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I Módulo 602 Problema 03 I Thiago Almeida Hurtado 1) Entender as Hemofilias 1) Introdução A hemofilia A (clássica) e a hemofilia B (doença de

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1) Entender as Hemofilias 1) Introdução

• A hemofilia A (clássica) e a hemofilia B (doença de Christmas) são doenças hemorrágias hereditárias, decorrentes de deficiências qualitativas e quantitativas dos fatores de coagulação.

o São condições recessivas ligadas ao cromossomo X, acometendo quase exclusivamente homens. • A hemofilia A decorre da atividade reduzida do fator VIII

o Corresponde a 80% dos casos de hemofilia

o Causa hereditária mais comum de sangramento grave

o A forma severa da doença é observada nos indivíduos com níveis de atividade do fator VIII inferiores a 1% do normal.

• A hemofilia B decorre da atividade reduzida do fator IX

o É clinicamente INDISTINGUÍNEL da hemofilia A, contudo, é muito menos comum. 2) Fisiopatologia e etiologia

• São doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação. Contudo, é possível que essa doença se origine por uma mutação de novo na mãe ou no feto, logo, nem sempre o histórico familiar está presente. • Os defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do

fator VIII.

o Os vários graus de deficiência do fator VIII são explicados pela existência de diversas mutações causadoras diferentes.

o Em alguns pacientes, a concentração do fator VIII encontra-se normal, contudo, a atividade coagulante é baixa devido a uma mutação que leva a perda de função.

• Os defeitos genéticos da hemofilia B compreendem a defeitos aleatórios (não é identificada nenhuma mutação recorrente – apresenta tamanho menor) pelo gene do fator IX.

• Todas as filhas de indivíduos hemofílicos irão apresentar um cromossomo X paterno que

apresenta alterações típicas de hemofilia (filhos não, visto que irão herdar apenas o cromossomo Y, normal).

• As mulheres quando portadoras do gene mutante se apresentam assintomáticas, contudo, podem apresentar um espectro de atividade do fator VIII, devido aos diferentes graus de supressão do gene anormal pelo alelo normal. Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes

possibilidades:

o “Lyonização”: inativação do alelo normal na maioria das células, levando a níveis baixos do fator VIII ativo (cromatina sexual – corpúsculo de Barr – informação genética inativa)

o União de um hemofílico com mulher portadora

o Presença de um alelo mutante em mulher com um único cromossomo X (sd. De Turner – XO) o Casos de hemofilia A transmitidos como doença autossômica dominante.

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3) Quadro Clínico

• Como dito anteriormente, a Hemofilia A e B são indistinguíveis apenas por critérios clínicos. • A característica mais comum é o aparecimento de hematomas após traumas de intensidade

mínima.

o Como a função plaquetária é normal, não há presença de sangramento após pequenos ferimentos cortantes.

• Quando o nível plasmático de fator deficiente é superior a 40%, inexistem manifestações hemorrágicas. • A presença de sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos (principalmente amidalectomia)

é característico.

• Manifestações como hematoses e sangramentos musculares podem ocorrer sem associação de trauma vascular (distúrbio da hemostasia secundária).

• Hemartrose: manifestação mais comum nos hemofílicos, acomete principalmente articulação dos joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos (geralmente apresentam uma articulação com sangramento mais frequente devido a alterações crônicas que levam a artropatia hemofílica gradualmente); costumam ser espontâneas/sem traumatismo evidente.

o Em crianças, é acompanhada de irritabilidade e redução do uso do membro acometido

o Em adultos, acompanha uma sensação de formigamento e calor na articulação (“aura”), pouco antes do início do edema e dor.

• Hematomas: são principalmente musculares, apresentando grande potencial de complicação em pacientes com hemofilia grave, podendo levar a dissecção muscular em todos os sentidos. Um hematoma de improtância clínica é o que ocorre no músculo

íleo-psoas, pois o nervo femoral causa por ele, logo, é comprimido mesmo frente a pequenos sangramentos (dor no quadrante inferior do abdome + flexão da coxa – ddx com apendicite), os quais, quando de grandes volumes, podem levar a dor na face anterior da coxa, parestesia e redução na força muscular (que pode culminar em paralisia dos músculos flexores da coxa).

o Hematomas pequenos e superficiais não apresentam grande significado clínico, sendo, na maioria das vezes, autolimitados.

o Quando crônicas, a pressão sobre as fibras musculares podem levar a fibrose e apoptose das células.

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o Outros hematomas frequentes são: faringe e laringe (após infecção viral), panturrilha, no antebraço, retroperitoneais e intraperitoneais, língua/pescoço (pode obstruir vias aérias superiores)

• Hematúria: manifestação comum, de intensidade variável e geralmente autolimitaada

o Observa-se que a presença de hematúria de repetição não altera a função renal a longo prazo. • Sangramento gastrintestinal: melena e hematêmese

o Devem ser investigadas também causas anatômicas (gastrite e úlcera péptica)

• Sangramento em SNC: evento mais perigoso, podendo ocorrer espontaneamente ou após traumatismos, os sintomas podem ter início tardio, dias ou semanas após o evento traumático. Em crianças ocorre principalmente após trauma, enquanto em adultos, pode ser espontânea.

o Geralmente ocorre mais em RN e após os 50 anos de idade (pico bimodal) o Manifesta-se através de cefaleia, vômitos e letargia.

o TODO HEMOFÍLICO COM CEFALEIA NÃO HABITUAL, ESPECIALMENTE SE INTENSA OU COM DURAÇÃO SUPERIOR A 04 HORAS, DEVE SER INVESTIGADO QUANTO À PRESENÇA DE SANGRAAMENTO INTRACRANIANO.

• Epistaxe: comum nos hemofílicos graves e muitas vezes são desencadeadas por infecções das vias aéreas superiores

• Ferimentos superficiais ou mais extensos podem não sangrar, visto que a hemostasia primária não se encontra alterada! Contudo, o sangramento tardio pode estar presente, caso a ferida não seja tratada adequadamente.

Espectro Clínico da Hemofilia

Hemofilia leve Hemofilia moderada Hemofilia grave

- Sangramentos após traumas/cirurgias

- Sangrmentos espontâneos em áreas onde ocorreu hemorragia pós-traumática de tto ineficaz

- Sangramento nem sempre associado a traumatismos evidentes

- Hemartroses (menos graves – podem complicar)

- Manifestações hemorrágias de repetição

- Sangramento pode comprometer órgãos vitais - Hemartroses graves (podem ser incapacitntes

Quadro Clínico na infância

- No período neonatal, somente surgem sangramentos caso o RN seja submetido a traumatismos ou cirurgias

- As manifestações hemorrágicas (sangramento oral) costumam surgir quando o paciente começa a engatinhar.

- Quando começa andar, surgem as hemorragias articulares, musculares e equimoses após o trauma

4) Diagnóstico

• O diagnóstico confirmatório baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX.

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o Como esses fazem parte da hemostasia secundária, na avaliação do coagulograma contagem plaquetária, tempo de protrombina e tempo de sangramento estão normais!

• Pode ocorrer anemia dependendo da gravidade e frequência dos sangramentos • Pode haver neutrofilia após hemorragia intensa.

• Prolongamento do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPa): reflete a gravidade da hemofilia, pode ser normalizado ao se adicionar volume equivalente de plasma normal.

o ATENÇÃO! Lembre que esse exame avalia a via intrínseca, a qual contém os fatores VIII e IX. • Níveis plasmáticos do fator VIII ou IX: utilizadas para diagnóstico e classificação da hemofilia

o Grave: níveis < 1% o Moderadas: 1% < x < 5% o Leve: 5% < x < 40%

• O diagnóstico diferencial entre a Hemofilia A e a Doença de Von Willebrand é feita através do estudo da atividade antigênica e funcional do FvW.

5) Tratamento

• É complexo, porém, basicamente, é composto por: o Reposição de concentrado do fator deficiente o Tratamento adjuvante

o Tratamento da das complicações associadas à hemofilia o Tratamento das complicações decorrentes da terapia

• O maior objetivo do tratamento é a prevenção das hemartroses, visto que a artropatia hemofílica é a maior causa de morbidade nesses pacientes.

• A reposição de concentrados de fator de coagulação é o componente mais importante da terapia,

podendo ser feito sob demanda e aguda (em casos leves, frente a evidências de hemorragias) ou de forma profilática e crônica (em casos mais graves, visando evitar ocorrência de hemorragias e artropatias) • A profilaxia primária é a reposição profilática de fatores de coagulações em crianças < 2 anos, iniciada

após primeira hemartrose ou mesmo antes de qualquer sangramento articular clinicamente evidente. • Deve ser feito o acompanhamento clínico da artropatia, através de US e RNM, pois as alterações

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o Em caso de lesão grave, devem ser realizados as

sinovectomias ou substituição articular por prótese. • O tratamento dos pacientes inibidores envolve o controle de

sangramento e erradicação do Ac inibidor

o Sangramento: tratados com concentrados de fator em altas doses, como complexo protrombínico ativado (CPPa – não usar em hemofílicos B, por conter fator IX) e o fator VII ativado recombinante (FVIIa-r) o Erradicação: feito através da terapia de indução de

imunotolerância (ITI), consistindo na indução de tolerância através da administração regular e prolongada do fator deficiente.

• As drogas antifibrinolíticas podem ser utilizadas como terapia adjuvante em sangramentos mucosos (úteis

principalmente em procedimentos odontológicos), sendo que também podem ser utilizadas gazes.

• Podem ser utilizados medicamentos analgésicos, sendo o paracetamol o principal recomendado.

• Podem ser utilizados anti-inflamatórios, sendo os principais recomendados: ibuprofeno, naproxeno e inibidores da COX-2.

• ATENÇÃO! Não devem ser utilizados medicamentos que possam interferir na função plaquetária (AAS) e nem com aplicação por via IM

• Em pacientes com suspeita de sangramento do SNC

o Tratar imediatamente com reposição de fator deficiente o Avaliação por RM

o Realizar punção lombar apenas após tto de reposição! 6) Complicações

• Podem ser decorrentes dos sangramentos ou do tratamento (doenças transmissíveis pelo sangue e desenvolvimento de aloanticorpos contra o fator deficiente).

• Inibidores contra fator VIII ou IX: é a principal complicação decorrente do tratamento da hemofilia e se deve a uma resposta imune, levando ao desenvolvimento de anticorpos neutralizadores contra os fatores IX e VIII. Seu desenvolvimento é mais provável nos primeiros 50 dias após início do tratamento e, por serem resistentes ao tratamento habitual, esses pacientes estão sujeitos a maiores complicações, com subsequente aumento da morbidade e piora na qualidade de vida.

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• Artropatia hemofilia crônica: sequela mais frequente e incapacitante em pacientes hemofílicos, devido a danos articulares que ocorrem na membrana sinovial e na musculatura periarticular devido as

hemorragias de repetição. Isso se deve a presença de sinovite após episódio hemorrágico, visto que não há absorção completa do sangue após isso, levando a uma permanência do episódio de dor e edema articular.

o Geralmente acomete uma “articulação alvo”, visto que a membrana sinovial da articulação sofre espessamento, vascularização e dobras após cada episódio de hemartrose, o que leva a

predisposição a novos episódios hemorrágicos, secundárias a traumatismos mínimos.

o A proliferação da membrana sinovial pode levar a um quadro de sinovite proliferativa crônica, devido ao preenchimento e distensão da articulação mesmo na ausência de sangramento.

o Caracteriza-se por: perda da movimentação articular, atrofia muscular (secundária ao desuso da articulação) e contraturas fixas em flexão.

• Pseudotumor hemofílico/cistos hemorrágicos: ocorre quando o volume de sangue em um hematoma muscular é grande e sua reabsorção é incompleta, levando a formação de uma lesão cística encapsulada, contendo material serossanguíneo; são indolores, contudo, podem aumentar com episódios hemorrágicos subsequentes e levar a compressão e destruição de ossos, músculos adjacentes e nervos.

2) Compreender a Doença de Von Willebrand 1) Introdução

• É uma doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do FvW.

• Os pacientes com essa alteração representam um grupo heterogêneo, devido a variedade de expressões fenotípicas da doença, que pode variar em intensidade e oscilar com o tempo.

• É a doença hemorrágica mais comum, porém, é subdiagnosticada, visto que os testes necessários para esse são sofisticados e frequentemente as manifestações clínicas são leves.

2) Fisiopatologia e etiologia

• É uma doença caracterizada por um distúrbio autossômico, que leva ao comprometimento na síntese (tipos 1 e 3) ou da função do FvW (tipo 2).

o Tipo 1: doença autossômica incompletamente dominante, deficiência quantitativa do FvW § É a forma mais comum, correspondendo a cerca de 80% dos casos

§ Pode ser causada por fatores como redução da secreção do FvW funcionalmente normal ou por depuração apurada desse.

o Tipo 2: doença autossômica dominante que leva a alterações funcionais do FvW, subdividida de acordo com defeitos funcionais e estruturais, os quais irão prejudicar a adesão plaquetária ou a

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ligação ao fator VIII. Há alterações moleculares do FvW, que, contudo, não alteram sua atividade antigênica.

§ 2A: interação anormal entre o FvW e plaquetas por deficiência de multímeros de peso molecular elevado e intermediário.

• Pode ser resultante de anomalidades na formação dos multímeros ou de aumento da sensibilidade intrínseca à clivagem pela ADAMTS-13

§ 2B: FvW apresenta maior afinidade pelo receptor plaquetário GpIb

§ 2M: interação anormal entre o FVW e as plaquetas por alteração no domínio do FVW que media a ligação com a GPIb

§ 2N: forma autossômica recessiva, que interfere na ligação do FVW com o FVIII

o Tipo 3: doença autossômica recessiva, leva a níveis extremamente reduzidos ou indetectáveis de FvW.

• Resumidamente, o FVW exerce duas funções principais, de forma que defeitos nesse podem levar a hemorragias com características típicas de anormalidades plaquetárias ou de hemofilias:

o Media adesão das plaquetas às estruturas do subendotélio vascular e a agregação plaquetária em regiões de elevado sheer stress

o Transporta o fator VIII no plasma, impedindo sua rápida depuração Classificação da doença de von Willebrand Tipo Descrição

I Deficiência quantitativa parcial do FvW II Defeitos qualitativos do FvW

IIA Redução da adesão plaquetária dependente do FvW e deficiência seletiva dos multímeros de alto peso molecular do FvW

IIB Aumento da afinidade do FvW pela gpIB plaquetária

IIM Redução da adesão plaquetária dependente do FvW sem deficiência seletiva dos multímeros de alto peso molecular

IIN Redução da capacidade de ligação do FvW ao fator VIII III Deficiência completa do FvW

3) Quadro Clínico

• Durante anamnsese, deve-se indagar o paciente acerca de manifestações hemorrágicas pessoais e de familiares.

• Em geral, o quadro clínico é mais brando em pacientes com a doença do tipo I e mais severo nos tipos II e III. Geralmente, a gravidade do sangramento correlaciona-se com o grau da redução de função do FvW e do fator VIII.

• Os sangramentos variam de acordo com a gravidade do quadro clínico (sangramento cutâneo e mucoso predominam nas formas leves, enquanto hematomas intramusculares e hemartroses são mais frequentes nas formas mais graves) mais frequentemente relatados são:

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o Menorragia: indicada por coágulos, baixas concentrações de ferritina e necessidade de troca de mais de um absorvente por hora

o Hemorragia pós-exodontia o Equimose

o Sangramento após pequenos ferimentos o Gengivorragia

o Sangramento pós-operatório o Sangramento TGI

o Hemartrose

• As manifestações hemorrágicas são geralmente leves ou moderadas, exceto na doença do tipo 3, em que o fator é indetectável.

• ATENÇÃO! As manifestações hemorrágicas podem se modificar devido a presença de comorbidades e uso de medicamentos que interfiram com a coagulação (AINES, COC´s, antidepressivos, aspirina) 4) Diagnóstico

• Inexiste teste laboratorial de triagem para a maioria dos tipos de DvW. Apesar de existir um grande número de testes laboratoriais disponíveis, nenhum apresenta sensibilidade/especificidade suficiente para diagnosticar de forma satisfatória todos os pacientes.

o Deve-se ter em mente que fatores como o exercício, inflamação, estrógeno e gestação podem aumentar artificialmente as quantidades de FvW e FVIII, pois são reagentes de fase aguda.

§ Em mulheres com DVW tipo I, a coleta da amostra sanguínea para os exames

laboratoriais deve ser feita durante a fase folicular, ou seja, entre o quarto e sétimo dia do ciclo menstrual.

• O diagnóstico é fechado pela tríade:

o História de sangramento cutâneo-mucoso o Herança autossômica dominante

o Testes laboratoriais confirmatórios positivos

• Em pacientes com HC e coagulograma de rotina sugestivo, devem ser solicitados: o Quantificação antigênica do FvW (FvW:Ag)

o Mensuração da atividade do FvW § FvW:RCo – cofator de ristocetina § FvW:CB – ligação ao colágeno

• É um teste que avalia o tamanho do multímero de FvW, visto que aqueles de maior tamanho apresentarão uma maior quantidade de ligação.

§ FVIII:C – quantificação do fator VIII coagulante o Classificação da DvW

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§ RIPA – aglutinação plaquetária induzida pela ristocetina

• Encontra-se ampliada nos subtipos em que o FvW se apresenta com maior afinidade pelas gp plaquetárias.

§ Análise multimérica do FvW

• Feito através de eletroforese, permitindo visualizar a presença de multímeros e seus respectivos tamanhos

§ Quantificação da ligação do FvW ao FVIII:C

• Permite fazer o diagnóstico diferencial da Hemofilia A leve/moderada com o subtipo 2N.

• Na DvW adquirida, inexiste história prévia de sangramento e a hemorragia ocorre em pacientes de idade mais avançada.

• É necessário esclarecer alguns aspectos para o diagnóstico dos subtipos de DvW:

o Tipo I: há proporção entre as atividades funcionais e concentrações plasmáticas do FvW (FVW:RCo/FVW:Ag)

o Tipo IIA: há deficiência seletiva dos multímeros de alto peso molecular, levando a uma redução da interação com as plaquetas (FVW:RCo) e com o tecido conectivo (FVW:CB) o Tipo IIB: há um aumento da agregação plaquetária induzida por baixas concentrações de

ristocetina, podendo também ser encontrada trombocitopenia variável

o Tipo IIM: há uma relação desproporcionalmente baixa entre a FvW:RCo/FVW:Ag, devido a presença de multímeros normais, porém com mutações que tornam anormal a ligação do FvW às plaquetas/subendotélio.

o Tipo IIN: a concentração plasmática do FVIII encontra-se desproporcionalmente reduzida em relação a do FvW.

o Tipo III: como há redução brusca da produção de FvW, todos os índices se apresentam reduzidos.

Diagnóstico Laboratorial da DvW

Tipo I Tipo III Tipo IIA Tipo IIB Tipo IIM Tipo IIN

FvW:Ag Reduzido Muito

Reduzido Normal ou Reduzido Normal ou reduzido Normal ou reduzido Normal

FvW:RCo Reduzido Muito

Reduzido Reduzido ou muito reduzido

Reduzido Reduzido Normal ou reduzido FVIII:C Normal ou Reduzido Muito Reduzido Normal ou reduzido Normal ou reduzido Normal ou reduzido Muito reduzido RIPA Normal ou

Reduzido Reduzido Muito Reduzido Aumentado Normal ou reduzido Normal Multímeros Presentes Ausentes Ausência de

multímeros de alto peso Redução ou ausência de multímeros de alto peso Todos

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Fluxograma de diagnóstico para Doença de Von Willebrand

5) Tratamento

• Baseia-se nos seguintes pilares:

o Aumentar as concentrações plasmáticas do FvW através da secreção de estoques endógenos por estimulação das células endoteliais pela vasopressina

o Reposição do FvW através de infusão de concentrados

o Uso de agentes que promovem a hemostasia e cicatrização tecidual

• Desmopressina: é um análogo sintético da vasopressina que leva ao aumento das concentrações plasmáticas do fator VIII coagulante e do FvW.

o Dose: 0,3 microgramas/Kg, via SC ou IV, diluída em 30 a 50 ml de SF

§ Pode ser reaplicada a cada 12-24 horas, a depender da gravidade das manifestações hemorrágicas.

o Apresenta ação rápida, visto que cerca de 15 a 30 minutos após o término da infusão, a concentração dos fatores supracitados aumenta substancialmente.

o Pode ser feita uma dose de teste para estabelecer a resposta individual ao medicamento

o Seus efeitos colaterais são leves e consistem em: rubor, cefaleia, taquicardia, hipotensão, fadiga, náusea e dor abdominal.

o É contraindicado para pacientes do subtipo 2B, pois apresenta risco de acentuar a plaquetopenia HC e EF sugestivos de DvW TTPa Normal Atividade do FvW Normal Investigar outra doença hemorrágica Reduzida DVW RIPA Prolongado FVIII FVW:Ag FVW:ativiade Interpretar resultados e determinar subtipo

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o Apresenta eficácia reduzida nos pacientes subtipos 2A e 2M.

• Tratamento de substituição para elevação das concentrações do FVW: apresentam um concentrado de fator VIII-FvW

o Utilizado em pacientes cujo tto com desmopressina não foi eficaz ou que apresentam contraindicações para o uso de tal medicamento.

o Gera um pico rápido na concentração dos fatores de coagulação supracitados.

o ATENÇÃO! A administração desse concentrado em grandes doses/de repetição aumenta consideravelmente o risco de episódios de tromboembolismo venoso, principalmente em pacientes com idade avançada, trombose prévia, obesidade, imobilização e uso de estrogênios. Nesses casos, deve ser realizada a profilaxia antitrombótica farmacológica.

• Drogas antifibrinolíticas: são drogas que se ligam ao plasminogênio, bloqueando sua ligação à fibrina e consequente transformação à plasmina, sua eficácia se deve a inibição da fibrinólise e consequente estabilização do coágulo. Os principais medicamentos são o ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico.

o A contraindicação do ácido tranexâmico é em pacientes com hematúria, visto que pode levar a formação de coágulos no rim e consequente hidronefrose.

o Os antifibrinolíticos (principalmente o tranaxêmico) são utilizados para hemorragias de mucosa (principalmente menorragia) ou em hemorragias tópicas.

o O ácido tranaxêmico apresenta os efeitos colaterais localizados principalmente no TGI: náuseas, vômitos e diarreias

• Estrogênio: aumenta a concentração plasmática do FvW por estimulação da célula endotelial, entretanto, seu efeito referente a coagulação é extremamente imprevisível.

• Prednisona: atua nos capilares renais e não predispõe a formação de trombos, portanto, é utilizada principalmente na hematúria, visto que os antifibrinolíticos e os concentrados aumentam

consideravelmente o risco de cólica renal por formação de coágulos

• Hemostasia local: podem ser aplicadas gazes embebidas com antifibrinolítico. Utilizada principalmente em episódios de epistaxe.

Peculiaridades na gestação e no parto

- Durante a gestação, há um aumento do FvW, o que pode apresentar algumas consequências importantes: • Normalização da doença em mulheres tipo I

• Plaquetopenia em mulheres IIB (pode ser necessário o uso de concentrados)

• Em pacientes do tipo III, esse aumento não ocorre (visto que a pessoa não consegue sintetizar bem!) - As pacientes devem ser acompanhadas após o parto, visto que pode ocorrer um decréscimo brusco na concentração desses fatores, levando a sangramentos anormais, os quais devem ser tratados com

antifibrinolíticos para evitar trombose.

- Pode ser necessária a aplicação de concentrados antes do parto, a depender do valor de atividade do FvW verificado (>40UI/dL tá ok) e do tipo de parto (normal ou cesária)

Referências

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