Menopausa. Fernanda Águas 1. INTRODUÇÃO

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1. INTRODUÇÃO

Por volta dos 50 anos, um órgão fundamental para a mulher, o ovário, deixa de funcionar e a produção de hormonas que, por natureza, lhe está atribuída, é abruptamente reduzida provocando na maioria das mulheres o apare-cimento de alterações físicas e psíquicas, fenó-meno conhecido como síndrome climatérico. O aumento da esperança de vida em geral, nos países ocidentais, tem por efeito que as mulheres possam viver mais de 30 anos após a menopausa, ou seja, 1/3 da sua vida. No ﬁnal de 2007, a população estimada para Portugal, com base nos números do último re-censeamento, era de 10.617.575 habitantes1_, dos quais 51,6% eram mulheres. A proporção da população com idade superior a 65 anos em relação à população total também tem vindo a aumentar, representando em 2007, cerca de 17,4%1_{. Os dados permitem concluir} por uma maior longevidade feminina, com uma esperança de vida ao nascer de 81 anos, em relação ao sexo masculino para o qual essa esperança de vida se situa nos 74 anos. O fenómeno do envelhecimento é, portanto, mais sentido no sexo feminino.

Daí decorre a necessidade de protecção da saúde na mulher na fase da vida após os 50 anos, em que o seu papel na sociedade se desdobra entre o exercício de uma profissão a tempo inteiro, as funções de esposa e de mãe, enfrentando muitas vezes, os proble-mas de primeiro emprego dos filhos que sentem dificuldades em conseguir um modo de vida independente.

Os médicos que acompanham a mulher nes-ta enes-tapa da vida têm todas as vannes-tagens em dispor de elementos de compreensão da ﬁ-siologia das mudanças ocorridas e adquirir a sensibilidade necessária para enquadrá-las numa perspectiva abrangente de medicina preventiva.

2. ESPECIFICAÇÕES TERMINOLÓGICAS

Menopausa é o termo que designa a última menstruação, conﬁrmada após 12 meses su-cessivos de amenorreia, resultante da cessa-ção deﬁnitiva da actividade folicular ovárica. Perimenopausa ou climatério é um termo utilizado para descrever o período em que se manifestam os primeiros sintomas ou indica-dores da proximidade da menopausa e que termina 12 meses após a última menstruação. Este período de transição tem duração variá-vel de mulher para mulher, caracterizando-se por alterações dos níveis das hormonas es-teróides ováricas que se exprimem, por um lado, por alterações do ciclo menstrual2,3_e, por outro, pelo aparecimento de sintomato-logia típica, sobretudo vasomotora.

Pós-menopausa é o termo que designa o con-junto dos anos que se seguem à menopausa. Pré-menopausa, termo ambíguo e gerador de alguma confusão, designa mais pro-priamente, todo o período de vida fértil da mulher anterior à menopausa. É, por vezes, utilizado como sinónimo da fase imediata-mente anterior a menopausa, daí que possa ser confundido com a perimenopausa.

Menopausa

Fernanda Águas

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Há vários tipos de menopausa, apresentan-do cada um desses tipos particularidades e questões próprias com reﬂexos na escolha das orientações terapêuticas.

Assim, a expressão menopausa espontânea ou natural utiliza-se sempre que a falên-cia ovárica ocorre de forma gradual e sem intervenção médica ou de qualquer outro agente externo. Ao contrário do que acon-tece com a idade da menarca, apesar da me-lhoria das condições de vida e de saúde das populações, a idade média a que ocorre a menopausa não se tem alterado. Nos países ocidentais, na maioria das mulheres a meno-pausa ocorre entre os 45 e os 56 anos de ida-de, situando-se a média nos 51 anos4_. Menopausa cirúrgica é a expressão que de-signa a situação decorrente de uma interven-ção cirúrgica em que são removidos ambos os ovários, habitualmente em conjunto com o útero. Nas mulheres com idade inferior a 50 anos é frequente realizar-se a histerecto-mia isolada, com conservação dos ovários e sem que daí resulte um estado de menopau-sa. Ao contrário da menopausa espontânea, a menopausa cirúrgica acontece de forma inesperada e habitualmente associa-se a um quadro sintomático mais exuberante. Menopausa precoce é a expressão utilizada para designar a situação de ocorrência da me-nopausa, segundo a maioria dos autores, antes dos 40 anos. Importa contudo salientar que, sempre que a menopausa ocorre antes dos 45 anos, as suas consequências para a saúde da mulher levam a considerá-la como precoce em termos de intervenção terapêutica.

3. FISIOLOGIA  ALTERAÇÕES HORMONAIS

A falência ovárica é um processo que se ini-cia muitos anos antes da menopausa e está directamente relacionada com a redução do capital folicular dos ovários, que começa com o nascimento. O número de folículos primor-diais, que atinge o seu máximo durante a

vida fetal, vai progressivamente diminuindo ao longo dos anos, independentemente da idade da menarca, do número de gestações ou do tipo de contracepção utilizado. Foi demonstrada uma relação entre o número de folículos primordiais e a regularidade do ciclo menstrual, tendo-se concluído que um declínio marcado no número de folículos ováricos constitui a base morfológica que explica as alterações ocorridas no climatério. A menopausa dá-se quando o número de fo-lículos se situa abaixo dum limiar crítico, cer-ca de 1.000, independentemente da idade5_. No que se refere à ﬁsiologia do aparelho re-produtor feminino, é útil recordar que o ciclo menstrual da mulher resulta da interacção cíclica da hormona hipotalâmica GnRH com os péptidos hipoﬁsários FSH e LH e os este-róides ováricos, estradiol e progesterona. Todo o processo de alterações hormonais do climatério tem a sua origem no ovário. Assim, do ponto de vista histológico, há alte-rações a nível folicular, entre as quais a dimi-nuição do número de células da teca interna e da granulosa e um aumento do número de células intersticiais, local de produção dos androgénios.

O primeiro sinal biológico de falência ová-rica é o aumento de FSH, reﬂexo da dimi-nuição da qualidade folicular que tem por consequência a redução da síntese e secre-ção do estradiol. Ao contrário do que an-teriormente se dizia, os níveis de estradiol diminuem progressivamente nos anos que precedem a menopausa, permanecendo, no entanto, mais ou menos estáveis até aproxi-madamente ao ano anterior à cessação do desenvolvimento folicular5_{. Por outro lado,} as células da granulosa sintetizam cada vez menos inibina, glicoproteína que, tal como o estradiol, exerce um efeito inibidor sobre a secreção de FSH pela hipóﬁse. É possível que tanto a inibina-A como a B estejam en-volvidas6_{, a primeira na fase luteínica, e a} segunda na fase folicular. Os valores de FSH doseados no sangue são geralmente supe-riores a 30 mUI/ml.

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Numa fase posterior, assiste-se a um aumen-to da LH, em média, três vezes superior aos valores da pré-menopausa. A produção de LH está sujeita ao controlo hipotalâmico, através da GnRH que é segregada de forma pulsátil, e também ao efeito de feedback ne-gativo do estradiol e da progesterona, cujos níveis estão francamente reduzidos devido à diminuição do número e da actividade dos folículos. A relação FSH/LH, quase sempre superior à unidade, mantém-se elevada ao longo de todo o período pós-menopausa, atingindo o máximo nos primeiros três anos. Com o desaparecimento dos folículos, os níveis elevados de gonadotroﬁnas levam o tecido ovárico remanescente a produzir an-drogénios, essencialmente, androstenedio-na e testosteroandrostenedio-na. Apesar desta situação, os níveis séricos de testosterona são inferiores aos encontrados na pré-menopausa. Como foi anteriormente referido, a produ-ção de estrogénios pelos ovários cessa com a menopausa. Contudo os níveis desta hor-mona podem, nalgumas mulheres, ser sig-niﬁcativos graças à aromatização extraglan-dular da androstenediona e testosterona. O grau de conversão está directamente rela-cionado com a percentagem de gordura

cor-poral dado que o tecido adiposo é o grande responsável por aquela actividade.

Na mulher ooforectomizada, para além da privação em estrogénios, veriﬁca-se igual-mente a ausência dos androgénios produzi-dos pelo ovário.

4. CLÍNICA

Durante o período do climatério, um núme-ro signiﬁcativo de mulheres experimenta múltiplos e intensos sintomas, enquanto outras apenas dão conta de perturbações mínimas ou nem sequer apresentam qual-quer tipo de queixa. As diferenças socio-culturais têm reconhecidamente inﬂuência sobre a expressão clínica das alterações biológicas e podem explicar algumas das diferenças encontradas entre as mulheres ocidentais e as orientais, ou entre outros grupos étnicos, no que respeita à vivência da menopausa.

A tradução da clínica associada à falência ovárica é em termos didácticos descrita numa série de acontecimentos que se mani-festam por etapas, conforme se pode veriﬁ-car no quadro 1.

Quadro 1. Consequências da falência ovárica

Duração Sistema Sintoma/doença

Agudos Neuroendócrino Afrontamentos

Suores nocturnos Insónia

Ansiedade/irritabilidade Alterações da memória Perturbações da concentração Intermédios Tracto urogenital

Tecido conjuntivo Atroﬁa urogenital Incontinência urinária/prolapso Dispareunia/síndrome uretral Diminuição da libido Atroﬁa da pele Crónicos Esquelético Arterial Osteoporose

Doença cardiovascular Sem o consentimento prévio por escrito do editor

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Os sintomas vasomotores são a imagem da menopausa que cerca de 70 a 80% das mu-lheres experimentam e cuja intensidade e duração variam de mulher para mulher. Em muitos casos, os sintomas iniciam-se pre-cocemente na perimenopausa, ao mesmo tempo que começam a manifestar-se as pri-meiras irregularidades do ciclo menstrual. Os afrontamentos são descritos como uma súbi-ta sensação de calor da extremidade superior do corpo, associada à vermelhidão da face, pescoço e tórax, que podem ser seguidos de sudorese. A sua duração pode variar de segundos a longos minutos, podendo tratar-se de episódios esporádicos ou de múltiplos episódios por dia, agravados por situações de stress. Habitualmente os afrontamentos manifestam-se também durante a noite e estão associados a suores nocturnos que perturbam o sono e, naturalmente, o repou-so nocturno7_{. Na maioria das mulheres, estes} sintomas persistem por períodos de um a dois anos, havendo embora casos em que as queixas existem durante cinco ou mais anos. Aproximadamente 3% das mulheres des-crevem afrontamentos muito frequentes 15 anos depois da menopausa, 12% dos quais são de intensidade moderada a severa8_. No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/

Progestin Interventions Trial), a percentagem

de mulheres do grupo de placebo que apre-sentava sintomas vasomotores diminuiu de 56% na avaliação basal para 30% após três anos9_{. O alívio rápido da sintomatologia} va-somotora pela terapêutica hormonal (TH) foi também comprovado por este estudo9_. Na fase de ﬂutuações hormonais da perime-nopausa, com impacto em neuromediadores cerebrais, catecolaminas e B-endorﬁnas, sur-gem alterações do humor com níveis mais elevados de ansiedade e irritabilidade, dimi-nuindo a capacidade de lidar com os proble-mas diários. Estas perturbações psicológicas associam-se normalmente aos sintomas va-somotores, afectando a qualidade do sono e causando instabilidade emocional, quadro clínico conhecido como «efeito dominó».

Nal-guns casos, apresentam-se mesmo quadros de humor depressivo, embora não existam provas cientíﬁcas de que a menopausa, por si só, origine depressões severas ou mesmo alterações signiﬁcativas do comportamento. No estudo SWAN (Study of Women’s Health

Across the Nation), a prevalência de alterações

do humor aumentou da fase da pré para a fase de perimenopausa de 10 para 16,5%10,11_. Tanto a memória como as capacidades cog-nitivas vão-se modiﬁcando ao longo da vida. O avanço na idade é geralmente associado a um desempenho intelectual mais fraco. Os efeitos dos estrogénios são especialmente notórios na memória verbal. Embora nem todos os estudos consigam demonstrá-lo, há que observar que as diﬁculdades cogni-tivas e de concentração bem como as per-turbações de memória são comuns após a menopausa, podendo mesmo, nalguns ca-sos, constituir o primeiro sinal de um proces-so de demência. A doença de Alzheimer é o quadro de demência mais frequente e atin-ge preferencialmente o sexo feminino12_{. Não} se conhece com exactidão a dimensão dos efeitos dos estrogénios sobre o sistema ner-voso central, embora lhe sejam atribuídos efeitos anti-oxidantes contra a toxicidade neuronal, a redução dos depósitos celulares do componente P amilóide, que mais não é que a proteína acumulada na doença de Al-zheimer, o aumento das sinapses e do cresci-mento neuronal com especial incidência na densidade das dendrites espinais.

O estado de hipoestrogenismo é causa de alterações tróﬁcas dos tecidos de revestimen-to do aparelho urogenital que consistem em diminuição da espessura do epitélio, dos te-cidos de suporte e do colagénio, bem como redução da vascularização local13_{. A falta de} lubriﬁcação vaginal é indicada habitualmente pela mulher após a menopausa e associa-se à perda da elasticidade da vagina. Como conse-quência destas alterações, surgem as queixas de dispareunia a que muitas vezes se juntam uma sensação de prurido e um ardor vulvo-vaginal. Estas consequências constituem um

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obstáculo, entre outros, a uma sexualidade satisfatória. A disfunção sexual pode afectar os dois membros do casal e está associada so-bretudo ao estado geral de saúde de ambos, com especial relevância para as terapêuticas utilizadas no tratamento de doenças cróni-cas. Também a uretra e a bexiga são afectadas pela fragilidade dos tecidos, epitelial, conjun-tivo e muscular. A disúria, a polaquiúria e a urgência miccional surgem em consequência da atroﬁa da mucosa urogenital. O facto de o pH da vagina se tornar mais alcalino13 po-derá impedir o normal desenvolvimento dos lactobacilos e aumentar a susceptibilidade às infecções por agentes patogénicos fecais. Es-tes microrganismos podem causar infecções urinárias, cistite e uretrite, difundidas por via ascendente. A incontinência urinária agrava-se com a idade e as alterações anteriormente descritas criam condições propícias para que falhem os mecanismos de contenção. Os es-tudos relativos aos efeitos dos estrogénios na incontinência urinária não são esclarecedo-res, havendo autores que chegam a conclu-sões diametralmente opostas. Foram publi-cadas metanálises que descrevem melhoria daqueles sintomas14_{e estudos randomizados} em que não foram encontrados benefícios, pelo contrário, concluem pelo agravamento da sintomatologia15_.

Os efeitos da redução dos estrogénios fa-zem-se sentir também na pele que perde colagénio e elasticidade, alterando o seu aspecto e tornando-se mais espessa, seca e enrugada. Estas alterações podem ser agra-vadas por factores ambientais tais como, por exemplo, a exposição solar e o consumo de tabaco. As marcadas alterações dos níveis séricos de estrogénios e de androgénios e do respectivo coeﬁciente, agravado pela re-dução da proteína transportadora (SHBG), provocam também o aumento do desenvol-vimento piloso, que pode atingir um grau de hirsutismo moderado.

Na etapa mais tardia da pós-menopausa, manifestam-se as consequências mais gra-ves decorrentes da carência estrogénica a

nível dos sistemas esquelético e arterial, tra-duzidas na clínica por complicações impor-tantes para a saúde da mulher: osteoporose e doenças cardiovasculares.

4.1. OSTEOPOROSE

Osteoporose, palavra derivada do grego

«os-teo» (osso) e «poros» (buraco), designa uma

doença esquelética caracterizada por uma diminuição da massa óssea que comprome-te a resistência desse comprome-tecido e predispõe para um aumento do risco de fracturas16,17_{. Desde} 1940, com Fuller Albright, que esta situação foi associada à carência estrogénica, embora inicialmente fosse considerada como uma consequência natural do envelhecimento. Só em 1994 foi reconhecida como doença pela Organização Mundial da Saúde (OMS)16_. A osteoporose pode ocorrer em ambos os sexos mas é mais frequente na mulher após a menopausa, atingindo, nesta fase da vida, 50% das mulheres.

O pico de massa óssea é alcançado por volta dos 35 anos, havendo autores que aﬁrmam não existir ganhos de massa óssea a par-tir dos 20 anos18_{, e é determinado por uma} combinação de factores, sendo os principais os genéticos, os hormonais e os ambientais. A perda de massa óssea na mulher inicia-se após os 40 anos e acentua-se cerca de 1,5 anos antes da última menstruação. A taxa de reabsorção aumenta para 2 a 3% após a menopausa e mantém-se constante durante aproximadamente 8 a 10 anos, resultando numa perda de massa óssea total que pode atingir os 40% nos casos mais graves. Fisiologicamente, a massa óssea mantém-se constante, devido ao fenómeno cíclico da remodelação que mais não é que uma suces-são de fases de reabsorção e formação, a car-go de unidades estruturais que funcionam em sincronismo, inﬂuenciadas por citocinas e esteróides sexuais19_{. Os osteoclastos são as} células responsáveis pela reabsorção óssea e os osteoblastos são células que asseguram a síntese dos diferentes constituintes da matriz

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óssea, cuja mineralização controlam. Nu-merosos factores intervêm na regulação do metabolismo ósseo, discutindo-se ainda os seus exactos mecanismos de funcionamento e a importância relativa de cada um deles no decurso do processo. A perda de massa óssea associada à menopausa e ao envelhecimento é devida a um excesso de actividade dos os-teoclastos, prevalecendo a reabsorção sobre a formação. Pensa-se que os mecanismos de acção dos estrogénios sobre o osso podem ter uma acção genómica mediada por recep-tores e não genómica que inibe a apoptose. A sua redução afecta também indirectamente o tecido ósseo, através de uma diminuição da absorção intestinal do cálcio e aumento da sua excreção urinária. Os níveis séricos dos metabolitos da vitamina D também di-minuem com a idade. A isto acresce ainda o fraco consumo de cálcio na alimentação das mulheres após a menopausa, sendo normal-mente insuﬁciente para suprir as suas ne-cessidades. A redução da calcemia estimula a hormona paratiroideia que mobiliza cálcio do osso, agravando a perda de massa óssea. Embora a aceleração da perda de massa ós-sea afecte todo o esqueleto, é sobre o osso trabecular, com maior exposição

volumé-trica e maior dinamismo metabólico, que as consequências mais se fazem sentir, ha-vendo um aumento do risco de fracturas ao mínimo traumatismo a nível das vértebras e extremidades distais dos ossos longos. A im-portância da osteoporose está directamente relacionada com a gravidade dos seus efei-tos: fracturas osteoporóticas, suas conse-quências a nível de mortalidade, morbilida-de e os custos directos e indirectos inerentes ao respectivo tratamento20_.

Um milhão e seiscentas e seis mil fracturas da anca ocorreram em todo o mundo em 1990, calculando-se que este número aumente ex-ponencialmente e atinja os seis milhões em 205021_{. A mortalidade associada às fracturas} da anca pode aproximar-se dos 20%, sendo ainda relevante que 50% das mulheres que sobrevivem ao episódio inicial ﬁcam com in-capacidades que as tornam funcionalmente dependentes. Prevenir a osteoporose atra-vés de medidas higienodietéticas aplicadas à população desde as fases mais precoces da vida será a fórmula mais eﬁcaz.

Nas mulheres após a menopausa, importa identiﬁcar os grupos de risco e seleccionar criteriosamente as situações que requerem intervenção farmacológica (Quadro 2).

Quadro 2. Factores de risco de osteoporose

Major Minor

Idade > 65 anos

Fractura vertebral por compressão

Antecedentes familiares de fractura osteoporótica Tratamento com corticóides sistémicos com duração—

> 3 meses

Síndrome de má absorção Hiperparatiroidismo primário Tendência para quedas Osteopenia aparente em Rx Hipogonadismo

Menopausa precoce (< 45 anos)

Artrite reumatóide Hipertiroidismo

Tratamento crónico com anticonvulsivantes Baixo aporte de cálcio

Tabagismo

Consumo excessivo de álcool Consumo excessivo de cafeína Peso < 57 kg

Perda de peso > 10% do peso aos 25 anos

Tratamento crónico com heparina Sem o consentimento prévio por escrito do editor

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Estes factores têm um papel importante na avaliação e orientação da população que está exposta ao risco de fractura16,17_. Contu-do, a determinação da densidade mineral óssea (DMO) através da densitometria bifo-tónica por Rx continua a ser o exame com-plementar considerado como gold standard para o diagnóstico da osteoporose. Nela se baseiam os critérios da OMS16_{(Quadro 3).} O risco de fractura duplica por cada descida de um desvio-padrão no valor da DMO, sendo o valor preditivo da medição efectuada no colo do fémur o mais exacto. Apesar disso, não se provou que este exame complementar seja aplicável para rastreio generalizado de osteo-porose em mulheres pós-menopausa com me-nos de 65 ame-nos de idade. Em 2008, um grupo de trabalho da OMS utilizou a conjugação dos factores de risco clínico, que pode ser acrescido ao valor obtido pela medição da DMO do colo do fémur, para construir um modelo de cálculo de probabilidade de fractura num horizonte temporal de 10 anos22_{. Este algoritmo} denomi-nado FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)23_, en-contra-se disponível online e apresenta opções de cálculo adaptadas à realidade de cada po-pulação, constituindo uma importante ajuda na decisão terapêutica, permitindo maximizar a relação custo-eﬁcácia dos tratamentos20_. Em conformidade com os conhecimentos existentes acerca da ﬁsiopatologia da doença, a TH tem comprovado em todos os estudos, tanto observacionais como randomizados, aumentar a densidade mineral óssea e redu-zir o risco de fracturas. O WHI (Women’s

Heal-th Initiative), estudo de grandes dimensões,

prospectivo, randomizado e com dupla

ocul-tação, revelou uma redução global de fractu-ras osteoporóticas de 24%, correspondente a 35% de fracturas vertebrais e 33% de fractu-ras da anca24_{. O facto mais notável é que estes} resultados foram obtidos numa população de mulheres não seleccionadas em função desta doença e, portanto, com baixo risco de fractu-ra. Contudo, quando o tratamento é suspen-so nota-se rapidamente perda dos efeitos be-néﬁcos dos estrogénios no osso, como pode ser comprovado pelo aumento de incidência de fracturas que se seguiu ao decréscimo de utilização da TH na pós-menopausa, em con-sequência dos resultados do WHI25_.

4.1.1. TERAPÊUTICA DA OSTEOPOROSE

Bisfosfonatos

Os bisfosfonatos são quimicamente análo-gos ao pirofosfato (P-O-P) em que a subs-tituição do átomo de oxigénio por um áto-mo de carbono conduz a um aumento da ligação óssea e da resistência à hidrólise enzimática. Os seus efeitos na prevenção da reabsorção óssea traduzem-se pela redução da actividade dos osteoclastos e o aumento da respectiva apoptose. A retenção no esque-leto é prolongada, o que pode favorecer a longa duração dos efeitos ósseos. O etidrona-to foi o primeiro fármaco do grupo a ser utili-zado na osteoporose, seguiram-se-lhe o alen-dronato e risealen-dronato e, mais recentemente, o ibandronato e o zoledronato. Diferem na estrutura, o que modiﬁca a ligação aos recep-tores e condiciona a sua potência de acção. As alternativas posológicas são variadas: diá-rias, semanais, mensais e até anuais.

Quadro 3. Critérios de diagnóstico da osteoporose

Classiﬁcação Valor de DMO – T Score*

Normal >a – 1 DP

Osteopenia –1 a –2,5 DP

Osteoporose < –2,5 DP

*_{O T Score representa o número de desvios-padrão (DP) relativamente ao osso do adulto jovem.}

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Os bisfosfonatos administrados via oral re-querem que o estômago esteja vazio e que a toma se faça com um copo cheio de água pelo menos 30 minutos antes da ingestão de alimentos.

Os efeitos adversos mais comuns com eles relacionados são as erosões gastroesofági-cas. Estão descritos raros casos de osteone-crose da mandíbula26_{, sobretudo em} doen-tes oncológicos, e também existem estudos que associam o uso de bisfosfonatos a um aumento de risco de incidência de ﬁbrilha-ção auricular27_.

A eﬁcácia destes fármacos na redução do risco de fracturas osteoporóticas foi com-provada em múltiplos ensaios clínicos ran-domizados. No estudo FIT (Fracture

Inter-vention Trial), o alendronato administrado

diariamente na dose de 5 mg nos primeiros dois anos seguido de 10 mg durante o ter-ceiro ano, reduziu em 50% o risco de fractu-ras vertebrais, do punho e da anca em com-paração com o placebo28_{. O risedronato} reduziu, no estudo VERT (Vertebral Eﬃcacy

with Risedronate Therapy), o risco

cumulati-vo de novas fracturas vertebrais em 45% ao fim de três anos, em 65% ao fim do primeiro ano29_{. Num grupo de mulheres mais velhas,} o risedronato reduziu a incidência de frac-tura da anca em 40%; nos casos com preva-lência de fracturas vertebrais, essa redução aumentou para 60%30_{. A eficácia do} iban-dronato administrado por via oral de modo contínuo ou intermitente foi verificada no estudo BONE (Bonviva Osteoporosis Trial in

North America and Europe) e foi da ordem

dos 52% nas fracturas vertebrais morfomé-tricas, ao ﬁm de cinco anos de avaliação31_. A incidência de fracturas não-vertebrais foi semelhante à do placebo na população global do estudo, tendo-se veriﬁcado redu-ção dessa incidência apenas numa análise

post hoc de um grupo de doentes de alto

risco. O zoledronato foi tratado no estudo HORIZON (Health Outcomes and Reduced

Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly)

para uma administração endovenosa anual

com duração de 15 minutos com um segui-mento de três anos, o grupo submetido a terapêutica activa registou uma redução de 70% de fracturas vertebrais e de 41% de fracturas da anca32_.

Cálcio e vitamina D

Um equilíbrio na ingestão de cálcio é fun-damental para complementar os efeitos de qualquer das terapêuticas utilizadas para a osteoporose. A ingestão diária de cálcio da maioria das mulheres pós-menopausa não ultrapassa os 500 mg, pelo que para atingir a dose diária recomendada de 1.500 mg é necessário administrar cerca de 1.000 mg. Em mulheres mais velhas, o suplemento de cálcio pode ter, por si só, efeitos benéﬁcos no osso. Também com a idade surgem al-terações no metabolismo da vitamina D devido à progressiva perda da capacidade da pele e do rim de sintetizarem a sua for-ma activa. A tudo isto acresce o facto de a absorção intestinal da vitamina D diminuir com a idade e ainda a redução do tempo de exposição solar e a utilização de protecto-res solaprotecto-res. É, portanto, recomendável que as mulheres com risco de deﬁciência, sejam igualmente suplementadas com vitamina D, na dose diária de 800 UI.

Calcitonina

A calcitonina é uma hormona peptídica que actua contrariando os efeitos osteolíticos da hormona paratiroideia, vitamina D e outras substâncias. Funciona também como inibi-dor da reabsorção óssea, reduzindo a acti-vidade e o número de osteoclastos. Os seus efeitos são mais marcados no osso trabecular das vértebras onde previne a perda de mas-sa óssea e reduz o risco de fracturas. Num estudo clínico randomizado, em que foi ad-ministrada calcitonina, 200 UI diárias por via intranasal durante cinco anos, veriﬁcou-se a redução apenas de fracturas vertebrais33_. Têm-lhe sido atribuídos efeitos analgésicos por diminuição central da sensação de dor, devido ao aumento das endorﬁnas, inibição

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da síntese de prostaglandinas e ainda por in-terferência nos ﬂuxos de cálcio.

Ranelato de estrôncio

O ranelato de estrôncio é um produto para administração oral constituído por dois áto-mos de estrôncio e uma molécula de ácido ranélico. O seu mecanismo de acção dissocia as fases de formação e reabsorção óssea, via osteoproteogina, estimulando a primeira e inibindo a segunda. Os ensaios laboratoriais demonstraram que o ranelato de estrôncio melhora as propriedades biomecânicas do osso e aumenta a sua resistência. A sua eﬁcá-cia a nível de risco de fracturas foi comprova-da em estudos randomizados que testaram um grupo de mulheres pós-menopausa com osteoporose a tomar o medicamento na dose diária de 2 g.

O estudo SOTI34_{(Spinal Osteoporosis}

The-rapeutic Intervention) teve como principal

objectivo a avaliação da eﬁcácia a nível de fracturas vertebrais e o estudo TROPOS35

(Treatment of Peripheral Osteoporosis) foi

di-reccionado para as fracturas não-vertebrais. Após três anos de terapêutica, veriﬁcou-se uma redução do risco de novas fracturas vertebrais de 41% e uma redução de fractu-ra do colo de fémur de 36%, num subgrupo de mulheres considerado de alto risco. Uma extensão dos estudos até cinco anos com-provou a sustentabilidade dos resultados obtidos, com reduções de fracturas de 31 e 27%, para fracturas vertebrais e não-verte-brais respectivamente. Ambos os estudos re-velaram aumentos da DMO correlacionados com a redução do risco de fractura.

Na interpretação da densitometria em mu-lheres a tomar ranelato de estrôncio, impor-ta ter presente que cerca de 50% do aumen-to da DMO se deve à retenção da radiação emitida, pelo estrôncio.

A absorção do medicamento é prejudicada pelos alimentos, especialmente leite e seus de-rivados, pelo que se recomenda um intervalo de duas horas entre a toma e as refeições. Os efeitos adversos mais comuns foram a

diarreia, náuseas e irritação cutânea. Por precaução, não deve ser administrado a mu-lheres com antecedentes de tromboembo-lismo, embora não tenha sido provado que cause alterações na coagulação.

Teriparatide

Foi demonstrado por experiências laborato-riais e estudos de investigação clínica que a paratormona tem acções anabólicas sobre o esqueleto. O teriparatide é um fragmento recombinante da paratormona que aumen-ta a massa óssea e melhora a sua microes-trutura. O seu efeito sobre a prevenção de fracturas foi testado no FTP (Fracture

Pre-vention Trial)36_{com dosagens de 20 e 40 μg} administradas diariamente por via subcutâ-nea. Verificou-se, ao fim de 18 meses, uma redução do risco de fracturas vertebrais de cerca de 70% e de fracturas não-vertebrais de 60%. Os ensaios clínicos foram posterior-mente suspensos devido à ocorrência, em ratos, de osteossarcoma associados à admi-nistração de altas doses do medicamento. Tal efeito nunca se verificou em seres hu-manos. O teriparatide é bem tolerado e es-tão descritas reacções adversas minor que incluem náuseas e vómitos. As indicações para o seu uso limitam-se a situações de os-teoporose grave com alto risco de fractura e por períodos de tempo que não devem ultrapassar os 18 a 24 meses.

4.2. DOENÇA CARDIOVASCULAR

As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade em ambos os sexos, como é bem expresso no relatório da OMS para a Europa em 2004, em que lhe são atri-buídas 43 e 55% das mortes ocorridas, res-pectivamente nos sexos masculino e femi-nino. Desde 1984 que o número de mortes por doença cardiovascular nas mulheres ul-trapassa o dos homens e é cerca de 10 vezes superior ao número de mortes causadas por cancro da mama. Constata-se que existe um atraso, em média de 10 anos, entre a idade a

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que se manifesta a doença coronária na mu-lher comparativamente ao que se passa no homem. Depois dos 50 anos, idade em que habitualmente ocorre a menopausa, uma mulher tem 65% de probabilidade de vir a desenvolver hipertensão arterial, 46% de hi-póteses de vir a sofrer de doença coronária e 31% de probabilidades de morrer de doença cardiovascular37_.

Existem numerosos estudos epidemioló-gicos que demonstram claramente que, na mulher, o risco de doença cardiovascular aumenta, não só com a idade, mas também com a menopausa37,38_{. Ainda} recentemen-te foi concluído num estudo de correcentemen-te, com grandes dimensões e follow-up de longa duração, que a ooforectomia bilateral antes dos 45 anos de idade estava associada a au-mento da mortalidade cardiovascular39_. Na verdade, os efeitos das hormonas este-róides não se limitam ao aparelho reprodu-tor e estendem-se a quase todos os outros órgãos e sistemas. Assim, no que respeita ao aparelho cardiovascular, o papel dos estrogénios sente-se sobretudo a dois veis: o perfil lipídico e a acção directa a ní-vel da parede vascular. Após a menopausa, o colesterol total aumenta cerca de 6%, o colesterol das LDL 11% e os triglicerídeos 9%. Concomitantemente, verifica-se um decréscimo de 6% do colesterol das HDL40_. Por outro lado, há um aumento da oxidação da LDL, produzindo uma LDL modificada que causa os primeiros depósitos de gor-dura no endotélio. Essa alteração origina disfunção endotelial e afecta a produção de óxido nítrico e de prostaciclinas, elementos importantes que intervêm nos mecanismos de vasodilatação. A proliferação e migra-ção de células musculares lisas, também influenciada por factores de crescimento e citocinas, dá início à lesão aterosclerótica formando uma placa fibrosa. Contribuem ainda para danificar o endotélio, alterações inflamatórias e deposição de células de mo-nócitos circulantes, que posteriormente se convertem em macrófagos41_{. A proteína C}

reactiva pode funcionar, nesta fase, como marcador não-específico da resposta infla-matória vascular. Os estrogénios, no início de todo o processo, são susceptíveis de prevenir a formação da placa de ateroma, promover a vasodilatação e desempenhar um papel protector a nível vascular. Mais tarde, a vasoconstrição e os fenómenos de trombose levam à instabilidade da placa de ateroma. Neste processo, intervêm as enzi-mas metaloproteinases de matriz, produzi-das pelas células inflamatórias e induziproduzi-das pelos estrogénios, que, nesta fase, apresen-tam efeitos pró-trombóticos41_.

A maioria das doenças cardiovasculares sur-ge em consequência da aterosclerose e os principais factores de risco são a hiperten-são arterial, o tabagismo, a diabetes

melli-tus, a obesidade e as dislipidemias. Muitos

desses factores podem ser neutralizados pelos hábitos de vida, nomeadamente pela dieta e pelo exercício físico. As alterações do perﬁl lipídico consequentes à menopau-sa podem ser revertidas com a estrogenio-terapia42,43_.

A presença da mulher nas consultas de gine-cologia deve ser encarada como uma opor-tunidade para associar aos rastreios oncoló-gicos dos cancros da mama e colo do útero, a avaliação da pressão arterial e do perﬁl li-pídico, com vista à adopção das respectivas medidas correctivas.

Quanto à inﬂuência da TH da pós-meno-pausa no risco de doença cardiovascular, nas últimas décadas, tem-se assistido a uma mudança nas correntes de opinião e nas recomendações emanadas de diversos or-ganismos oﬁciais perante os resultados dos estudos randomizados publicados a partir de 1998. Com efeito, nos anos 80-90 os es-tudos observacionais como, por exemplo, o NHS (Nurses’s Health Study)44_revelavam uma redução do risco de doença coronária, situado entre 30-50%, nas mulheres que utilizavam TH, quer com estrogénios isola-dos, quer com a associação de estrogénios e progestativos. Alguns estudos chegaram

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a apontar para uma protecção do cardio-vascular superior nas mulheres com doen-ça coronária já diagnosticada. No sentido de conﬁrmar estes resultados e justiﬁcar a prescrição da TH na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular, sur-giram os ensaios clínicos randomizados. Em 1998, o HERS (The Heart and Estrogen/

progestin Replacement Study)45_{, estudo de} prevenção secundária, encontrou um ines-perado aumento de eventos cardiovascula-res no grupo da TH em comparação com o grupo placebo. Quatro anos mais tarde, são divulgados os primeiros resultados do WHI, estudo que foi concebido com o objectivo principal de avaliar o efeito da terapêutica hormonal na prevenção primária da doen-ça cardiovascular. Ao ﬁm de 5,2 anos de ad-ministração da associação de estrogénios e progestativos, o risco de eventos cardio-vasculares foi de 1,29, o que em números absolutos signiﬁca mais sete casos por cada 10.000 mulheres que durante um ano utili-zaram a TH24_{. Posteriormente, foram} conhe-cidos os resultados do braço do WHI refe-rente a mulheres histerectomizadas a fazer estrogénios isolados e, neste caso, o efeito foi neutro, com um risco relativo (RR) de do-ença cardiovascular de 0,91 para o grupo de tratamento46_.

É importante salientar as discrepâncias entre estes dois tipos de estudos47_{, observacionais} e randomizados, pois se atendermos as estas diferenças, conclui-se que os resultados de ambos não são tão díspares como à primei-ra vista poderia parecer. Assim, nos estudos observacionais, as hormonas foram prescri-tas de forma individualizada a mulheres na fase do climatério, a maioria apresentando sintomatologia vasomotora, com idades que variavam entre os 50 e 55 anos, quando iniciaram o tratamento. Pelo contrário, nos estudos randomizados, uma TH padrão foi administrada a mulheres assintomáticas, na sua maioria com idades superiores a 60 anos e decorridos vários anos sobre a data da últi-ma menstruação.

Com a finalidade de conseguir explicações para os resultados obtidos, o estudo WHI foi alvo de várias reanálises. No que respei-ta à doença cardiovascular, os autores veri-ficaram que não existia qualquer aumento de risco associado à TH, no subgrupo de mulheres com idades compreendidas entre os 50-59 anos (HR (hazard ratio) – 0,70) 48,49_. Contudo, esse risco aumentava progres-sivamente nos subgrupos de 60-69 anos (HR – 1,05) e 70-79 anos (HR – 1,14)48,49_. Veri-ficou-se ainda que, à data do início da tera-pêutica, o facto de ter decorrido um maior número de anos a partir da menopausa es-tava associado à ocorrência de um aumento de eventos cardiovasculares48,49_{. Com base} nestes elementos e de acordo com a fisio-patologia da doença, aventou-se a hipóte-se de os estrogénios poderem prevenir o desenvolvimento da placa ateromatosa em mulheres com menopausa recente ou pelo contrário agravar lesões vasculares presen-tes em mulheres mais velhas.

À luz dos conhecimentos actuais, continua a não ser recomendada a utilização da TH na prevenção, primária ou secundária, da doença cardiovascular. Admite-se porém que existe uma «janela de oportunidade» para o uso desta terapêutica em mulheres com menopausa recente e idade inferior a 60 anos50_{, sendo provável que nestes anos} possa proteger quanto à morbilidade e mortalidade decorrentes de doenças car-diovasculares.

5. TERAPÊUTICA HORMONAL

A TH foi, a partir dos anos 60, utilizada com sucesso para tratar os sintomas associados ao estado de deficiência em estrogénios, sendo os mais representativos os vasomoto-res e urogenitais. Nos anos 90, a filosofia de prescrição da TH alterou-se e, a partir de um mero tratamento sintomático, criaram-se grandes expectativas quanto à prevenção de complicações tardias da menopausa que

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implicavam tratamentos de longa duração. Com a sua crescente utilização, por parte das mulheres, começaram a surgir estudos cientíﬁcos que permitiram alargar os conhe-cimentos acerca destas terapêuticas. Conco-mitantemente, os temas da menopausa e da TH passaram a ser alvo de interesse da comu-nicação social e a Internet abriu janelas para informação fácil, mas por vezes de qualidade duvidosa. Os médicos e as mulheres ﬁcaram então expostos a opiniões completamente diferentes sobre assuntos complexos e con-troversos, factos que tornaram extremamen-te difícil tomar decisões.

É, pois, fundamental que, com base numa interpretação séria e actualizada de toda a informação divulgada nos últimos anos, se estabeleçam normas de actuação transver-sais e se melhore a comunicação entre os proﬁssionais e entre estes e as mulheres na pós-menopausa.

5.1. INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES

Os benefícios da TH são os decorrentes da acção dos estrogénios nos órgãos e sistemas onde se faz sentir a sua privação. A decisão de iniciar a terapêutica deve ser individualizada e partilhada, tendo sempre em consideração o binómio risco/benefício, não perdendo de vista que a sua principal ﬁnalidade é tratar

os sintomas do climatério, e contribuir para a melhoria da qualidade de vida da mulher. Para atingir este objectivo, é recomendado o uso da menor dose de medicamento ne-cessária para obter os efeitos pretendidos durante um espaço temporal limitado. No entanto, a persistência da sintomatologia poderá exigir o prolongamento do seu uso. As alternativas não-hormonais preconizadas para o tratamento dos sintomas vasomoto-res apvasomoto-resentam uma eﬁcácia claramente in-ferior à da TH (Quadro 4).

Ainda que não constituam indicações espe-cíﬁcas para iniciar ou manter um tratamento hormonal, aﬁgura-se como um dado adqui-rido que, enquanto a mulher o faz, previne a perda de massa óssea e reduz o risco de fracturas. Também há indícios de que o tra-tamento hormonal pode proporcionar à mu-lher protecção contra as doenças cardiovas-culares, se iniciado nos primeiros anos após a menopausa.

As contra-indicações absolutas para TH re-sumem-se a situações graves como cancros hormonodependentes, doenças trombo-embólicas, cardiovasculares e hepáticas. Por seu lado, as contra-indicações relativas são representadas por situações clínicas que re-querem uma rigorosa selecção de entre as várias opções terapêuticas e um cuidadoso acompanhamento (Quadro 5).

Quadro 4. Terapêuticas não-hormonais dos sintomas vasomotores

Fármaco Dose Eﬁcácia

Fluoxetina51 _{20 mg} _{m 50%} Paroxetina52 12,5 mg 25 mg m 62% m 65% Venlafaxina53 37,5 mg 75 mg 150 mg m 37% m 61% m 61%

Gabapentina54 _{900 mg} _{m 50%} Sem o consentimento prévio por escrito do editor

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5.2. HORMONAS ESTERÓIDES E REGIMES DE ADMINISTRAÇÃO

Para efectuar a TH, existem diversos tipos de compostos que se podem subdividir em dois grandes grupos: estrogénios e progestero-na ou seus derivados sintéticos. Enquanto os primeiros são responsáveis pela supressão dos sintomas decorrentes da falência ovári-ca, os segundos apenas são importantes na medida em que asseguram a protecção do endométrio face à estimulação estrogénica. Daí decorre que, salvo raríssimas excepções, os progestativos não devem fazer parte da TH das mulheres histerectomizadas, situação em que está indicada a estrogenioterapia isolada. Os estrogénios55_{são fundamentalmente de} dois tipos: os naturais e os sintéticos, dos quais o principal representante é o

etiniles-tradiol, de que não é conhecida nenhuma utilização em TH. Dos naturais há a conside-rar os humanos (estradiol, estriol, estrona), os ésteres (valerianato de estradiol) e os equi-noconjugados. O 17-β estradiol é o princípio activo natural e o valerianato de estradiol é uma pró-hormona, que depois de hidrolisa-do se transforma em estradiol. Os estrogé-nios equinoconjugados são compostos es-sencialmente por estrona e equilina, embora contenham ainda outras substâncias com actividade estrogénica. O estriol é um meta-bolito com fraca aﬁnidade para o receptor de estrogénio e rapidamente eliminado da célu-la o que limita a sua actividade sistémica. Os progestativos56,57 _{são moléculas que têm} a capacidade de transformar um endométrio estimulado por estrogénios numa fase secre-tora; actuam por diminuição dos receptores Quadro 5. Indicações e contra-indicações da TH

Indicações Contra-indicações

Conﬁrmadas Absolutas

Sintomas vasomotores Tumores hormonodependentes Atroﬁa urogenital Doença tromboembólica Prevenção e tratamento da osteoporose Doença cardiovascular grave

Acidente cerebrovascular Doença hepática grave Porﬁria

Meningioma (apenas ao progestativo) Hemorragia uterina de causa desconhecida

Potenciais Relativas

Prevenção da doença cardiovascular Prolactinoma Prevenção da doença de Alzheimer Litíase biliar Prevenção do cancro colorrectal Adenoma hepático

Tromboﬂebite superﬁcial Endometriose

Mioma uterino

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de estrogénios e da actividade mitótica ce-lular. A maioria dos progestativos sintéticos disponíveis para uso clínico é derivada da progesterona natural ou da testosterona. A progesterona natural possui uma biodispo-nibilidade oral fraca que aumenta quando metabolizada em 17-β hidroxiprogesterona ou nos derivados em 19-norprogesterona. A testosterona e os seus análogos possuem propriedades androgénicas e anabólicas; a remoção dos constituintes na posição C19 da testosterona origina a 19-nortestoste-rona que pode ser utilizada como um pro-gestativo. Consoante o seu perfil específico, os progestativos interagem com outros re-ceptores de esteróides como os de andro-génios, estroandro-génios, mineralocorticóides e glucocorticóides. Destas diferenças resulta que os progestativos derivados da proges-terona natural têm um perfil mais favorável ao aparelho cardiovascular e os derivados da testosterona têm efeitos mais marcados no sistema esquelético.

Para além dos estrogénios e da progestero-na, a testosterona e seus análogos podem ter indicações muito especíﬁcas no decurso de uma TH, especialmente se houver uma predominância de sintomas relacionados com humor depressivo e desejo sexual hi-poactivo. Como estes produtos nem sempre se encontram disponíveis em formulações adequadas para a mulher, a solução é adap-tá-los, através da redução da dose, como por exemplo, no caso do gel para aplicação transdérmica de testosterona58_{. Também é} aconselhável nestes casos monitorizar a tes-tosterona total sérica e manter os seus níveis entre os 20 e os 80 ng/dl.

Os medicamentos utilizados em TH podem ser administrados por diferentes vias e se-gundo vários esquemas posológicos. A via oral é a mais utilizada quer para os estrogé-nios quer para os progestativos. As vias per-cutânea e transdérmica podem ser utilizadas para o estradiol, enquanto para os proges-tativos apenas os compostos derivados da noretisterona são passíveis de

administra-ção via transdérmica59_{. Ao evitar o efeito de} primeira passagem hepática, a via transdér-mica origina uma relação estrona/estradiol mais ﬁsiológica e apresenta menor impacto metabólico. Por estas razões esta deverá ser a via preferencial em situações de patologia hepatobiliar e de hipertrigliceridemia, bem como quando se pretende evitar as altera-ções no sistema de coagulação e nos meca-nismos de controlo da pressão arterial liga-dos ao sistema renina-angiotensina.

A aplicação de estrogénios por via vaginal é especialmente útil no tratamento da atroﬁa urogenital, há, no entanto, que não menos-prezar a absorção sistémica especialmente quando se utiliza o estradiol numa vagina com epitélio atróﬁco.

O dispositivo intra-uterino com libertação de levonorgestrel tem sido utilizado de for-ma eﬁcaz na protecção local do endométrio contra a estimulação causada pela estroge-nioterapia isolada, minimizando os efeitos sistémicos dos progestativos60_.

A dose convencional de administração oral de estrogénios é de 2 mg de estradiol ou do seu éster e de 0,625 mg para os estrogénios conjugados equinos. Seguindo a recomen-dação de utilizar a menor dose possível de estrogénios para obter os efeitos pretendi-dos, foram disponibilizadas as baixas dosa-gens, 1 mg de estradiol e 0,375 mg de estro-génios conjugados equinos, e prevê-se que no futuro se possa caminhar em direcção às dosagens ultrabaixas.

Na via transdérmica a dose padrão é de 50 μg e a baixa dosagem é 25 μg de 17β estradiol. Os regimes terapêuticos combinados variam sobretudo devido às diferentes dosagens e duração de administração do

progestati-vo56,57,61_{. Quando o progestativo é utilizado}

durante 10 a 14 dias por mês, o regime po-sológico é combinado sequencial, havendo lugar a uma hemorragia de privação cícli-ca. Se o progestativo for administrado dia-riamente em conjunto com o estrogénio, então trata-se de um esquema combinado contínuo (Quadro 6).

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Estrogénios e progestativos são susceptíveis de causarem efeitos secundários, muitos dos quais podem ser atribuídos apenas a um dos tipos de hormonas em questão. Sabe-se, no entanto, que a maior parte dos problemas de tolerância são originados pelo progesta-tivo e se traduzem por queixas de retenção hídrica, deterioração do humor e mastalgia. Relativamente aos estrogénios estão descri-tas reacções de hipersensibilidade mamária, náuseas, cefaleias, cãibras musculares e ede-mas. Saliente-se que, na sua maioria, estas reacções indesejáveis regridem espontane-amente com a continuação do tratamento. Podem ainda ser adoptadas medidas sim-ples, tais como: diminuir a dose, administrar o medicamento ao deitar, alterar a via de ad-ministração ou o tipo de progestativo.

5.3. RISCO ONCOLÓGICO

Um dos maiores obstáculos ao uso da TH é a preocupação tanto do médico como da mulher de que as hormonas possam causar

cancro. As mulheres que se submetem à TH não têm um risco acrescido de desenvolver cancros em órgãos que não pertençam ao aparelho genital. Há inclusivamente estu-dos que revelam uma redução da incidência e da mortalidade do cancro colorrectal nas mulheres que utilizam este tipo de terapêu-ticas24,62_{. Quanto aos cancros ginecológicos,} sabe-se que representam perto de meta-de dos cancros femininos e surgem na sua maioria em mulheres menopáusicas. O adenocarcinoma do endométrio é o can-cro genital mais frequente, sendo, antes da menopausa, uma doença rara; só 7,5% dos casos são diagnosticados antes dos 50 anos. A partir dos 40 e até aos 65 anos, a incidên-cia aumenta rapidamente para, a partir daí, se manter constante. Com base em estudos experimentais e clínicos pôde concluir-se que os estrogénios endógenos e exógenos estão associados a um aumento do risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O au-mento de incidência de cancro do endomé-trio aconteceu nos anos 70 e coincidiu com a Quadro 6. Doses de progestativos segundo o esquema de administração

Progestativo Dose

Sequencial Combinado contínuo

Progesterona natural 200 mg 100 mg Acetato Dihidrogesterona 10 mg 5 mg Medroxiprogesterona 10 mg 5 mg Acetato noretisterona 1 mg 0,5 mg Acetato ciproterona 1 mg Levonorgestrel 0,075 mg Gestodeno 0,02 mg Dienogeste 2,0 mg Drospirenona 2,0 mg

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utilização de estrogénios isolados em TH63_{. O} RR de contrair cancro do endométrio devido ao uso de estrogénios isolados varia de 2,8 a 8,0. Esse risco está relacionado com a duração do tratamento, a dose utilizada e o esque-ma de administração. Doses esque-mais elevadas e tratamentos prolongados com estrogénios isolados estão associados a um aumento do risco de adenocarcinoma do endométrio, que pode persistir durante 10 anos após a suspen-são da terapêutica. Contudo, os cancros que ocorrem devido aos estrogénios têm habitu-almente uma maior diferenciação celular e são diagnosticados em estádios mais preco-ces, veriﬁcando-se menor grau de invasão do miométrio e consequentemente uma maior sobrevivência aos cinco anos. Demonstrou-se que, a associação de um progestativo ao estrogénio utilizado na TH reduz o risco de neoplasia para valores semelhantes aos en-contrados na população em geral, ou mesmo, para valores ainda mais baixos64_{. Quando o} progestativo é administrado ciclicamente no intuito de prevenir o aparecimento de pato-logia endometrial, a duração do tratamento é mais importante do que a dose utilizada. Preconiza-se um período mínimo de 10 a 14 dias de progestativo por cada ciclo mensal de TH, ao qual os autores atribuíram um RR de cancro do endométrio de 0,964_.

O cancro da mama é a neoplasia mais fre-quente na mulher nos países industrializados. Aproximadamente uma em cada 12 mulhe-res vai ter um cancro da mama durante a sua vida. Em 2005, nos EUA, foram diagnostica-dos 186.467 novos casos de cancro da mama, a taxa de incidência foi de 117,7/100.000 mulheres por ano; morreram nesse ano 41.116 mulheres devido à doença65_.

O cancro da mama difere do cancro do endo-métrio no que se refere à sua etiologia mul-tifactorial e ao seu tempo de latência que se situa na ordem dos 10 a 20 anos. Têm sido referidos muitos factores de risco de cancro da mama entre os quais: idade superior a 50 anos, menarca precoce, primeira gravidez a termo depois dos 30 anos de idade,

nulipari-dade, menopausa tardia, consumo de álcool, dieta com excesso de gorduras e obesidade. Muitos destes factores de risco sugerem uma relação entre as hormonas esteróides ovári-cas e o risco de cancro da mama, já que são situações que apresentam uma exposição prolongada aos estrogénios. Apesar duma experiência de mais de seis décadas com a TH, e não obstante a falta de prova directa, nem tudo está esclarecido sobre o papel que este tipo de terapêutica pode desempenhar na génese e evolução do cancro da mama. Desde há muitos anos que os estudos ob-servacionais apontavam para um aumento do risco de cancro da mama associado à utilização da TH, sobretudo em tratamentos com duração superior a cinco anos. De todos eles o mais representativo foi efectuado pelo Grupo Colaborativo sobre Factores Hormo-nais no Cancro da Mama, uma metanálise de 51 estudos, publicada em 199766_{. Os autores} apuraram que o risco de cancro da mama es-tava relacionado com a duração terapêutica e só era signiﬁcativo a partir dos cinco anos de uso (RR 1,19). Em números absolutos, o uso de TH levaria a um acréscimo de dois ca-sos aos cinco anos, seis aos 10 anos e 12 aos 15 anos, em cada 1.000 mulheres que duran-te um ano a utilizaram. O aumento anual, de 2,3%, no risco de cancro da mama com TH seria idêntico ao adiar um ano a data da me-nopausa. Não se veriﬁcaram diferenças en-tre os estrogénios isolados e associados ao progestativo, nem entre os diversos regimes terapêuticos. Após a suspensão da TH o risco diminuiu gradualmente regressando aos va-lores basais passados cinco anos.

No anteriormente mencionado estudo WHI, foi encontrado, no braço referente à associa-ção de estrogénios e progestativos, um au-mento do risco de cancro invasivo da mama de 26% após 5,2 anos de tratamento, o que, em números absolutos, corresponde a um acréscimo de oito casos por 10.000 mulhe-res/ano a efectuar terapêutica24_{. Este ensaio} incluía mulheres que tinham feito TH vários anos a seguir à menopausa previamente

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à sua inclusão nos grupos de estudo. Na reanálise dos dados, verificou-se que o au-mento de risco de cancro da mama aos 5,2 anos não se aplicava às mulheres que esta-vam a fazer TH pela primeira vez em toda a sua vida, mas precisamente às que já an-teriormente o tinham feito67_{. Com alguma} surpresa, no braço do estudo que avaliava a terapêutica com estrogénios isolados em mulheres histerectomizadas, verificou-se uma redução do risco de cancro da mama nas mulheres, menos sete casos por 10.000 mulheres tratadas por ano, o que correspon-de a um RR correspon-de 0,7746_{. A situação de} meno-pausa cirúrgica pode no entanto introduzir um factor de enviesamento no estudo, dado que a influência da ooforectomia não é pos-sível completamente determinar. Na análise de publicações sobre o assunto, devemos ter em conta que os autores são unânimes em referir que estas mulheres, a fazer TH, realizam mais 31% de mamografias do que os grupos sem terapêuticas e que os cancros diagnosticados quase sempre se detectam em fase mais precoce, com uma percenta-gem significativamente inferior de invasão ganglionar68_{. Foi recentemente relatada a} redução da incidência de cancro da mama, nos EUA, que segundo alguns autores é pa-ralela à diminuição de utilização de TH pela população feminina verificada após a publi-cação do WHI, facto que naturalmente leva a que se tente estabelecer uma relação cau-sa-efeito69_{. Esta situação carece, no entanto,} de uma análise mais profunda uma vez que a incidência de cancro da mama nos EUA já revelava uma tendência para a diminuição antes de 2002, data da publicação do WHI, e por outro lado o mesmo fenómeno não ter sido verificado noutros países onde também foram registados decréscimos significativos de utilização de TH na pós-menopausa. O cancro do ovário representa 4 a 5% dos cancros da mulher, e embora corresponda a 28% de todos os cancros genitais, causa mais mortes do que todas as outras doenças pél-vicas malignas em conjunto. Tem sido difícil

estabelecer correlação entre o uso de TH e o risco de desenvolver cancro do ovário, por-que os estudos, ainda por-que detalhados quan-to ao tipo de estrogénios usados, associação com progestativos e análise dos subtipos his-tológicos, limitam-se a um escasso número de casos. A maioria dos estudos observacio-nais aponta para um aumento do risco des-tes tumores associados ao uso de TH, sobre-tudo aos estrogénios isolados, em casos de administração prolongada70_{. Pelo contrário,} na maioria dos estudos caso-controlo não se apurou aumento de risco de cancro do ová-rio, independentemente do tipo de terapêu-tica utilizado71_{. Até à publicação do WHI não} estava determinado o risco da associação de estrogénios e progestativos com o cancro do ovário. No entanto, neste estudo esse ris-co foi de 1,58, que ris-correspondeu a 20 casos diagnosticados no grupo de tratamento e 12 casos no grupo placebo72_{. Atendendo à} rari-dade desta patologia, podemos concluir que não existe prova suﬁciente para que estes re-sultados demovam do uso de TH.

6. OUTRAS TERAPÊUTICAS COM MEDIAÇÃO HORMONAL 6.1. FITOESTROGÉNIOS

Os fitoestrogénios são componentes vegetais estruturais e funcionalmente similares aos es-trogénios ováricos e placentários e também aos seus metabolitos activos. Estão classifica-dos em três grandes grupos: isoflavonas, li-nhanos e coumestranos. Os mais conhecidos e estudados são as isoflavonas de soja cujos principais componentes são a genisteína e a daidzeína. Ambos são biologicamente inacti-vos necessitando de serem transformados no seu metabolito bacteriológico, o equol, pela flora intestinal. Estes compostos actuam atra-vés de ligação aos receptores de estrogénios α e B, com predominância dos últimos, embo-ra a sua capacidade de ligação seja mais fembo-raca do que as das hormonas naturais.

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A sua utilização expandiu-se, nos últimos anos, no mundo ocidental onde são habitualmente prescritos para o tratamento dos sintomas va-somotores73_{. Os estudos que defendem a sua} aplicação clínica não são consistentes, por um lado, porque as casuísticas não são repre-sentativas e, por outro, têm curta duração. Na sua maioria, aqueles estudos revelaram uma diminuição da sintomatologia vasomotora que estatisticamente não é significativa rela-tivamente ao placebo (45 versus 30%). Embora alguns dados sugiram que as isoflavo-nas possam ter um efeito benéfico a nível da perda de massa óssea, escasseiam os estudos nos seres humanos e os que existem, mais uma vez têm por base números pouco signifi-cativos e períodos de avaliação insuficiente74_. Contrariamente ao que acontece com os ali-mentos ricos em soja, não foi demonstrada redução nos níveis séricos de colesterol com a utilização de isoflavonas75_{. Alguns} suple-mentos de fitoestrogénios são susceptíveis de causar aumento das HDL-C (high density

lipoprotein cholesterol) e da distensibilidade

arterial. Assim, não existe base científica que suporte a utilização dos fitoestrogénios na prevenção de doença cardiovascular. Também não há provas de que as isoflavonas confiram algum grau de protecção contra o cancro da mama. Estudos observacionais realizados em mulheres orientais mostram que, para a baixa prevalência da doença na-quelas regiões, é necessária a exposição pré-pubertal à soja e respectivos componentes76_. Também não há estudos que garantam a se-gurança da sua utilização nas mulheres ope-radas a cancro da mama ou outros tumores hormonodependentes.

6.2. MODULADORES SELECTIVOS DOS RECEPTORES DE ESTROGÉNIOS

Os moduladores selectivos dos receptores de estrogénios (SERMs) actuam de modo selectivo nos receptores de estrogénios dis-tribuídos pelos diversos tecidos, com efeitos agonistas ou antagonistas. Na actualidade

o fármaco mais representativo desta família é o raloxifeno que tem efeitos semelhantes aos estrogénios no osso e lípidos, mas não estimula o endométrio nem tem efeitos pro-liferativos na mama.

O aumento da densidade mineral óssea e a redução de fracturas vertebrais foram des-critos na publicação do estudo MORE

(Mul-tiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), em

que um grupo de mulheres a tomar raloxife-no durante quatro araloxife-nos foi comparado com um grupo de placebo77_{. Foi veriﬁcada uma} redução de 49% no risco de fracturas verte-brais com o raloxifeno, em mulheres com os-teoporose, ao passo que, no grupo em que existiam fracturas prévias, essa redução foi de 34%. A redução de fracturas vertebrais foi equivalente à encontrada com a TH ou com os bisfosfonatos apesar dos aumentos de massa óssea terem sido inferiores, 2,6 e 2,1% para a coluna lombar e colo do fémur, respec-tivamente. Não foi comprovada redução de fracturas periféricas, quer do colo do fémur quer do rádio distal. O efeito adverso mais importante neste estudo foi um aumento de risco de tromboembolismo venoso de magnitude comparável ao que acontece durante a terapêutica com estrogénios. Também se registou um aumento dos afron-tamentos sem signiﬁcado estatístico rela-tivamente ao grupo de placebo e que não motivou abandonos da terapêutica.

O raloxifeno demonstrou ainda reduzir o ris-co de cancro da mama. Segundo o estudo MORE, ao ﬁm de quatro anos, houve uma redução de 72% na incidência de cancro da mama invasivo, e de 84% na incidência dos tumores com receptores de estrogénio posi-tivos77_{. Quando comparado com o} tamoxife-no na prevenção do cancro da mama invasi-vo em mulheres de risco, o raloxifeno revelou eﬁcácia idêntica à daquele fármaco78_. Apesar do impacto positivo nos lípidos com redução das LDL, aumento das HDL, o estu-do RUTH (Raloxifene Use for The Heart) não conseguiu demonstrar benefícios na redu-ção do risco de doença cardiovascular79_.

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Actualmente são objecto de investigação no-vas moléculas de SERM, de actividade mais selectiva, e que, no futuro, poderão trazer novas avaliações no binómio risco/benefício do tratamento da mulher pós-menopausa.

6.3. TIBOLONA

A tibolona é uma molécula semi-sintética de estrutura química relacionada com os progestativos noresteróides cuja actividade depende dos seus metabolitos (3 α-OH, 3 β-OH, Δ-4 isómero) e da respectiva ligação aos receptores de estrogénios, progesterona e testosterona. A tibolona tem efeitos seme-lhantes aos dos estrogénios relativamente aos afrontamentos e à atroﬁa vaginal. Tem ainda a vantagem de melhorar a libido e ou-tros aspectos da resposta sexual.

Relativamente à prevenção da perda de mas-sa óssea os seus efeitos são semelhantes aos dos estrogénios, conseguindo obter ganhos signiﬁcativos de massa óssea tanto na coluna vertebral como no colo do fémur, tendo sido já comprovados efeitos de redução no risco de fracturas vertebrais e não-vertebrais80_{. As} suas acções no aparelho cardiovascular são neutras no que concerne à doença coronária e tromboembólica, contudo foi descrito um au-mento do risco de acidente cerebrovascular80_. O endométrio não é estimulado pela tibo-lona81_{, embora já tenham sido publicados} estudos sobre casos de patologia maligna em mulheres a fazer esta terapêutica82_{, pelo} que se aconselha a investigação sempre que se registe a ocorrência de metrorragias persistentes.

Na mama, os efeitos da tibolona são com-plexos e envolvem enzimas com interferên-cia no metabolismo local dos estrogénios, predominando a inibição da sulfatase e a diminuição das concentrações mamárias de estradiol. Com base nestes conhecimentos, a tibolona foi a opção terapêutica preferen-cial em mulheres com patologia mamária ou com alto risco para cancro da mama. Os re-sultados do Million Women Study83

provoca-ram dúvidas quanto à neutralidade da tibo-lona em relação ao risco de cancro da mama. Os resultados publicados recentemente de um estudo de não-inferioridade em que a tibolona foi utilizada durante 3,1 anos em doentes tratadas por cancro da mama de-monstraram um aumento de 40% do risco de recorrência da doença, em comparação com as doentes que receberam placebo84_.

7. CONCLUSÃO

A compreensão da menopausa e da sua orientação passa não só pela competência do médico, mas também pela dedicação de todos os outros proﬁssionais com respon-sabilidades na área da saúde da mulher. O envolvimento da mulher num modelo pre-ventivo em que sejam identiﬁcados factores de risco susceptíveis de ser contornados por hábitos de vida saudáveis pode contribuir positivamente para melhorar a qualidade de vida após a menopausa. A todas as mulheres deve ser aconselhada uma dieta que mante-nha o balanço calórico e pobre em gorduras; adequado consumo de cálcio e vitamina D; actividade física regular; não fumar e não in-gerir bebidas alcoólicas em excesso. A deci-são de realizar ou não TH deve ser individual, de acordo com as recomendações vigentes e periodicamente reavaliada.

Bibliograﬁa

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