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Evidência

Experiência

ISSN: 2318-2733

Hipogonadismo e a fisiopatologia

da síndrome metabólica

Dr. Rodrigo O. Moreira

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Dr. Rodrigo O. Moreira

CRM-RJ 52.69011-2.

Médico Colaborador do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia do Rio de Janeiro (IEDE);

Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

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Hipogonadismo e

a fisiopatologia da

síndrome metabólica

Introdução

O hipogonadismo masculino é uma condição clínica caracterizada por baixos níveis de testosterona, o que leva a diver-sas repercussões clínicas. Embora as re-percussões mais conhecidas da deficiên-cia de testosterona (T) sejam relaciona-das a libido e disfunção sexual, existem inúmeras repercussões sistêmicas, com comprometimento de diversas funções metabólicas pelo corpo.

Mais do que uma simples doença, a

síndrome metabólica (SM) é um fenó-tipo. Indivíduos com SM apresentaram um aumento da gordura visceral, o que leva a uma série de alterações metabó-licas, principalmente um aumento dos níveis de glicose (em consequência da resistência periférica à ação da insuli-na (RI), aumento dos níveis de triglicé-rides, redução dos níveis de HDL coles-terol e hipertensão arterial sistêmica (HAS). Os critérios diagnósticos para a SM estão presentes na tabela 1.

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O diagnóstico de SM é extremamen-te importanextremamen-te, já que ele agrega um importante aumento de risco para os pacientes. Além de apresentarem risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pa-cientes com SM também apresentam aumento do risco cardiovascular, com uma incidência aumentada de infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC). Desta forma, a identificação e o tratamento adequado da SM, e suas manifestações, são es-senciais para prevenir as complicações a longo prazo.

O objetivo deste artigo é rever as re-lações do hipogonadismo com cada um dos principais aspectos da SM, discu-tindo também os efeitos do tratamento nestes parâmetros.

Baixos níveis de testosterona

e o acúmulo de tecido

adiposo

Uma das principais consequências do hipogonadismo é o acúmulo de teci-do adiposo (TA). Como já amplamente descrito na literatura, esse aumento de TA é um dos principais determinantes da resistência periférica à ação da insulina (resistência à insulina [RI]) e da SM.

É interessante observar que o aumen-to da quantidade de TA é um dos faaumen-tores agravantes para o próprio hipogonadismo. Como o aumento do TA, existe um aumen-to também da concentração da enzima aromatase, responsável pela conversão de testosterona em 17b-estradiol. Desta forma, o próprio aumento do tecido adipo-so funciona como um fator que contribui para uma maior redução dos níveis de T. É importante ressaltar que o aumento da

Tabela 1. Critérios diagnósticos para a síndrome metabólica segundo a International Diabetes Federation (IDF)1

Valores de cintura acima de:

• Homens 90 cm • Mulheres 80 cm

Associados a pelo menos 2 dos abaixo:

• Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL

• Pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 85 mmHg • Triglicérides ≥ 150 mg/dL

• HDL colesterol ≤ 40 mg/dL em homens e ≤ 50 mg/dL em mulheres

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aromatação da T acaba levando também a uma inibição hipotalâmica/hipofisária da secreção de gonadrofinas (LH e FSH), o que agrava ainda mais o hipogonadismo. Finalmente, duas importantes adipocinas produzidas pelo TA, IL-6 e TNF-a, também parecem exercer efeito inibitório sobre a secreção de LH e FSH.2,3 Diversos outros

mecanismos que ligam a redução dos ní-veis de T à SM encontram-se na figura 1.

Baixos níveis de testosterona

e o diabetes

Diversos estudos já demonstraram que homens com baixos níveis de T apre-sentam não só um maior risco de desen-volvimento de DM, mas que os próprios níveis de T podem predizer o desenvolvi-mento de DM.

Existem diferentes hipóteses que podem ajudar a explicar a ocorrência

Figura 1.

EstradiolAromataseadiposoTecido

LH e FSH Hipertrigliceridemia e HDL colesterol baixoOxidação dos ácidos graxos livresMassa magraSinalização intracelular da insulina Resistência à insulinaIL-6 e TNF-αLipóliseNíveis de testosterona

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de aumento dos níveis da glicose e do DM tipo 2 em pacientes com hipogona-dismo. Um dos principais mecanismos que ligam os níveis de T à RI parece en-volver a distribuição de tecidos corpo-rais. Mais especificamente, indivíduos com níveis baixos de testosterona pa-recem apresentar um aumento entre 9 e 14% de massa gorda (tecido adiposo) e uma redução de 2,5 a 3,5% da mas-sa magra. Além desta redistribuição de massa gorda/massa magra, a defi-ciência de testosterona também altera a função do tecido adiposo (TA), como descrito abaixo.

Outro possível mecanismo que liga-ria a T à RI envolve a lipólise induzida por catecolaminas. As catecolaminas são os principais reguladores da lipó-lise no adipócito através de seus efei-tos na ativação da adenilciclase para produzir AMP cíclico (AMPc). A produ-ção de AMPc, por sua vez, estimula a enzima lipase hormônio-sensível (LHS), que regula a quebra dos triglicérides no processo de lipólise. Estudos em modelos animais sugerem que a T es-timula a lipólise eses-timulada pela nora-drenalina e que este processo poderia

estar comprometido em indivíduos hi-pogonádicos, o que levaria a um acú-mulo de tecido adiposo.2,3

Além dos efeitos acima, a T poderia influenciar diretamente a sinalização in-tracelular da insulina. Em modelos ani-mais de ratos hipogonádicos, existe uma diminuição da expressão e da transloca-ção do GLUT4 no fígado, no tecido adi-poso e no músculo. O GLUT4 é um dos principais transportadores intracelula-res de glicose e a diminuição de sua ex-pressão e/ou regulação é um dos mais importantes determinantes da RI.2,3

Quais os efeitos da reposição

de testosterona no

metabolismo da glicose?

Estudos já demonstraram que a re-posição de T leva a uma redução dos ní-veis de insulina plasmáticos, assim como uma melhora da RI quando avaliada pelo HOMA (Modelo de Avaliação da Homeos-tase). Além destes efeitos, também já foi demonstrada uma redução significativa na glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e até mesmo hemoglobina glicada (HbA1c) de pacientes diabéticos com hipogonadis-mo.4,5 Finalmente, em pacientes em uso de

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mostrou associada até mesmo a redução na dose diária de insulina.

Existem diversos mecanismos pro-postos para a melhora da RI relacionada ao uso da T2,3,6-9:

• Em estudos com culturas de adipóci-tos e células musculares tratadas com T, existe um aumento da expressão

de GLUT4 (transportador de glicose) e da IRS1 (“Insulin Receptor Substrate 1”), importante regulador da expressão do GLUT4. Parece existir um aumento da fosforilação da AKt e da proteína C quinase (PCK), considerados como etapas-chave na regulação da translo-cação do GLUT4 (Figura 2);

Figura 2. IRS-1 Akt Transportador GLUT4 PTEN Insulina

Receptor Exterior da célula

Membrana plasmática Ativas PI3-quinase ativa Glicose PIP3 PIP2 o o α α β β P P P P P P P P P P P P P P P P P P

Efeitos da testosterona no metabolismo da glicose das células musculares:

• Aumento da expressão do IRS-1 • Aumento da expressão da PI3-quinase • Aumento da fosforilação da Akt

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• A T parece exercer efeitos diretos em diferentes enzimas envolvidas na glicólise;

• A T parece exercer efeitos na taxa metabólica de células musculoes-queléticas, promovendo aumento da mobilização de tecido adiposo. Pa-rece que a T exerce um importante efeito na função mitocondrial, com uma relação inversa entre ambas; • Em modelos animais, níveis baixos de

T se associaram a aumento da absor-ção intestinal de glicose. A reposiabsor-ção de T foi capaz de restaurar a absorção intestinal de glicose;

• A T parece estimular a lipólise tanto por melhorar a lipólise induzida por catecolaminas diretamente, como in-diretamente por aumentar o número de receptores b-adrenérgicos.

Além dos efeitos primários na RI, a reposição de T parece exercer também efeitos diretos no pâncreas e na célula b. Já existem evidências em modelos experimentais de que a T poderia re-duzir a apoptose das células b, o que poderia ter um possível efeito benéfico a longo prazo.

Baixos níveis de testosterona

e a dislipidemia

Diferentes estudos já avaliaram a rela-ção entre baixos níveis de T e a dislipide-mia aterogênica típica da SM. No estudo Telecom foi encontrada uma relação não apenas dos níveis reduzidos de T com a hipertrigliceridemia e o HDL baixo, mas também com níveis elevados de LDL co-lesterol e a apolipoproteína B. Outros es-tudos já demonstraram uma relação di-reta entre os níveis de T e o HDL coleste-rol, assim como uma relação inversa com o LDL colesterol e o colesterol total.2,3,6-9

Existem diferentes mecanismos para explicar a relação entre a T e a hipertri-gliceridemia. O tecido musculoesqueléti-co é um importante regulador do gasto energético através da oxidação de ácidos graxos livres (AGL), assim como o fígado. E este mecanismo de oxidação parece ser parcialmente regulado pela T. Em pacientes hipogonádicos, existe uma di-minuição na taxa de oxidação dos ácidos graxos, o que contribui para um acúmulo de tecido adiposo e também para um ex-cesso nos níveis plasmáticos de triglicéri-des, já que existe um aumento da síntese hepática de VLDL colesterol.6-9

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Quais os efeitos da

reposição de testosterona

no metabolismo dos

lípides?

A grande maioria dos estudos que avaliaram os efeitos da reposição de T demonstrou uma melhora significativa do perfil lipídico. Mais especificamente, uma meta-análise de estudos clínicos em homens hipogonádicos demonstrou que a reposição intramuscular de T se asso-ciou a redução do colesterol total e do LDL colesterol. É interessante observar que a reposição de T promove melhora do perfil lipídico mesmo em pacientes já em uso de estatinas, sugerindo um pos-sível efeito benéfico sobre o chamado “risco residual”.

Existem estudos específicos sobre os efeitos da T na dislipidemia da SM. Já foi demonstrado que o tratamento por 12 meses levou a uma melhora significativa dos níveis de triglicérides, assim como um aumento dos níveis de HDL coleste-rol, tanto em pacientes com DM tipo 2 como naqueles apenas com SM.2,3,6-9

Os possíveis efeitos benéficos da T no perfil lipídico provavelmente en-volvem a melhora na oxidação de AGL

pelo tecido musculoesquelético. O au-mento da utilização destes AGL levaria a uma redução de seus níveis plasmáti-cos (melhora da lipotoxicidade), levan-do a diminuição da síntese hepática do VLDL colesterol, melhora da sensi-bilidade periférica à insulina e, conse-quentemente, melhora da dislipidemia aterogênica.2,3,6-9

Baixos níveis de

testosterona e a

hipertensão arterial

sistêmica

Dentre todos os componentes da SM, a hipertensão arterial é talvez o que tenha menor relação com os níveis de T. Embora esta relação já tenha sido demonstrada em alguns estudos, ela não parece ser tão evidente como as relações da T com a distribuição de TA, a RI e a dislipidemia. O estudo Tromso demonstrou que níveis baixos de T se associam inversamente com a PA sis-tólica. Além disso, o estudo também demonstrou que pacientes com HAS tinham níveis mais baixos tanto de T total como de T livre.10

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Conclusões

A SM é uma condição clínica carac-terizada por múltiplas alterações meta-bólicas, com destaque para o acúmulo de gordura visceral e RI. É interessante observar que existe hoje uma relação direta dos níveis de T com estes dois parâmetros. Mais especificamente, ní-veis reduzidos de T estão associados a acúmulo de TA e a RI, além de aumento dos níveis plasmáticos de triglicérides.

Sabe-se hoje também que a reposição de T por via intramuscular é capaz de reverter diversas das consequências metabólicas do hipogonadismo, con-tribuindo para melhora da RI, redução da gordura visceral e melhora da disli-pidemia aterogênica, com consequente importante melhora metabólica do pa-ciente. Em pacientes com níveis baixos de T e SM, a reposição com T é essen-cial para conseguir um manejo adequa-do das comorbidades destes pacientes.

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© 2015 Planmark Editora Ltda. - Todos os direitos reservados. www.editoraplanmark.com.br O conteúdo desta publicação é de responsabilidade exclusiva de seu(s) autor(es)

e não reflete necessariamente a posição da Planmark Editora Ltda. OS 4943

ANO 4 | N° 65 | 2015

Referências

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long-term testosterone therapy on patients with “diabesity”: results of observational studies of pooled analyses in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Int J Endocrinol. 2014;2014:683515.

5. Yassin DJ, Doros G, Hammerer PG, Yassin AA. Long-term testosterone treatment in elderly men with hypogonadism and erectile dysfunction reduces obesity parameters and improves metabolic syndrome and health-related quality

of life. J Sex Med. 2014;11(6):1567-76.

6. Traish AM, Saad F, Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl. 2009;30(1):23-32. 7. Traish AM, Guay A, Feeley R, Saad F. The dark

side of testosterone deficiency: I. Metabolic syndrome and erectile dysfunction. J Androl. 2009;30(1):10-22.

8. Corona G, Mannucci E, Forti G, Maggi M. Hypogonadism, ED, metabolic syndrome and obesity: a pathological link supporting cardiovascular diseases. International Journal of Andrology 2009;32:587-598.

9. De Pergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2000;24 (Suppl 2) S59–S63. 10. Svartberg J, von Mühlen D, Schirmer H,

Barrett-Connor E, Sundfjord J, Jorde R. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study. Eur J Endocrinol. 2004;150(1):65-71.

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Nebido® (undecilato de testosterona) MS-1.7056.0061

INDICAÇÕES: Reposição de testosterona em hipogonadismo masculino primário e secundário.

CONTRAINDICAÇÕES: Carcinomas androgênio-dependentes de próstata ou glândula mamária do homem. Hipercalcemia que acompanha tumores malignos. Tumores hepáticos. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um de seus excipientes. Contraindicado em mulheres.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Pacientes idosos podem apresentar risco maior de desenvolvimento de hiperplasia prostática. Deve-se excluir

a possibilidade de câncer de próstata antes do início do tratamento. Recomendam-se exames regulares da próstata. Dosar hemoglobina e hematócrito periodicamente. Têm sido observados casos de tumores hepáticos benignos e malignos em pacientes que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos. Se ocorrer dor intensa no abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve ser considerado a possibilidade de um tumor hepático. Deve-se ter precaução em pacientes predispostos a edema. Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com idade inferior a 18 anos. Deve-se esperar a ocorrência de acne vulgar. Apneia do sono preexistente pode ser potencializada. Nebido® deve ser injetado muito lentamente por via IM. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode levar a tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura, parestesia ou síncope. Foram reportadas suspeitas de reações anafiláticas. A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a espermatogênese.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Barbituratos e outros indutores enzimáticos podem aumentar da depuração da testosterona. Foi observado

aumento de níveis séricos de oxifembutazona. Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de anticoagulantes orais. Os androgênios podem intensificar o efeito da insulina.

REAÇÕES ADVERSAS: Policitemia, aumento de peso, fogacho, acne, aumento do PSA, exame anormal da próstata, hiperplasia prostática

benigna, diversos tipos de reações no local da injeção.

POSOLOGIA: Nebido® deve ser administrado a cada 10 a 14 semanas. O intervalo entre a primeira e a segunda injeção pode ser reduzido a um mínimo de 6 semanas.

VE0311-CCDS5

Para informações completas, vide bula do produto.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM A RETENÇÃO DE RECEITA.

Referências bibliográficas: •1. Darby E, Anawalt BD. Male hypogonadism: an update on diagnosis and treatment. Treat endocrinol. 2005;4(5):293-309. •2. Schubert m, Ztizmann M,

Yassin A. intramuscular testoterone undecanoate for the treatment of male hy[pgpnadism-review of recent data. jmhg. 2006;3(4):356-62. •3. Huebler D, Schubert M, Minnemann T, et al. Effect of long-term treatment with a new sustained-action testoterone undecanoate (TU) formulation for intramuscular androgen replacement therapy on sexual function and mood in hypogonadal men. Int J Import Res 2002;14 Suppl.4:S51. • 4. Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male. 2003;6(1):1-7.

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Interação medicamentosa: barbituratos.

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