados de acordo com a temática abordada, dando origem à formulação das seguintes categorias: Síndrome dos ovários policísticos.
Etnogenia da síndrome do ovário policístico. O papel da insulina na síndrome do ovário policístico.
3 SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
A SOP apresenta-se como a mais importante síndrome metabólica entre as mulheres que se encontram em idade reprodutiva devido ao seu impacto em decorrência das alterações clínicas na ginecologia, dermatologia e no metabolismo destas; podendo, provavelmente, se relacionar com doenças cardiovasculares e aumentar o risco de adenocarcinoma de endométrio (WHITAKER, 2011).
Esta síndrome, segundo Marcondes, Barcellos e Rocha (2013), promove alterações
morfológicas nos ovários como o aumento de volume bilateral, cápsulas densas e
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esbranquiçadas com diversos cistos sob essas cápsulas, junto de um estroma denso e hipertrófico.
Como manifestações clínicas desta patogenia têm-se: as menstruações irregulares, a ocorrência de acne, alopecia, hirsutismo, obesidade e infertilidade. Nos exames realizados é comum encontrar uma elevação nos níveis de hormônios androgênicos circulantes, como ocorre, principalmente, com a Testosterona total e Testosterona total livre (FAUSER et al., 2012).
Ainda sobre a doença, Norman et al. (2007) e Baillargeon e Nestler (2006), informam que mesmo com importantes avanços no conhecimento sobre a SOP, como o que já é sabido a respeito da alteração na secreção dos hormônios gonodotróficos, a produção demasiada de andrógenos e a resistência periférica à insulina e o hiperinsulinismo, que se apresentam como importantes mecanismos relacionados à fisiologia desta síndrome, e tem sido considerada como uma característica genética, faz com que a etiopatogenia da SOP ainda não seja totalmente conhecida (BIYASHEVA et al., 2009).
De acordo com Ferreira et al. (2008), desde os anos de 2003, em uma reunião que ficou conhecida como o Consenso de Rotterdam, estabeleceu-se que para o diagnóstico da SOP, duas a três condições precisariam estar presentes para a conclusão do mesmo. Estas prerrogativas seriam a ocorrência de oligovulação ou anovulação, o hiperandrogenismo ou a detecção, através de ultrassonografia, de ovários policísticos. Além disto, outras patogenias que apresentem a anovulação crônica ou excesso de hormônios androgênicos devem ser excluídas (hiperplasias adrenais congênitas, hiperprolactinemias, distúrbios da tireoide, síndrome de Cushing e os tumores secretores de androgênios).
Neste contexto, percebe-se que para a realização do diagnóstico não se faz necessária à presença da morfologia de policistos nos ovários, assim como só a ocorrência dos mesmos não é suficiente para fechar um diagnóstico. É preciso, portanto, a análise de todo um processo.
4 ETNOGENIA DA SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO
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Ferreira et al. (2008), explicam que para alguns pesquisadores, a origem da síndrome seria decorrente de alguma função relacionada aos ovários, em consequência de uma ou mais alterações genéticas responsáveis por ações enzimáticas que participam da síntese de hormônios andrógenos. Neste processo, conforme Silva, Pardini e Kater (2006) haveria variantes genômicas nos genes CYP17, CYP21, CYP11α, 17β- HSD5, SHBG, receptor androgênico, 11β-HSD e H6PD ligados ao processo de biossíntese, regulação e ação dos andrógenos.
Já para outros pesquisadores, a origem estaria relacionada às modificações na fisiologia das glândulas renais e do hipotálamo (FERREIRA et al., 2008). Decorrentes de situações como a influência do fator 21 de crescimento, os efeitos dos hormônios gonodotróficos como a folistadina ou a influência da produção e do metabolismo do ácido retinóico e dos genótipos pró-inflamatórios como variantes dos genes TNF-α, IL- 6 (AZZIZ et al. 2005, apud SILVA;
PARDINI; KATER,2006).
Conforme as explicações de Gil Júnior et al., (2010), a elevação da biossíntese de andrógenos se dá em decorrência da expressão aumentada do gene CYP17, assim como também, a uma maior estabilidade do RNA mensageiro deste nas células da teca, juntamente com a ocorrência de uma irregularidade entre o hipotálamo-hipófise-ovários, configurada pela elevação da frequência de pulsos de um hormônio no hipotálamo, responsável por liberar os hormônios gonodotróficos (GnRH) que estimulam a transcrição da sub-unidade β do hormônio luteinizante (LH) sobre aquela do hormônio folículo-estimulante (FSH).
De acordo com Sales, Halpern e Cercato (2016), o relativo aumento de LH pela secreção da hipófise estimula as células da teca a elevarem a produção de androstenediona, que é convertida em testosterona ou aromatizada em estrona (E1) pela ação da 17β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 5 (17β- HSD).
Todavia, a respeito deste processo, Silva, Pardini e Kater (2006) observam que não se tem
certeza sobre como este ocorre, se é pela elevação da frequência de pulsos no GnRH em
decorrência de uma modificação intrínseca do pulso gerador hipotalâmico ou se é uma
consequência resultante da diminuição dos níveis de progesterona em decorrência dos escassos
processos de ovulação ocorridos na SOP.
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Conforme explicam Marcondes, Barcellos e Rocha (2011), a maioria das adolescentes com SOP possui pais portadores de intolerância à glicose ou mães que foram diagnosticadas com diabetes gestacional. Diante disto, observou-se que a hiperinsulinemia dos pais deixava a sensibilidade das adolescentes alterada à ação da insulina, expondo ainda mais as mesmas aos efeitos desta em seus ovários, que por consequência, eram estimulados a produzir mais andrógenos com maior probabilidade de desenvolver ovários policísticos.
Partindo-se disto, mais recentemente, uma teoria vem sendo amplamente aceita pelo meio acadêmico, a de que a origem da SOP seria metabólica, estando esta relacionada à resistência insulínica, através dos genes ligados à ação e a secreção da insulina, os INSR, VNTR, IRS-1, IRS-2, CAPN10, PPARγ, sistema IGF, (AZZIZ et al. 2004; ESCOBAR-MORREALE, LUQUE-RAMÍREZ; SAN MILLÁN et al., 2005 apud SILVA, PARDINI; KATER, 2006).
Todavia, em uma revisão de literatura a respeito da base genética da SOP, Unluturk et al., (2007) destacaram aspectos até então existentes que inviabilizam a determinação genética desta síndrome. Segundo os autores, os estudos realizados até então para determinar os genes e mutações responsáveis pela SOP foram de associação e ligação com genes candidatos funcionais, sendo que poucos demonstraram ter de fato relação com a mesma e dentre estes, poucos foram repetidos com outras populações; além disto, o tamanho das amostras pequenas apresentou-se como um fator limitante impactante para a maioria destes.
Neste contexto, Unluturk et al., (2007) enfatizam a necessidade de mais estudos com populações diversas e amostras maiores para se determinar a efetiva relação desses genes funcionais candidatos a origem da SOP, por meio de ferramentas como a abordagem de varredura do genoma e o projeto HapMap que servem para identificar novos loci e maior aprofundamento das regiões genômicas já conhecidas.
5 O PAPEL DA INSULINA NA SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO
Conforme estudos realizados por Reis et al. (2010), a resistência a insulina tem se configurado
como uma importante causa para a ocorrência de hiperandrogenismo quando relacionada a
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SOP. Envolvida na etiopatogenia desta síndrome, a resistência à insulina atinge de 60 a 80%
das mulheres diagnosticadas com SOP, estando diretamente ligada a severidade das suas manifestações clínicas (CALLEGARI et al. 2009).
A resistência à insulina (RI), caracteriza-se como sendo a incapacidade da ação da mesma durante o transporte da glicose ou ação lipolítica, quando na presença regular do ligante de insulina (TRAUB, 2011).
Para Sales, Halpern e Cercato (2016), a elevação da insulina no plasma sanguíneo decorrente da resistência à insulina pode desencadear o aumento da secreção de andrógenos pelas células da teca ovariana, a Acantosis nigricans, elevação da reatividade vascular e endotelial, assim como a desregulação do metabolismo lipídico hepático e periférico com aumento dos ácidos graxos.
Segundo Ferreira et al. (2008), essas alterações podem ocorrer de forma direta ou indiretamente em decorrência da ação insulínica na patogenia do hiperandrogenismo. Conforme explicam os autores, diretamente, a insulina atua simultaneamente com o LH na teca, elevando a composição androgênica. Indiretamente, a mesma impede a síntese pelas células do fígado da globulina transportadora de androgênios (SHBG), que se liga especialmente à Testosterona, reduzindo a sua fração livre, sendo esta a fração biologicamente ativa. Deste modo, há um aumento da concentração de T livre (TL) como consequência da diminuição da síntese da SHBG no fígado, ocasionada pela elevação dos níveis de insulina, decorrentes da resistência insulínica periférica tecidual.
Ainda sobre as alterações decorrentes do hiperandrogenismo, Ferreira et al. (2008), inferem que a estimulação excessiva do LH no tecaestromal do ovário leva ao aumento de células na glândula, assim como eleva a produção de androgênio intra-ovariano, que ocasiona a morte do óvulo ou desintegração das células granulosas, provocando o espessamento da cápsula, que em conjunto com o amontoamento de folículos na periferia dos ovários, provocarão o aumento do volume destes, denotando o aspecto de ovário policístico.
Dunaif (2006), alerta que a hiperinsulinemia e a RI ainda não tem seus mecanismos totalmente
esclarecidos quando relacionados com pacientes portadoras de SOP. Sabe-se da existência de
um defeito pós-ligação ao receptor de insulina no processo de transdução de sinais, resultando
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na alteração da fosforilação do receptor de insulina, assim como também do substrato do receptor de insulina tipo 1 (VIEIRA et al., 2007).
Porém, as funções de inúmeros genes relacionados aos efeitos e a secreção de insulina, do metabolismo da glicose, o controle energético e os aspectos metabólicos no desenvolvimento da SOP é parcialmente conhecido, reforçando a necessidade de mais estudos sobre o tema (RADAVELLI-BAGATINI et al., 2013). Todavia, a etiologia genética é reforçada, mediante a constatação de que essa anormalidade ainda é observada em células de cultura (DUNAIF, 2006).
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ainda nos dias de hoje, não há um consenso sobre a real origem da SOP, não podendo responsabilizar um único fator que desencadeie a mesma. Entendendo-se que sua origem é multigênica, assim como também, é exposta a fatores ambientais, verifica-se que a SOP é uma doença que tem seu mecanismo cada vez mais voltado à etnogenia, sendo amplamente relacionada com a resistência insulínica, assim como também demais fatores interligados a outros distúrbios metabólicos que muito preocupa em decorrência de suas consequências relacionadas ao comprometimento do sistema cardiovascular, entre outros.
Todavia, o que se percebe é que tal síndrome carece de conhecimentos mais profundos que possam finalmente delinear com precisão os genes funcionais responsáveis pelos efeitos da SOP, carecendo que mais estudos sejam realizados com os genes funcionais candidatos, a fim de sanar qualquer dúvida sobre seus feitos em decorrência, principalmente, da ausência de amostras maiores para evidenciar tais fins e realizadas em populações étnicas diferentes, trazendo à luz mecanismos que possam minimizar os impactos, especificamente, da RI à saúde das mulheres acometidas por esta síndrome.
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