Evidência
Experiência
ISSN: 2318-2733Hipogonadismo e a fisiopatologia
da síndrome metabólica
Dr. Rodrigo O. Moreira
Dr. Rodrigo O. Moreira
CRM-RJ 52.69011-2.
Médico Colaborador do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia do Rio de Janeiro (IEDE);
Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Hipogonadismo e
a fisiopatologia da
síndrome metabólica
Introdução
O hipogonadismo masculino é uma condição clínica caracterizada por baixos níveis de testosterona, o que leva a diver-sas repercussões clínicas. Embora as re-percussões mais conhecidas da deficiên-cia de testosterona (T) sejam relaciona-das a libido e disfunção sexual, existem inúmeras repercussões sistêmicas, com comprometimento de diversas funções metabólicas pelo corpo.
Mais do que uma simples doença, a
síndrome metabólica (SM) é um fenó-tipo. Indivíduos com SM apresentaram um aumento da gordura visceral, o que leva a uma série de alterações metabó-licas, principalmente um aumento dos níveis de glicose (em consequência da resistência periférica à ação da insuli-na (RI), aumento dos níveis de triglicé-rides, redução dos níveis de HDL coles-terol e hipertensão arterial sistêmica (HAS). Os critérios diagnósticos para a SM estão presentes na tabela 1.
O diagnóstico de SM é extremamen-te importanextremamen-te, já que ele agrega um importante aumento de risco para os pacientes. Além de apresentarem risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pa-cientes com SM também apresentam aumento do risco cardiovascular, com uma incidência aumentada de infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC). Desta forma, a identificação e o tratamento adequado da SM, e suas manifestações, são es-senciais para prevenir as complicações a longo prazo.
O objetivo deste artigo é rever as re-lações do hipogonadismo com cada um dos principais aspectos da SM, discu-tindo também os efeitos do tratamento nestes parâmetros.
Baixos níveis de testosterona
e o acúmulo de tecido
adiposo
Uma das principais consequências do hipogonadismo é o acúmulo de teci-do adiposo (TA). Como já amplamente descrito na literatura, esse aumento de TA é um dos principais determinantes da resistência periférica à ação da insulina (resistência à insulina [RI]) e da SM.
É interessante observar que o aumen-to da quantidade de TA é um dos faaumen-tores agravantes para o próprio hipogonadismo. Como o aumento do TA, existe um aumen-to também da concentração da enzima aromatase, responsável pela conversão de testosterona em 17b-estradiol. Desta forma, o próprio aumento do tecido adipo-so funciona como um fator que contribui para uma maior redução dos níveis de T. É importante ressaltar que o aumento da
Tabela 1. Critérios diagnósticos para a síndrome metabólica segundo a International Diabetes Federation (IDF)1
Valores de cintura acima de:
• Homens 90 cm • Mulheres 80 cm
Associados a pelo menos 2 dos abaixo:
• Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL
• Pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 85 mmHg • Triglicérides ≥ 150 mg/dL
• HDL colesterol ≤ 40 mg/dL em homens e ≤ 50 mg/dL em mulheres
aromatação da T acaba levando também a uma inibição hipotalâmica/hipofisária da secreção de gonadrofinas (LH e FSH), o que agrava ainda mais o hipogonadismo. Finalmente, duas importantes adipocinas produzidas pelo TA, IL-6 e TNF-a, também parecem exercer efeito inibitório sobre a secreção de LH e FSH.2,3 Diversos outros
mecanismos que ligam a redução dos ní-veis de T à SM encontram-se na figura 1.
Baixos níveis de testosterona
e o diabetes
Diversos estudos já demonstraram que homens com baixos níveis de T apre-sentam não só um maior risco de desen-volvimento de DM, mas que os próprios níveis de T podem predizer o desenvolvi-mento de DM.
Existem diferentes hipóteses que podem ajudar a explicar a ocorrência
Figura 1.
↑ Estradiol ↑ Aromatase ↑ adiposoTecido
↓ LH e FSH Hipertrigliceridemia e HDL colesterol baixo ↓ Oxidação dos ácidos graxos livres ↓ Massa magra ↓ Sinalização intracelular da insulina Resistência à insulina ↑ IL-6 e TNF-α ↓ Lipólise ↓ Níveis de testosterona
de aumento dos níveis da glicose e do DM tipo 2 em pacientes com hipogona-dismo. Um dos principais mecanismos que ligam os níveis de T à RI parece en-volver a distribuição de tecidos corpo-rais. Mais especificamente, indivíduos com níveis baixos de testosterona pa-recem apresentar um aumento entre 9 e 14% de massa gorda (tecido adiposo) e uma redução de 2,5 a 3,5% da mas-sa magra. Além desta redistribuição de massa gorda/massa magra, a defi-ciência de testosterona também altera a função do tecido adiposo (TA), como descrito abaixo.
Outro possível mecanismo que liga-ria a T à RI envolve a lipólise induzida por catecolaminas. As catecolaminas são os principais reguladores da lipó-lise no adipócito através de seus efei-tos na ativação da adenilciclase para produzir AMP cíclico (AMPc). A produ-ção de AMPc, por sua vez, estimula a enzima lipase hormônio-sensível (LHS), que regula a quebra dos triglicérides no processo de lipólise. Estudos em modelos animais sugerem que a T es-timula a lipólise eses-timulada pela nora-drenalina e que este processo poderia
estar comprometido em indivíduos hi-pogonádicos, o que levaria a um acú-mulo de tecido adiposo.2,3
Além dos efeitos acima, a T poderia influenciar diretamente a sinalização in-tracelular da insulina. Em modelos ani-mais de ratos hipogonádicos, existe uma diminuição da expressão e da transloca-ção do GLUT4 no fígado, no tecido adi-poso e no músculo. O GLUT4 é um dos principais transportadores intracelula-res de glicose e a diminuição de sua ex-pressão e/ou regulação é um dos mais importantes determinantes da RI.2,3
Quais os efeitos da reposição
de testosterona no
metabolismo da glicose?
Estudos já demonstraram que a re-posição de T leva a uma redução dos ní-veis de insulina plasmáticos, assim como uma melhora da RI quando avaliada pelo HOMA (Modelo de Avaliação da Homeos-tase). Além destes efeitos, também já foi demonstrada uma redução significativa na glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e até mesmo hemoglobina glicada (HbA1c) de pacientes diabéticos com hipogonadis-mo.4,5 Finalmente, em pacientes em uso demostrou associada até mesmo a redução na dose diária de insulina.
Existem diversos mecanismos pro-postos para a melhora da RI relacionada ao uso da T2,3,6-9:
• Em estudos com culturas de adipóci-tos e células musculares tratadas com T, existe um aumento da expressão
de GLUT4 (transportador de glicose) e da IRS1 (“Insulin Receptor Substrate 1”), importante regulador da expressão do GLUT4. Parece existir um aumento da fosforilação da AKt e da proteína C quinase (PCK), considerados como etapas-chave na regulação da translo-cação do GLUT4 (Figura 2);
Figura 2. IRS-1 Akt Transportador GLUT4 PTEN Insulina
Receptor Exterior da célula
Membrana plasmática Ativas PI3-quinase ativa Glicose PIP3 PIP2 o o α α β β P P P P P P P P P P P P P P P P P P
Efeitos da testosterona no metabolismo da glicose das células musculares:
• Aumento da expressão do IRS-1 • Aumento da expressão da PI3-quinase • Aumento da fosforilação da Akt
• A T parece exercer efeitos diretos em diferentes enzimas envolvidas na glicólise;
• A T parece exercer efeitos na taxa metabólica de células musculoes-queléticas, promovendo aumento da mobilização de tecido adiposo. Pa-rece que a T exerce um importante efeito na função mitocondrial, com uma relação inversa entre ambas; • Em modelos animais, níveis baixos de
T se associaram a aumento da absor-ção intestinal de glicose. A reposiabsor-ção de T foi capaz de restaurar a absorção intestinal de glicose;
• A T parece estimular a lipólise tanto por melhorar a lipólise induzida por catecolaminas diretamente, como in-diretamente por aumentar o número de receptores b-adrenérgicos.
Além dos efeitos primários na RI, a reposição de T parece exercer também efeitos diretos no pâncreas e na célula b. Já existem evidências em modelos experimentais de que a T poderia re-duzir a apoptose das células b, o que poderia ter um possível efeito benéfico a longo prazo.
Baixos níveis de testosterona
e a dislipidemia
Diferentes estudos já avaliaram a rela-ção entre baixos níveis de T e a dislipide-mia aterogênica típica da SM. No estudo Telecom foi encontrada uma relação não apenas dos níveis reduzidos de T com a hipertrigliceridemia e o HDL baixo, mas também com níveis elevados de LDL co-lesterol e a apolipoproteína B. Outros es-tudos já demonstraram uma relação di-reta entre os níveis de T e o HDL coleste-rol, assim como uma relação inversa com o LDL colesterol e o colesterol total.2,3,6-9
Existem diferentes mecanismos para explicar a relação entre a T e a hipertri-gliceridemia. O tecido musculoesqueléti-co é um importante regulador do gasto energético através da oxidação de ácidos graxos livres (AGL), assim como o fígado. E este mecanismo de oxidação parece ser parcialmente regulado pela T. Em pacientes hipogonádicos, existe uma di-minuição na taxa de oxidação dos ácidos graxos, o que contribui para um acúmulo de tecido adiposo e também para um ex-cesso nos níveis plasmáticos de triglicéri-des, já que existe um aumento da síntese hepática de VLDL colesterol.6-9
Quais os efeitos da
reposição de testosterona
no metabolismo dos
lípides?
A grande maioria dos estudos que avaliaram os efeitos da reposição de T demonstrou uma melhora significativa do perfil lipídico. Mais especificamente, uma meta-análise de estudos clínicos em homens hipogonádicos demonstrou que a reposição intramuscular de T se asso-ciou a redução do colesterol total e do LDL colesterol. É interessante observar que a reposição de T promove melhora do perfil lipídico mesmo em pacientes já em uso de estatinas, sugerindo um pos-sível efeito benéfico sobre o chamado “risco residual”.
Existem estudos específicos sobre os efeitos da T na dislipidemia da SM. Já foi demonstrado que o tratamento por 12 meses levou a uma melhora significativa dos níveis de triglicérides, assim como um aumento dos níveis de HDL coleste-rol, tanto em pacientes com DM tipo 2 como naqueles apenas com SM.2,3,6-9
Os possíveis efeitos benéficos da T no perfil lipídico provavelmente en-volvem a melhora na oxidação de AGL
pelo tecido musculoesquelético. O au-mento da utilização destes AGL levaria a uma redução de seus níveis plasmáti-cos (melhora da lipotoxicidade), levan-do a diminuição da síntese hepática do VLDL colesterol, melhora da sensi-bilidade periférica à insulina e, conse-quentemente, melhora da dislipidemia aterogênica.2,3,6-9
Baixos níveis de
testosterona e a
hipertensão arterial
sistêmica
Dentre todos os componentes da SM, a hipertensão arterial é talvez o que tenha menor relação com os níveis de T. Embora esta relação já tenha sido demonstrada em alguns estudos, ela não parece ser tão evidente como as relações da T com a distribuição de TA, a RI e a dislipidemia. O estudo Tromso demonstrou que níveis baixos de T se associam inversamente com a PA sis-tólica. Além disso, o estudo também demonstrou que pacientes com HAS tinham níveis mais baixos tanto de T total como de T livre.10
Conclusões
A SM é uma condição clínica carac-terizada por múltiplas alterações meta-bólicas, com destaque para o acúmulo de gordura visceral e RI. É interessante observar que existe hoje uma relação direta dos níveis de T com estes dois parâmetros. Mais especificamente, ní-veis reduzidos de T estão associados a acúmulo de TA e a RI, além de aumento dos níveis plasmáticos de triglicérides.
Sabe-se hoje também que a reposição de T por via intramuscular é capaz de reverter diversas das consequências metabólicas do hipogonadismo, con-tribuindo para melhora da RI, redução da gordura visceral e melhora da disli-pidemia aterogênica, com consequente importante melhora metabólica do pa-ciente. Em pacientes com níveis baixos de T e SM, a reposição com T é essen-cial para conseguir um manejo adequa-do das comorbidades destes pacientes.
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ANO 4 | N° 65 | 2015
Referências
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ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Pacientes idosos podem apresentar risco maior de desenvolvimento de hiperplasia prostática. Deve-se excluir
a possibilidade de câncer de próstata antes do início do tratamento. Recomendam-se exames regulares da próstata. Dosar hemoglobina e hematócrito periodicamente. Têm sido observados casos de tumores hepáticos benignos e malignos em pacientes que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos. Se ocorrer dor intensa no abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve ser considerado a possibilidade de um tumor hepático. Deve-se ter precaução em pacientes predispostos a edema. Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com idade inferior a 18 anos. Deve-se esperar a ocorrência de acne vulgar. Apneia do sono preexistente pode ser potencializada. Nebido® deve ser injetado muito lentamente por via IM. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode levar a tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura, parestesia ou síncope. Foram reportadas suspeitas de reações anafiláticas. A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a espermatogênese.
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aumento de níveis séricos de oxifembutazona. Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de anticoagulantes orais. Os androgênios podem intensificar o efeito da insulina.
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