Dislipidemias em animais 1

1

Dislipidemias em animais

Introdução

As dislipidemias são alterações do metabolismo dos lipídeos que repercutem principalmente nos níveis séricos de lipoproteína. Elas podem ser classificadas em hiperlipidemias e hipolipidemias, esta última descrita apenas em humanos. O conhecimento clínico e a pesquisa das dislipidemias em animais eram pouco descritas, mas nas últimas décadas, devido à associação das hiperlipidemias com doenças secundarias, é possível encontrar um maior número de estudos que destacam a importância de realizar um bom diagnóstico e um tratamento adequado. O objetivo da presente revisão é fornecer informação sobre as dislipidemias descritas atualmente em animais domésticos, enfatizando seu diagnóstico e tratamento.

Lipoproteínas

A hiperlipidemia faz referência a doenças que afetam o transporte de lipídeos no sangue, resultando em um aumento nas concentrações de triglicerídeos (hipertrigliceridemia) e/ou colesterol (hipercolesterolemia). Os triglicerídeos e o colesterol são insolúveis em meio aquoso, e por isso são transportados na corrente sanguínea associados com apolipoproteínas, formando macromoléculas complexas denominadas lipoproteínas.

As lipoproteínas são partículas micelares com um núcleo central que contém triglicerídeos e ésteres de colesterol circundando por colesterol livre, fosfolipídeos e apoproteínas. Nos animais, estas apoproteínas (A, B, C e E) são responsáveis da estrutura da lipoproteína e também influenciam a afinidade aos receptores celulares e a ativação das enzimas. As lipoproteínas são classificadas de acordo com seu conteúdo lipídico, tamanho, mobilidade eletroforética e densidade em quilomícrons e remanentes de quilomícrons, VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa), IDL (lipoproteínas de densidade intermediária), LDL (lipoproteínas de baixa densidade) e HDL (lipoproteínas de alta densidade). A composição percentual dos componentes das lipoproteínas plasmáticas é mostrada na Tabela 1. Após a digestão, os lipídeos atingem o duodeno, onde são submetidos a emulsão e são hidrolisados pelas enzimas secretadas pelo pâncreas como a lipase, a bile secretada pelo fígado e pela ação mecânica dos movimentos peristálticos. Os produtos desta hidrólise, ácidos graxos livres e monoglicerídeos, são transferidos para as microvilosidades do intestino na forma de micelas, onde se difundem através das

1 _{Camargo, M.A. Dislipidemias em animais. Seminário apresentado na disciplina de Fundamentos}

Bioquímicos dos Transtornos Metabólicos, Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 2017. 11 p.

2

membranas das células epiteliais e se reesterificam para formar triglicerídeos os quais se combinam com colesterol, fosfolipídeos e proteínas (apolipoproteína B48) para ser transformados em partículas de quilomícrons, secretadas na linfa mesentérica, que chegam à circulação sistêmica através do duto torácico.

Tabela 1. Composição percentual dos componentes das lipoproteínas plasmáticas

Lipoproteína Síntese Densidade

(g/mL) Diâmetro (nm) TG1 (%) FL2 (%) Colesterol (%) Proteína (%) Quilomícron Intestino 0,92-0,96 50-200 85 9 4 2 VLDL Fígado, intestino 0,96-1,006 28-70 60 18 15 10 IDL VLDL 1,006-1,019 25-35 32 21 23 16 LDL Fígado, VLDL 1,019-1,063 20-25 10 22 45 25 HDL Fígado, intestino 1,07-1,21 8-11 3 30 18 50 1_{TG: Triglicerídeos,} 2_{FL:Fosfolipídeo}

Após da formação nos enterócitos dos quilomícrons, eles passam através do tecido adiposo e muscular e são expostos à lipoproteína lipase (LPL), uma enzima presente na superfície das células endoteliais dos capilares, ativada pela apolipoproteína C-II, que está na superfície do quilomícron, hidrolisando assim os triglicerídeos do centro da lipoproteína, liberando ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos livres entram nas células adjacentes onde são usadas para produção de energia e/ou adipócitos onde são reesterificados em triglicerídeos para seu armazenamento. Os restos dos quilomícrons depois da hidrolise, chamados quilomícrons remanescentes, ricos em colesterol, são reconhecidos pelos receptores específicos do fígado e são degradados rapidamente em ácidos graxos livres, os quais são mobilizados do tecido adiposo pela ativação da enzima intracelular lipase hormônio-sensível (LHS).

O fígado transforma o excesso de ácidos graxos livres que não foram diretamente oxidados para energia em triglicerídeos que formaram as partículas de VLDL secretadas na corrente sanguínea. A LPL localizada na superfície das células endoteliais dos capilares, conduz à hidrólise de triglicerídeos de VLDL em ácidos graxos livres e glicerol. As VLDL também são usadas para retirar o colesterol do fígado e, por isso, contém uma proporção significativa de colesterol. As moléculas de VLDL que permanecem após dessa hidrólise, os remanescentes de VLDL, são removidos da circulação pelo fígado e sofrem uma transformação pela lipase hepática tornando-se LDL, a qual contém principalmente colesterol e fosfolipídeos, e transporta colesterol para os tecidos, que pode ser usado para a síntese de membranas, a produção de hormônios esteroides ou participar no metabolismo hepático. No fígado também são secretadas as HDL que limpam o

3

excesso de colesterol não esterificado das células e de outras lipoproteínas e o leva de volta para o fígado para ser excretado na bile.

A hipertrigliceridemia pode-se apresentar pelo aumento na ingestão de lipídeos e/ou carboidratos na dieta, o que produz um aumento ou ineficácia na retirada de quilomícrons e VLDL, que traz como consequência a produção endógena excessiva ou uma grande mobilização de lipídeos. A hipercolesterolemia pode-se apresentar por um aumento de precursores ou ineficácia na retirada de LDL de HDL. É muito importante ter em conta que a atividade das enzimas também pode ser afetada por vários fatores, por exemplo, a enzima LPL é influenciada por insulina, glucagon, hormônio tireoideano e heparina; e a lipase hormônio-sensível pode ser ativada pela deficiência de insulina ou estimulada pela epinefrina, norepinefrina, ACTH, corticosteroides, hormônio tireoidiano e hormônio de crescimento, causando as hiperlipidemias nos animais.

Hiperlipidemias em cães e gatos

A hipertrigliceridemia pode ser desencadeada por fatores que afetam as várias proteínas envolvidas na produção, processamento ou transporte dos lipídeos no plasma, o que pode estar relacionado com fatores herdados ou com uma doença secundaria (Tabela 2).

Tabela 2. Causas de hiperlipidemia em cães (Xenoulis e Steiner, 2015) Causas de hiperlipidemia Raça Lipídeo aumentado Lipoproteína aumentada Hiperlipoproteinemia idiopática Schanuzer miniatura Triglicerídeos, colesterol VLDL, quilomícron Brittany Spaniel Triglicerídeos VLDL, quilomícron Hipercolesterolemia

idiopática

Briard Colesterol HDL

Rough Collie Colesterol HDL, VLDL, LDL Pastor Shetland Colesterol,

triglicerídeos

HDL, LDL

Doberman Colesterol Desconhecido

Rottweiler Colesterol Desconhecido

Defeito misto Beagle Triglicerídeos, colesterol

HDL, LDL

Hiperlipidemia pós-prandial

A hiperlipidemia pós-prandial é fisiológica e transitória, resolvendo-se entre 2-12 horas após a refeição. Aproximadamente duas horas após da ingestão de uma refeição gordurosa, os quilomícrons entram na circulação causando um aumento nas concentrações plasmáticas de triglicerídeos sem exceder o limite superior das referências específicas da espécie (cães: 50-150

4

mg/dL; gatos: 20-110 mg/dL), e geralmente, retorna aos níveis normais horas após da alimentação. As concentrações plasmáticas de colesterol também aumentam no período pós-prandial, mas o aumento é muito menor do que aquele dos triglicerídeos, refletindo a composição lipídica dos quilomícrons. Os níveis referenciais de colesterol em cães são de 125-300 mg/dL e em gatos 95-130 mg/dL. No estado de jejum (> 10 horas sem comer) a hiperlipidemia é um achado anormal que pode representar tanto uma produção acelerada ou uma degradação retardada de lipoproteínas. A persistência de hiperlipidemia é sempre considerada anormal e pode ser secundária a outras doenças ou à administração de medicamentos, ou primária associada a fatores hereditários. Em alguns casos é necessário implementar um jejum de 15 horas antes de avaliar cães com hiperlipidemia.

Hiperlipidemia primária

A hiperlipidemia primária pode-se apresentar por defeitos congênitos do metabolismo dos lipídeos, havendo casos reportados com maior frequência nas raças Schnauzer e Golden Retriever (Martins, et al., 2013), com a prevalência e gravidade aumentando com a idade.

Hiperlipidemia idiopática

Também chamada hiperlipoproteinemia idiopática foi descrita nas raças Schnauzer miniatura e Brittany Spaniel. Esta doença é caraterizada por uma hipertrigliceridemia relacionada ao excesso de partículas de VLDL ou uma combinação de VLDL e quilomicrons, com uma concentração sérica alta de triglicerídeos e uma concentração normal de colesterol ou moderadamente elevada. O mecanismo exato e a genética ainda não são claras para os pesquisadores, mas em alguns casos estudados o sangue tinha uma aparência similar ao do "suco de tomate" e, após centrifugação, o nível de triglicerídeos atingiu 830 mg/dL e o de colesterol 312 mg/dL.

Hipercolesterolemia idiopática

Foi descrita nas raças de cães Shetland no Japão, Briard, em uma família de Collie do Reino Unido, em Pastor Shetland, Dobermann e Rottweiler. Os casos reportados apresentam um aumento na concentração sérica de colesterol com o sem aumento de triglicerídeos e um aumento na HDL.

5 Hiperquilomicronemia em gatos

A hiperlipidemia idiopática em gatos é caraterizada por uma hiperquilomicronemia de jejum, com um leve aumento de partículas de VLDL. Estudos reportam uma baixa atividade da lipoproteína lipase, por uma mutação genética. Foi descrita em Nova Zelândia, França, Estados Unidos e Inglaterra.

Hiperlipidemia secundária

A hiperlipidemia secundária em cães e gatos é o resultado de um transtorno endócrino, como hipotireoidismo, diabetes mellitus, hiperadrenocorticismo e obesidade, também associadas a pancreatite, colestase, insuficiência hepática, síndrome nefrótico e hiperlipidemia induzida por fármacos como glicocorticoides, fenobarbital e acetato de megesterol em gatos. Outras causas de hiperlipidemia encontradas em cães incluem dietas com alto teor de gordura, linfoma, infecção com Leishmania infantum, insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia dilatada e administração de certos medicamentos (por exemplo, glicocorticoides). Finalmente, aumento significativo dos triglicerídeos no soro foram relatadas em associação com outras anormalidades lipídicas em cães com enterite parvoviral. O hipertireoidismo é a causa mais comum de hipercolesterolemia em cães, associado à falta de estímulo dos hormônios tireoidianos reduzindo a excreção biliar do colesterol, aumentando as concentrações de HDL e LDL. Além disto, pode-se prepode-sentar uma hiperlipidemia em conpode-sequência do hipertireoidismo que pode pode-ser atribuída à diminuição na síntese de lipídeos, pela baixa atividade da lipoproteína lipase, levando a uma baixa retirada de lipoproteínas ricas em triglicerídeos no sangue.

Em diabetes mellitus, as baixas concentrações de insulina estimulam a produção de lipoproteína lipase, aumentando as lipoproteínas ricas em triglicerídeos (VLDL). Somado a isso, as baixas concentrações plasmáticas de insulina também estimulam a liberação de LHS, originando liberação de grande quantidade de ácidos graxos intracelulares ao sangue, entrando no metabolismo hepático para ser transformados em triglicerídeos e transportados nas VLDL na circulação. Além disso, a insuficiência de insulina aumenta a síntese de colesterol intra-hepático saturando os receptores hepáticos de LDL e aumentando as concentrações de HDL e LDL no sangue. O mecanismo fisiopatológico da hipertrigliceridemia no hiperadrenocorticismo é também associado à liberação de LHS, produzindo liberação de ácidos graxos na circulação e o aumento dos níveis de VLDL. Os glicocorticoides impedem a atividade da lipoproteína lipase, evitando a hidrólise dos triglicerídeos.

6 Sinais clínicos

Dentro dos aspectos clínicos associados a hipertrigliceridemia se encontram: vômitos frequentes, diarreia e desconforto abdominal; hipertrigliceridemia com valores elevados por acima de 1.000 mg∕dL, tem sido associada a convulsões, pancreatite, uveíte, cegueira, lipidemia retinal e xantomas cutâneos. Em gatos com hipertrigliceridemia grave são comuns os xantomas cutâneos. Hipercolesterolemia tem sido associada a arcos lipoides córneos, lipemia retinal e aterosclerose (Tabela 3).

Tabela 3. Sinais clínicos e consequências potencias da hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (Nelson e Couto, 2010)

Sinais clínicos Consequências

Convulsões Cegueira Dor Abdominal Anorexia Vômitos Diarreia Mudanças Comportamentais Lipemia Retinal Uveíte Formação de Xantoma Nefropatia periférica Síndrome de Horner Paralisia do nervo tibial Paralisia do nervo radial

Hipertrigliceridemia Convulsões

Pancreatite

Humor aquoso carregado de lipídeos: uveíte, cegueira, lipemia retinal

Xantoma

Hipercolesterolemia Lipoides do arco corneal Lipemia retinal

Aterosclerose

Diagnóstico

Além das manifestações clínicas, as hiperlipidemias são diagnosticadas pela medição das concentrações séricas de triglicerídeos e/ou colesterol. A hiperlipidemia é mais comumente o resultado de outras doenças, o que pode servir como uma chave importante para o diagnóstico de hiperlipidemias primárias. A Figura 1 mostra os sinais para diagnosticar e classificar o tipo de hiperlipidemia. A avaliação visual do grau de turbidez no soro pode dar uma estimativa do nível de triglicerídeos. Quando os níveis de triglicerídeos são altos, o soro apresenta uma aparência opaca e leitosa, que pode conter mais de 300 mg/dL. O soro torna-se opaco quando o nível de triglicerídeos se aproximam a 600 mg/dL, e é semelhante ao leite desnatado quando os níveis de triglicerídeos estão próximos de 1.000 mg/dL. Isto é diferente do que acontece na hipercolesterolemia, na qual não há lactescência do soro, pois as partículas de colesterol ricas em LDL e HDL são muito pequenas para refratarem a luz.É recomendável que as coletas para medir colesterol e triglicerídeos sejam feitas após jejum de 12 horas, para descartar uma hiperlipidemia pós-prandial. Após ter sido diagnosticadaa hiperlipidemia, o próximo passo é determinar se o paciente possui uma desordem lipídica primária ou secundária. Nos cães com hiperlipidemia devem

7

ser realizados hemograma, análise bioquímica do sangue e urinálise. A seleção de testes a serem realizados é baseada na história, exame físico e achados clínico-patológicos, adaptada a cada caso individual. Por exemplo com medição de concentrações séricas de tiroxina total e livre, concentração sérica de TSH, imunorreatividade pancreática, concentrações séricas de ácido biliar, e teste de supressão de dexametasona de baixa dose ou outro teste para descartar hiperadrenocorticismo.

Figura 1. Algoritmo para determinar a causa da hiperlipidemia grave (Prelaud e Harvey, 2006)

Outros testes utilizados para diagnosticar a hiperlipidemia incluem o teste de quilomícron que consiste em deixar o soro lipêmico por 12 horas em repouso a 4°C. Se os quilomícrons estiverem presentes, uma camada de creme se formará; o soro restante pode ser claro ou turvo indicando um excesso de VLDL. Também são utilizadas a eletroforese de lipoproteínas, ultracentrifugação, medição indireta da atividade da lipoproteína lipase e o teste de resposta a heparina, o qual consiste na medição das concentrações séricas de triglicerídeos antes e após a administração intravenosa de 90 UI/kg de heparina, já que a heparina ativa lipoproteína lipase, mas estes últimos têm uso limitado na clínica de rotina.

Tratamento

O primeiro passo no tratamento da hiperlipidemia é a determinar se o paciente tem uma desordem primária ou secundária e assim descartar doenças que podem causar hiperlipidemia

8

secundária. No manejo dietético podem ser consideradas dietas com teor de gordura menor de 20% em cães e menor de 24% em felinos de forma contínua. Existem dietas comerciais adequadas para cães e gatos que têm mostrado bons resultados; devem ser evitadas as sobras de mesa. As concentrações de lipídeos séricos devem ser reavaliadas após a alimentação a cada 6-12 meses. Em animais que não respondem às dietas com baixo teor de gordura e onde as concentrações séricas de triglicerídeos não baixam de 500 mg/dL pode ser oferecida uma dieta caseira com baixa gordura (por exemplo, 10-12 g de gordura por 1.000 kcal), ou o tratamento farmacológico pode ser iniciado. Os fármacos para tratamento destas doenças têm um potencial tóxico alto e devem ser usados em animais com triglicerídeos séricos > 500 mg/dL.

A suplementação de ácidos graxos, mostrou diminuir as concentrações séricas de lipoproteínas em animais. Mas a eficácia da suplementação de óleo de peixe em cães com hiperlipidemia ainda não é totalmente comprovada, pois efeitos colaterais foram relatados. As cápsulas de óleo de peixe Menhaden foram usadas com sucesso em doses variando de 220 a 330 mg / kg de peso corporal uma vez por dia. O uso de derivados do ácido fíbrico como o gemfibrozil ou bezafibrato e gemfobrozila em cães é comumente recomendado em combinação com terapia dietética em doses de 10 mg/kg a cada 12 horas, via oral, com poucos efeitos colaterais. Niacina é uma vitamina que tem sido usada para o tratamento de hiperlipidemia nos cães, pois reduz a concentração de triglicerídeos séricos pela diminuição de ácidos graxos liberados pelo tecido adiposo e pela redução de partículas de VLDL. Os efeitos adversos são frequentes e incluem vómito, prurido e dano da função hepática. Os tratamentos para a hipertrigliceridemia são resumidos na Tabela 4.

Tabela 4. Medicamentos utilizados para o tratamento da hiperlipidemia em cães (Xenoulis e Steiner, 2015)

Fármaco Dosagem Efeitos secundários Comentários

Omega-3 ácidos gordurosos

200 a 300 mg/kg SID, oral

Odor de peixe, sinais gastrointestinais Questionável em casos graves, ↓ VLDL Gemfibrozil 10 mg/kg BID, oral Miotoxicidade, hepatotoxicidade Questionável eficácia, estimula LPL Bezafibrato 4 a 10 mg/kg SID, oral Miotoxicidade, hepatotoxicidade

Provavelmente mais eficaz que gemfibrozil Niacina 50 a 200 mg/dia (dose total) Eritema, prurido, miotoxicidade e hepatotoxicidade Efeito questionável, ↓ AGL e VLDL Inibidores da HMG-CoA redutase 10-20 mg/kg SID, oral Hepatotoxicidade, letargia, diarreia e dor

muscular

Experiência clínica limitada Colestiramina (sequestrador de ácidos biliares) 1-2 g SID, oral Aumenta necessidade de aminoácidos sulfurados e taurina Para o tratamento da hipercolesterolemia

9 Hiperlipidemia em cavalos

O incremento de lipídeos no sangue é uma resposta fisiológica que serve para mobilizar reservas de energia nos depósitos do corpo em forma de gordura. A resposta algumas vezes pode ser exagerada e inapropriada. O incremento das concentrações dos lipídeos no sangue acontece em forma de triglicerídeos, e seus incrementos moderados podem ter complicações menores que começam com anorexia e depressão, além que pode estar associado com a redução da sensibilidade à insulina (comumente associada a pôneis, cavalos miniatura e jumentos), resultando na hiperlipidemia prejudicando os mecanismos de mobilização de lipídeos e levando a lipidose hepática e renal, e até a morte. A doença em cavalos maiores não é conhecida, mas nas condições de produção pode aumentar sua apresentação. Foram descritos 4 tipos de hiperlipidemias em cavalos (Tabela 5).

Tabela 5. Características dos tipos de hiperlipidemias descritas em cavalos (McKenzie, 2011) Tipo de hiperlipidemia Triglicerídeos (mg/dL) Lactescência Infiltração de gordura em órgãos Doença clínica Raças afetadas Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia Hipertrigliceridemia severa Hiperlipemia > 100 < 500 > 500 > 500 Não Não Não Sim Não Não Raro Sim Não Não Raro Sim Todos Todos Cavalos de grande raça Pôneis, cavalos miniatura e jumentos, raro em cavalos de grande porte Sinais clínicos

Os sinais clínicos não são específicos, mas incluem depressão, anorexia, diminuição do consumo de água e alguns sinais mais severos podem incluir cólica, diarreia, febre, caquexia e edema ventral.

Diagnóstico

Para seu diagnóstico definitivo é preciso avaliar os níveis de lipídeos, a observação de lactescência em uma amostra de sangue representa um meio simples de verificar se há lipemia. As concentrações de triglicerídeos em soro devem ser medidas de rotina em pôneis, cavalos miniaturas e jumentos por sua predisposição a hiperlipidemias e em pacientes hospitalizados de

10

todas as raças por estresse, doença e hipofagia. As mudanças hematológicas não são específicas, mas podem incluir hemoconcentração, neutrofilia, neutropenia, desvio à esquerda, e hiperfibrinogenemia. Pôneis e jumentos hiperlipêmicos frequentemente são hipoglicêmicos, embora tipicamente sejam resistentes à insulina. Acidose metabólica é comum em animais afetados. A azotemia também é frequente e pode refletir tanto azotemia pré-renal e/ou disfunção renal secundária a lipidose renal. O envolvimento hepático pode ser demonstrado por aumentos séricos de bilirrubina, enzimas hepatocelulares e ácidos biliares. A hipertrigliceridemia secundária por inapetência e doença sistêmica é uma patologia descrita em cavalos e, mais comumente associada a pôneis, cavalos miniatura e jumentos. A ocorrência de hipertrigliceridemia é geralmente considerada uma séria complicação que pode piorar significativamente, o prognóstico é malo e precisa de tratamento imediato. A hipertrigliceridemia também foi associada com cavalos com disfunção hipofisiaria, mas pouco documentada.

Tratamento e prevenção

Evitar situações de estresse como transporte, mudanças de manejo, endoparasitos, alimentação adequada em prenhez e lactação. Além disto, é preciso em pacientes após um procedimento cirúrgico um suporte nutricional enteral adequado para evitar hipertrigliceridemia. Em pacientes obesos é preciso uma restrição dietética de ingestão calórica e prevenção evitando o balanço energético negativo (em especial em animais com resistência insulínica ou com síndrome Cushing), mediante suporte nutricional por via enteral ou parenteral dependendo da necessidade. Deve se ter em conta o requerimento de energia em repouso, confinamento, a inatividade e a idade, pois a prevalência está em aumento por dietas com alto conteúdo de grãos sem alta intensidade de exercício. Algumas vezes atender o requerimento de energia em repouso do paciente controla a liberação excessiva de lipídeos e o equilíbrio da insulina e da LHS. Para abordar esta situação, a solução pode ser tão simples como fornecer pequenas quantidades de carboidratos (5-10 kcal/kg/d) para estimular a produção endógena de insulina. A terapia com insulina (0,15 U/kg) é muitas vezes necessária para superar a resistência à insulina periférica, permitir a absorção adequada de glicose na circulação, e restaurar a atividade HSL normal. A abordagem farmacológica pode melhorar a sensibilidade à insulina em animais em risco. Os agentes que foram relatados para melhorar a sensibilidade à insulina em cavalos incluem metformina (inibe a gliconeogênese hepática e glicogenólise) e hormônio tireoidiano sintético (levotiroxina), mas ainda falta conhecimento da farmacodinâmica em cavalos.

11

Referências bibliográficas

Bauer, J.E. Lipoprotein-mediated transport of dietary and synthesized lipids and lipid abnormalities of dogs and cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 224, n. 5, p. 668-675, 2004. Engelking, L.R. Textbook of veterinary physiological chemistry. 2.ed. Massachusetts (USA): Elsevier inc.,

2011. p. 356-382.

Faludi, A.A. et al. Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 109, n. 2, p. 1-76, 2017.

Gonzalez, F.H.D.; Silva, S.C. Introdução à bioquímica clínica. 3.ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2017. 535 p.

Guyton, A.C.; Hall, J.E. Textbook of medical physiology. v. 11, Pennsylvania (USA): WB Saunders, 2000. 755 p.

McKenzie, H.C. Equine hyperlipidemias. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, v. 27, p. 59-72, 2011.

Martins, F. S. M., Cortez, A. A., Almeida, T. M., Silva, I. N. G. Avaliação da prevalência das dislipidemias em cães da raça Golden Retriever. Revista de Educação Continuada em Medicina Veterinária e Zootecnia do CRMV-SP, v. 11, p. 92-92, 2013.

Nelson, R.W., Couto, C.G. Medicina interna de pequenos animais. 4.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010, p. 360-365.

Pibot, P.; Biourge, V.; Elliott, D. Enciclopedia de la nutrición clínica felina. Capítulo 6. Enfoque diagnóstico del gato hiperlipidêmico y tratamiento dietético. Royal Canin, 2010, 518 p.

Prelaud, P.; Harvey, R. Enciclopedia de la nutrición clínica canina. Capítulo 7. Hiperlipidemia canina: causas y manejo nutricional. Royal Canin 2010, 518 p.

Xenoulis, P.G.; Steiner, J.M. Lipid metabolism and hyperlipidemia in dogs. The Veterinary Journal, v. 183, p. 12-21, 2010.

Xenoulis, P.G.; Steiner, J.M. Lipid metabolism and hyperlipidemia in dogs. Journal of Small Animal Practice, v. 56, p. 595-605, 2015.