MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
TRATAMENTO NÃO CIRÚRGICO DA DOENÇA DE PEYRONIE
João Paulo Cardoso Lopes
M
2019Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
- Artigo de revisão bibliográfica
Título:TRATAMENTO NÃO CIRÚRGICO DA DOENÇA DE PEYRONIE
Autor: João Paulo Cardoso Lopes
Endereço eletrónico: joaolopes1493@gmail.com
Orientador: Dr. Nuno Rossano Monteiro Louro Assistente Hospitalar Graduado de Urologia
Serviço de Urologia - Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Portugal
Assistente Convidado de Urologia no Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS)
Endereço eletrónico: nunorlouro@gmail.com
Coorientador: Professor Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho Assistente Graduado Sénior de Urologia
Serviço de Urologia - Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Portugal
Professor Catedrático Convidado de Urologia no Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS)
Endereço eletrónico: lafuentecarvalho@gmail.com
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 Porto
O Aluno:
_____________________________________________________________________ (João Paulo Cardoso Lopes)
O Orientador:
_____________________________________________________________________ (Nuno Rossano Monteiro Louro)
O Coorientador:
_____________________________________________________________________ (José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho)
i AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Dr. Nuno Rossano Monteiro Louro pela disponibilidade, dedicação e auxílio prestado na elaboração desta dissertação.
Ao meu coorientador, Professor Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho pela recetividade demonstrada desde o princípio em acompanhar o meu trabalho.
Ao meu pai, mãe e irmã por se revelarem o meu maior suporte ao longo desta longa jornada. A todos os meus colegas por contribuírem de forma decisiva para que o meu percurso académico se tornasse ainda mais enriquecedor.
ii RESUMO
Introdução
A doença de Peyronie (DP) consiste num distúrbio fibrótico que acomete a túnica albugínea peniana levando à formação de placa em ≈ 3 a 9% dos homens adultos. A acumulação de tecido conjuntivo pode desencadear dor genital, deformidade, encurtamento do pénis e/ou disfunção erétil afetando negativamente o bem-estar físico e psicossocial e, consequentemente, a qualidade de vida de milhares de homens.
Objetivo
Revisão abrangente baseada na evidência que se concentra no tratamento não cirúrgico da DP. Pretende-se uma consolidação e confirmação de terapias já estabelecidas bem como uma abordagem a potenciais novas terapêuticas.
Metodologia
Foi efetuada uma pesquisa (janeiro 2009 - janeiro 2019) na Medline com o motor de busca
Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. Trabalhos publicados previamente ao
ano de 2009 foram incluídos caso demonstrassem pertinência. Consideraram-se artigos originais ou case reports e consultaram-se revisões de literatura existentes sempre que se revelou oportuno. As palavras de pesquisa usadas foram uma combinação dos termos Peyronie’s disease, conservative
management, conservative therapy e pharmacotherapy. Apenas foram incluídos artigos em língua
inglesa.
Desenvolvimento
Durante a fase inicial a DP pode progredir, estabilizar ou regredir. Por essa razão, pode ser benéfico uma abordagem conservadora antes da reconstrução cirúrgica ser considerada. Várias opções terapêuticas não cirúrgicas têm sido sugeridas para o tratamento da DP. A terapêutica oral, tópica, a iontoforese ou mesmo o tratamento com ondas de choque extracorporal foram propostas, no entanto, carecem de evidência científica. As terapias injetáveis são outra opção de tratamento e as mais sustentadas pela literatura, sendo a colagenase de Clostridium histolyticum (CCh), atualmente o único agente farmacológico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). Outros fármacos intralesionais disponíveis incluem o verapamil e o interferão α-2b, no entanto, a sua utilização é considerada off-label.
iii Os dispositivos de tração, como parte de uma abordagem multimodal, são uma ferramenta adicional. A combinação de várias terapêuticas no sentido de melhorar a eficácia do tratamento conservador e assim diminuir a necessidade de intervir cirurgicamente também tem sido avaliada. O sucesso da abordagem cirúrgica está bem documentado e continua a ser o método gold
standard na fase crónica, no entanto, a cirurgia para além de ser um método invasivo e dispendioso,
acarreta potenciais efeitos colaterais.
Conclusão
A DP continua a ser um desafio para os profissionais especialistas em urologia. As abordagens terapêuticas conservadoras revelam-se uma perspetiva atraente, com potencial papel em evitar a necessidade e o risco inerente ao tratamento cirúrgico.
O tratamento intralesional revela-se o mais suportado pela evidência científica com a CCh em primeira linha a ser o agente farmacológico mais prescrito.
Investigações futuras devem concentrar-se em definir melhor os mecanismos de desenvolvimento/progressão da DP. Uma maior elucidação da fisiopatologia desta doença permitirá definir futuros alvos terapêuticos.
Palavras Chave: doença de Peyronie, gestão conservadora, terapêutica conservadora, farmacoterapia
iv ABSTRACT
Introduction
Peyronie's disease (PD) consists of a fibrotic disorder affecting the penile tunica albuginea leading to plaque formation in about 3 to 9% of adult men. The accumulation of connective tissue can trigger genital pain, deformity, shortening of the penis and/or erectile dysfunction, adversely affecting the physical and psychosocial well-being and, consequently, the quality of life of thousands of men.
Objective
Evidence-based comprehensive review focusing on non-surgical treatment of PD. It is intended to consolidate and confirm established therapies as well as to identify potential new therapies.
Methodology
A search was conducted (January 2009 - January 2019) on Medline with the Pubmed search engine and on Elsevier with the ScienceDirect search engine. Studies published prior to 2009 were included if they showed relevance. Original articles or case reports were considered and existing literature reviews were consulted when relevant. The search terms consisted of combination of the words Peyronie's disease, conservative management, conservative therapy, and
pharmacotherapy. Only articles in English were considered.
Discussion
During the initial phase PD can progress, stabilize or regress. For this reason, a conservative approach may be beneficial before surgical reconstruction is considered. Several non-surgical therapeutic options have been suggested for the treatment of PD. Oral, topical, iontophoresis or even extracorporeal shock wave therapy have been proposed, however, they lack scientific evidence. Injectable therapies are another treatment option and the most supported in the literature. Clostridium histolyticum collagenase (CCh) is currently the only drug approved by the Food and Drug Administration (FDA). Other intralesional drugs available include verapamil and interferon α-2b, however, its use is considered off-label.
Traction devices, as part of a multimodal approach, are an additional tool. The combination of various therapies in order to improve the efficacy of conservative treatment and thereby decrease the need for surgical intervention has also been evaluated.
v The success of the surgical approach is well documented and remains the gold standard method in the chronic phase, however, surgery is not only an invasive and costly method, it also has potential side effects.
Conclusion
PD continues to be a challenge for urology specialists. Conservative therapeutic approaches are an attractive prospect with a potential role in avoiding the need and risk inherent with surgical treatment.
The intralesional treatment with CCh seems to be the one with the most scientific evidence and is therefore the most prescribed pharmacological agent.
Future research should focus on better defining the PD development/progression mechanisms. Further elucidation of the pathophysiology of this pathology will allow future therapeutic targets to be defined.
vi LISTA DE ABREVIATURAS
ADSCs - células estaminais derivadas do tecido adiposo AUA - American Urological Association
CCh - colagenase de Clostridium histolyticum DP - doença de Peyronie
FDA - Food and Drug Administration IFN α-2b - interferão α-2b
iPDE-5 - inibidores da fosfodiesterase tipo 5 MEC - matriz extracelular
PM-MSCs - células estaminais mesenquimatosas derivadas da matriz placentária RCT - ensaio controlado randomizado
SVF - fração vascular estromal autóloga
TGF-β1 - fator de transformação do crescimento-β1 TNF - fator de necrose tumoral
vii
Índice
Introdução ... 1 Objetivos ... 2 Metodologia ... 3 Desenvolvimento ... 3 Terapêutica oral ... 3 Terapêutica tópica ... 7 Iontoforese ... 8Tratamento com ondas de choque extracorporal ... 8
Terapia com radiação ... 9
Dispositivos de tração ... 10
Terapêutica intralesional ... 10
Conclusão ... 16
1
Introdução
A doença de Peyronie (DP) é um distúrbio caracterizado por formação de placa fibrosa na túnica albugínea que pode cursar com dor genital, deformidade do pénis (angulação, em ampulheta ou indentação), diminuição do seu comprimento e disfunção eréctil(1). Desta forma, a DP pode
cursar com significativa morbilidade física e psicológica pois, por vezes, impede o relacionamento sexual causando um impacto negativo nas relações(2).
A etiopatogenia da doença permanece por esclarecer, embora se considere que o seu aparecimento seja resultado da existência de uma predisposição genética(3) aliada a microtraumas
no pénis que ocorrem, por exemplo, durante o ato sexual(4). A DP foi também associada a
determinadas patologias como a doença de Paget do osso(5), a doença de Dupuytren(6) ou a doença
de Ledderhose(7).
A DP é consequência de um distúrbio da cicatrização, semelhante aos queloides, cicatrizes hipertróficas ou contraturas de Dupuytren, que podem apresentar-se com achados sobreponíveis. As placas identificadas na doença resultam de um desequilíbrio entre fibrose e fibrinólise. A fibrose pode ser resultado de lesões teciduais, inflamação crónica, reações autoimunes, reações alérgicas, insultos químicos e radiação(8). A cicatrização tecidual normal restaura os níveis basais e a
organização da matriz extracelular (MEC), enquanto que a fibrose envolve o crescimento excessivo e endurecimento dos tecidos, que são atribuídos ao excesso de deposição de componentes da MEC. O colagénio é a proteína mais abundante na MEC fornecendo resistência estrutural à maioria dos tecidos humanos(9). A acumulação de MEC ocorre por intermédio do aumento da expressão e do
depósito de proteínas do tecido conjuntivo e da diminuição do seu catabolismo(10). O excesso de
produção de MEC e a falha na sua degradação são os pontos chave da fibrose.
O fator de transformação do crescimento-β1 (TGF-β1) é reconhecido como uma das citocinas com maior impacto na fibrose e encontra-se aumentado nas placas(11). Variações genéticas
na região codificadora do gene TGF-β1 foram documentadas em doentes com DP e a expressão dos fatores de transcrição Smad na via TGF-β1 está aumentada em fibroblastos de doentes com DP(12).
A via de sinalização 1-b1/Smad delineia ainda melhor o mecanismo intracelular pelo qual o TGF-β1 medeia a fibrose. Fármacos destinados a bloquear a via de sinalização TGF-β1 podem ser eficazes no tratamento ou prevenção da DP.
Existem várias co morbilidades e fatores de risco comummente associados à DP como a diabetes, obesidade, hipertensão, dislipidemia, cardiopatia isquémica, disfunção erétil, tabaco e o consumo excessivo de álcool(13, 14).
2 É uma patologia relativamente comum, com uma prevalência de 3.2 a 8.9% entre homens, especialmente entre homens de meia idade(15-17) embora também possa ocorrer na população mais
jovem incluindo adolescentes(18).
Relativamente à história natural da doença, esta é caracterizada por duas fases, uma aguda ou ativa e outra crónica ou estável. A fase aguda, que pode durar de 6 a 18 meses, caracteriza-se por inflamação ativa normalmente acompanhada de dor que surge mais frequentemente durante a ereção. Além disso, inicia-se o aparecimento de uma curvatura peniana progressiva como consequência da formação da placa fibrosa. É nesta fase que os doentes mais poderão beneficiar de terapias não cirúrgicas. Na segunda fase, crónica, caracterizada por deformidade estável indolor do pénis que muitas vezes impede o ato sexual, os doentes podem beneficiar de uma abordagem cirúrgica(19).
A curvatura peniana representa a queixa predominante nos doentes afetados pois pode interferir na relação sexual. De acordo com a história natural da doença, 18 meses após o início da mesma, 89% dos doentes ficarão livres de dor sem qualquer tratamento o que demonstra uma resolução espontânea ao longo do tempo. Em relação à curvatura peniana, 12% experimentarão uma redução, 40% permanecerão inalterados mas 48% dos doentes apresentarão progressão(20).
Ainda que vários tratamentos farmacológicos tenham sido testados, a cirurgia mantém-se o gold stantard do tratamento na fase crónica, especialmente em doentes com comprometimento das relações sexuais devido à deformidade e/ou baixa rigidez, insucesso das terapias conservadores, calcificação extensa da placa ou preferência pela correção rápida. De qualquer forma, doentes em fase aguda da doença que apresentem progressão da deformação, ereções dolorosas ou que recusem o tratamento cirúrgico são potenciais candidatos a terapêutica conservadora(21).
Objetivos
Nesta revisão de literatura pretende-se efetuar uma atualização do conhecimento científico sobre o tratamento não cirúrgico da DP. Deseja-se assim uma consolidação e confirmação de terapêuticas já estabelecidas na literatura especializada bem como uma pesquisa de possíveis novas terapias para esta patologia.
3
Metodologia
Foi efetuada uma pesquisa (janeiro 2009 - janeiro 2019) na Medline com o motor de busca
Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. Consideraram-se artigos originais ou case reports, e consultaram-se revisões de literatura existentes sempre que se revelou oportuno.
Trabalhos publicados previamente ao ano de 2009 foram incluídos caso demonstrassem pertinência. As palavras de pesquisa foram uma combinação dos termos Peyronie’s disease,
conservative management, conservative therapy e pharmacotherapy. Apenas foram incluídos
artigos em língua inglesa.
Assim, consultaram-se um total de 235 referências. Todos os abstracts foram analisados e definiram-se como critérios de inclusão para esta revisão a originalidade da pesquisa, a contribuição para a compreensão e o julgamento crítico demonstrado. Foram excluídas todas as referências que não visassem diretamente a terapêutica não cirúrgica da DP. Deste modo, selecionaram-se 106 artigos originais e case reports que foram utilizados para a elaboração desta dissertação.
Desenvolvimento
Várias opções terapêuticas não cirúrgicas têm sido sugeridas para o tratamento da DP. Os métodos conservadores como a terapia oral, tópica ou mesmo o tratamento com ondas de choque extracorporal, concentram-se principalmente no alívio da dor peniana e na prevenção da progressão da doença. Terapias injetáveis são outra opção comum de tratamento para homens com DP. A colagenase de Clostridium histolyticum (CCh) decompõe o colagénio, que é um componente importante da placa fibrosa(22). A injeção de interferão α-2b (IFN α-2b) é outra
alternativa injetável aceite(23). Para além destes dois compostos, existem outros fármacos injetáveis
propostos como o verapamil(24), nicardipina(25) ou ácido hialurónico(26). O tratamento recorrendo a
células estaminais é uma inovação na área(27).
Ademais, existem estudos que combinam várias terapêuticas de forma a melhorar a eficácia do tratamento conservador e assim diminuir a necessidade de intervir cirurgicamente(28-30).
Terapêutica oral
Vários agentes farmacológicos orais têm sido estudados para o tratamento da DP. Estes incluem a vitamina E, pentoxifilina, coenzima Q, colchicina, para-aminobenzoato de potássio (potaba), L-carnitina, anti-inflamatórios não-esteróides (AINES), tamoxifeno e inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE-5).
4 Esta terapêutica é mais atrativa para os doentes por serem alternativas não invasivas quando comparadas às injeções intralesionais ou à cirurgia. A terapia oral poderia ser benéfica como terapêutica adjuvante em doentes com DP em fase aguda ou caso os doentes recusassem outras opções terapêuticas.
No entanto, à exceção dos AINES, a European Association of Urology (EAU) e a American
Urological Association (AUA) ainda não recomendam qualquer outro tratamento oral por não haver
evidência suficiente que comprove a sua eficácia(23, 31).
Para-aminobenzoato de potássio - Potaba
Em 1959, o potaba mostrou reduzir a produção de colagénio in vitro(32). Pensa-se que o
potaba exerce um efeito anti fibrótico através do aumento da absorção de oxigénio pelos tecidos, um aumento na secreção de glicosaminoglicanos e um aumento da atividade das monoamina oxidases(33).
Num estudo prospetivo, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo (RCT), realizado em 2005, procurou-se avaliar o efeito do potaba em 103 doentes. No grupo de doentes que realizou tratamento, verificou-se uma diminuição do tamanho médio da placa sendo que a curvatura peniana se manteve estável durante os 12 meses de duração do esquema terapêutico. No grupo de controlo o tamanho da placa permaneceu estável, já a curvatura peniana piorou em 32.5%. Embora não se tenha verificado melhoria da angulação preexistente, os autores concluíram que o uso de potaba pode ser útil na sua estabilização(34).
No entanto, um estudo retrospetivo recente que envolveu 109 doentes, verificou que o uso deste fármaco em monoterapia é responsável por uma alta taxa de efeitos adversos (como distúrbios gastrointestinais, fotossensibilização cutânea, prurido, ansiedade, calafrios, confusão e dificuldade de concentração) de que resulta uma fraca adesão terapêutica (35).
Atualmente, não há evidência que comprove o efeito benéfico do potaba na DP e, por isso, não está recomendado(23). Com este perfil significativo de efeitos adversos é improvável que novos
RCTs sejam realizados(36). Para além disso, o fármaco é caro e extremamente difícil de consumir (24
comprimidos/dia).
Colchicina
A colchicina é habitualmente utilizada no tratamento das agudizações da gota. É reconhecido que as propriedades anti-inflamatórias deste composto podem diminuir a síntese de colagénio e estimular a atividade da colagenase(37, 38). Estudos iniciais revelaram-se promissores
5 significativo para além de que se trataram de estudos não randomizados que avaliaram uma pequena amostra(39, 40). Em 2004, um RCT que envolveu 84 doentes com DP sem placa calcificada
verificou que o grupo tratado com colchicina (0,5-2.5 mg/dia durante 4 meses) não obteve melhoria objetiva da curvatura peniana nem do tamanho da placa. Além disso, foram verificados efeitos adversos significativos, nomeadamente desconforto gastrointestinal, diarreia e anemia aplásica(41).
Dessa forma, até à data não há consenso relativamente ao seu uso na DP e, por isso, não está recomendado.
Ainda assim, um estudo prospetivo publicado em 2012 que envolveu 350 doentes, mostrou que a combinação terapêutica de verapamil injetável, colchicina e vitamina E resulta numa redução da curvatura peniana, do tamanho da placa e da dor, superior quando comparado à utilização de verapamil em monoterapia(42).
Pentoxifilina
A pentoxifilina, um derivado da xantina, é um inibidor não específico da fosfodiesterase com propriedades anti-inflamatórias e anti fibróticas. Regula negativamente o TGF-β1(43) e o fator
de necrose tumoral (TNF) aumentando a atividade fibrinolítica(44).
Em 2011, um estudo de coorte, retrospetivo, avaliou 71 homens com evidência ecocardiográfica de placas calcificadas. Este trabalho concluiu que a pentoxifilina parece estabilizar ou até reduzir a placa calcificada o que deixa uma porta aberta para a possibilidade de utilização deste fármaco na fase crónica da doença. É um estudo que apresenta algumas limitações como o pequeno tamanho da amostra ou o facto de a população não ter sido randomizada(45).
Em 2016, um estudo caso-controlo, que envolveu 307 doentes, demonstrou que a associação de pentoxifilina oral com outros antioxidantes e diclofenac tópico é eficaz no tratamento da DP. Concluiu também que a eficácia clínica da pentoxifilina é superior quando a administração oral é conjugada com uma administração intralesional do mesmo fármaco. Desta forma, uma abordagem multimodal parece obter melhores resultados (46).
Ainda assim, são necessários RCTs para confirmar as potencialidades da pentoxifilina no tratamento da DP. Atualmente, a evidência que suporta a sua utilização é fraca(23).
Coenzima Q
A coenzima Q é um potente antioxidante proposto para o tratamento da fase aguda da DP, no entanto, existe pouca evidência que suporte a sua utilização. Foi realizado um RCT, duplamente cego, em 2010, que avaliou 186 doentes com DP crónica em fase precoce. Após 24 semanas,
6 verificou-se uma efetiva redução do tamanho da placa, do ângulo de curvatura e da dor. Mais estudos são necessários para confirmar estes resultados(47).
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5
Os iPDE-5 têm sido estudados no tratamento da DP em doentes com ou sem disfunção erétil. Há forte evidência da sua segurança e eficácia no tratamento da disfunção erétil, ademais, este grupo de fármacos também parece inibir a síntese/deposição do colagénio e induzir a apoptose dos fibroblastos/miofibroblastos através do aumento de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) e óxido nítrico(48). Desta forma, pode ser vantajoso na remodelação cicatricial
tornando-se uma alternativa terapêutica para o tratamento da DP. Em 2011, um estudo retrospetivo revelou que a toma diária de tadalafil em dose baixa (2.5mg durante 6 meses) parece ser uma opção de tratamento segura e eficaz na remodelação da cicatriz septal isolada sem evidência de deformidade peniana através da diminuição da fibrose associada à inflamação que é relacionada ao stress oxidativo na DP(49).
Um RCT mais recente avaliou os efeitos do sildenafil em 39 doentes com DP e disfunção erétil. Os resultados levaram os autores a concluir que os iPDE-5 podem ser um candidato ao tratamento médico da DP particularmente na correção da disfunção erétil e na redução da dor (50).
No entanto, mais RCTs são necessários para apoiar o seu potencial uso como opção terapêutica na DP. Embora os iPDE-5 se mostrem seguros e eficazes no tratamento da disfunção erétil em doentes com DP, o uso destes compostos em doentes apenas com DP ainda não é suficientemente suportado pela literatura.
AINES
Na fase aguda da doença, a dor associada à inflamação é um ponto-chave que pode perturbar o doente e influenciar negativamente a sua função sexual. As guidelines da AUA sugerem a utilização de AINES nos doentes em fase aguda para alívio da dor. O agente farmacológico ideal e a duração da utilização continuam por elucidar(23). Esta é uma recomendação baseada na opinião
de especialistas de mérito na área. De realçar que este tipo de recomendação está associado a um baixo grau de evidência.
Vitamina E e/ou L-carnitina
A vitamina E é um composto lipossolúvel com ação antioxidante e potencialmente anti-inflamatória(51).
7 No RCT mais recente, duplamente cego, foi estudada a segurança e eficácia da terapia com Vitamina E e L-carnitina, separadamente e de forma combinada. Foram avaliados 236 doentes mas os resultados revelaram não haver significância estatística relativamente à melhoria da dor peniana, curvatura ou tamanho da placa fibrosa individualmente ou mesmo combinando os dois fármacos(52).
Assim, a utilização de vitamina E ou propionil L-carnitina não está recomendada por ausência de evidência da sua eficácia(23). Para além disso, um estudo realizado em 2011 demonstrou
um aumento significativo no risco de cancro da próstata associado ao uso da vitamina E(53),
existindo também evidência conflituante acerca dos efeitos cardiovasculares a longo prazo provocados por esta vitamina em doses altas, necessárias ao tratamento desta patologia(54).
Tamoxifeno
O tamoxifeno é um antagonista seletivo dos recetores de estrogénio. Este fármaco foi pensado como possível opção terapêutica na DP devido aos seus efeitos inibitórios tanto na libertação, por parte dos fibroblastos, do TGF-β1 como nos seus recetores. No entanto, um RCT envolvendo uma pequena amostra datado de 1999, não demonstrou benefício na melhoria da dor, curvatura ou tamanho da placa(55). Os efeitos adversos do tamoxifeno via oral incluem
afrontamentos, disfunção erétil, erupções cutâneas e desconforto gastrointestinal.
Devido à escassa evidência que sustente a utilização do tamoxifeno associada aos seus efeitos adversos, não há recomendação para o seu uso na DP(23).
Terapêutica tópica
O verapamil é um inibidor dos canais de cálcio que impede a síntese e secreção de proteínas da MEC e aumenta a colagenase(56).
Um estudo piloto, controlado por placebo, realizado para avaliar a eficácia de um gel de verapamil a 15% aplicado topicamente, demostrou eficácia na eliminação da dor aquando da ereção, na diminuição do tamanho da placa, da curvatura e na melhoria da qualidade da ereção(57).
Ainda assim, estamos perante um estudo piloto e uma pequena amostra, o que limita a sua relevância. Apesar das melhorias relatadas, medidas objetivas da curvatura pré-tratamento e pós-tratamento não foram realizadas o que fragiliza esses achados. Para além disso, a administração tópica de verapamil não demonstrou uma penetração tecidual adequada para ter qualquer efeito terapêutico ao nível da túnica albugínea o que foi verificado através da análise de biópsias da túnica
8 São necessários estudos randomizados com melhor desenho e tamanho de amostra no sentido de comprovar ou não a eficácia do gel de verapamil.
Já em 2016, um RCT duplamente cego estudou um novo gel composto por nicardipina, superóxido dismutase e óleo de emu (H-100) no tratamento da fase aguda da DP. Os resultados mostraram-se estatisticamente significativos na redução da dor e curvatura peniana, no entanto, apenas fizeram parte da amostra 22 doentes. O gel foi bem tolerado pelos doentes(59). Um estudo
de design mais adequado é necessário para confirmar estes resultados iniciais encorajadores.
Iontoforese
A iontoforese é uma técnica que emprega uma força elétrica externa de forma a induzir a passagem de iões através do tecido e, com isso, aumentar a absorção de determinado composto.
Um RCT, duplamente cego, foi realizado em 2007 com o objetivo de determinar a eficácia da administração tópica de verapamil com o auxílio desta técnica. Embora uma maior percentagem de doentes tratados com verapamil demonstrasse uma diminuição da curvatura peniana, os resultados não se revelaram estatisticamente significativos quando comparados ao grupo placebo(60). A utilização da iontoforese poderá beneficiar doentes cuja dor é a queixa principal ou
que apresentam angulação ténue do pénis e que não desejem realizar terapia intralesional ou correção cirúrgica. No entanto, mais estudos são necessários para determinar se esta técnica pode induzir a remodelação da placa e diminuir a curvatura. A única reação adversa relatada associada ao seu uso é a irritação cutânea.
Devido à falta de evidência, a indução de verapamil por iontoforese não está recomendada(23).
Ainda assim, um estudo publicado em 2014 demonstrou significativa melhoria na curvatura peniana quando se utilizou verapamil e dexametasona, induzidos por iontoforese, em 30 doentes que se encontravam na fase crónica da doença não sendo relatados efeitos adversos(61).
Tratamento com ondas de choque extracorporal
Devido à natureza física da placa, foi explorado o potencial papel das ondas de choque extracorporal na redução do tamanho da mesma e, assim, na melhoria da curvatura peniana.
Vários estudos recentes demonstram que embora esta técnica seja eficaz no que diz respeito à melhoria da dor peniana e da função sexual, ela não parece ser tão eficaz na redução do tamanho da placa ou grau de curvatura(62, 63).
Ainda assim, num estudo publicado em 2016, foram tratados 30 doentes com DP que obtiveram fracos resultados com outros tratamentos conservadores. Todos os doentes realizaram
9 9 sessões com 1.500 ondas de choque aplicadas por sessão. Os autores relataram melhorias significativas não só na dor peniana como também na curvatura, tamanho da placa e função erétil. Este estudo é limitado pela falta de um grupo de controlo e pelo reduzido número de doentes incluídos na amostra. Além disso, todos eles foram tratados na fase crónica da doença, não se podendo inferir se esses mesmos resultados seriam alcançados também na fase aguda(64).
Também em 2016, foi publicada uma meta-análise com o objetivo de avaliar a eficácia deste tratamento. Os resultados revelaram que o tratamento com ondas de choque extracorporal parece ser uma escolha eficaz e relativamente segura no que diz respeito à diminuição do tamanho da placa e no alívio da ereção dolorosa. Pelo contrário, no que concerne à diminuição da curvatura peniana e função sexual, não foram encontradas diferenças significativas em comparação aos grupos placebo(65).
Mais RCTs duplamente cegos de alta qualidade são necessários para superar as limitações dos estudos atuais.
De acordo com as guidelines da AUA, esta técnica não está recomendada na redução da curvatura ou do tamanho da placa, ainda assim, pode ser proposta ao doente para melhorar a dor(23).
Terapia com radiação
A radioterapia foi proposta para o tratamento da DP com o intuito de poder auxiliar na degeneração da placa. No entanto, vários estudos questionaram a sua eficácia na redução da mesma e da curvatura do pénis(66).
Ainda assim, um estudo retrospetivo datado de 2018, analisou 83 doentes submetidos a radioterapia entre 1999 e 2008. 47% reportaram regressão sintomática e 78% estabilização da progressão da doença. Ademais, 71% referiram uma substancial redução da dor e apenas 7% reportaram progressão. Neste estudo, a radioterapia provou ser um método seguro e bem tolerado, com bons resultados no alívio da dor na fase aguda da DP. No entanto, é um estudo com algumas limitações como a ausência de grupo de controlo para além dos dados terem sido recolhidos através de questionários o que prevê um viés associado à subjetividade das questões(67).
Devido a um défice claro de demonstração de eficácia, o uso da radioterapia não é recomendado(23). Para além disso, foi levantada a questão dos potenciais riscos associados à
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Dispositivos de tração
Está bem documentado que o uso de dispositivos de tração mecânica e de expansão tecidular provoca uma alteração do tecido conjuntivo através da proliferação celular e expansão da MEC. A análise in vitro de células derivadas de túnica albugínea humana normal e doente, cultivadas em ambiente de tensão mecânica, fornece boa evidência científica para o uso destes dispositivos na remodelação da placa(69).
Estudos recentes publicados sobre a terapia de tração usando um dispositivo de tração peniana ou de vácuo mostraram que esta técnica parece ser eficaz na correção da dor, curvatura e função erétil, associando-se a um risco significativamente menor de posteriormente haver necessidade de intervir cirurgicamente(70-73).
Uma meta-análise publicada em dezembro de 2018 pretendeu caracterizar com precisão o efeito da terapia de tração no comprimento do pénis esticado após um tratamento prévio, injetável ou cirúrgico. Verificou-se um promissor papel desta técnica na redução da perda de comprimento peniano em homens submetidos a tratamentos. Também foi observado um efeito dose-dependente já que ao aumento da duração de uso do dispositivo, associou-se uma maior preservação do comprimento peniano. Ainda assim, é importante ter em conta que os diferentes estudos incluídos nesta meta-análise tinham diferentes tratamentos primários o que eleva o risco de viés associado(74).
É provável que os dispositivos de tração tenham um papel importante no futuro fazendo parte de uma terapia combinada. A combinação com outros agentes farmacológicos pode trazer benefícios adicionais (28, 75, 76).
Embora a terapia de tração não seja uma técnica invasiva e pareça segura e eficaz quando usada adequadamente, estudos adicionais devem ser realizados para determinar o tempo ideal de aplicação, duração e eficácia dos vários dispositivos.
O dispositivo RestoreX® recentemente lançado, está atualmente a ser testado em ensaios clínicos(77).
Terapêutica intralesional
A terapia intralesional tem sido usada há anos para tratar a DP. Em comparação com a medicação oral, esta via de administração permite garantir que concentrações adequadas de princípio ativo atinjam a MEC ao nível da túnica albugínea. A penetração apropriada do fármaco pode retardar, prevenir ou reverter significativamente a progressão da placa. Quando a placa se revela densa ou calcificada, pode ser difícil assegurar a adequada penetração do fármaco.
11 Colagenase de Clostridium histolyticum
A CCh intralesional é a terapia mais popular para o tratamento da DP sendo o primeiro e único fármaco a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines
Agency (EMA). Descoberto em 1952, consiste na combinação de 2 colagenases que clivam o
colagénio em 2 partes distintas, degradando-o(22).
Em 2013, os estudos IMPRESS I e II (Investigation for Maximal Peyronie’s Reduction
Efficacy and Safety Studies)(22, 78-81) examinaram a eficácia clínica e a segurança das injeções
intralesionais da CCh em indivíduos com DP. Estes dois grandes RCTs, duplamente cegos, em fase 3, relataram uma melhoria média na curvatura de 34% em comparação aos 18,2% no grupo placebo. Doentes em fase crónica da doença com curvatura >30º e <90º, sem deformidade em ampulheta, placa calcificada ou placa localizada proximalmente à base do pénis e função erétil normal são os que mais podem beneficiar deste tipo de terapia. Embora geralmente bem tolerada, os eventos adversos relatados incluem hematomas penianos (até 50%), dor no local da injeção e edema. Efeitos adversos graves são raros tais como hematomas severos ou rutura do corpo cavernoso.
O tratamento prévio com CCh não é contraindicação para cirurgia corretiva subsequente(82). A
utilização desta técnica em homens com deformidade em dobradiça ou em ampulheta, curvatura ventral, curvatura inferior a 30 ° e superior a 90 °, placa calcificada ou localizada proximalmente à base do pénis, não foi avaliada. Os estudos IMPRESS suportam que o tratamento com CCh melhora tanto os aspetos físicos como psicológicos associados à DP.
Num estudo recente, publicado em 2017, o objetivo dos autores passou por determinar a eficácia e segurança da CCh durante a fase aguda da doença. Os parâmetros de eficácia e segurança foram comparados entre a atuação na fase ativa e estável. Embora a CCh não esteja atualmente claramente indicada durante a fase ativa, os resultados sugerem que esta terapia pode ser eficaz e segura também nesta fase, uma vez que não se verificou uma diferença estatisticamente significativa na alteração final da curvatura(83). Mais estudos são necessários para confirmar estes
resultados.
Tendo em conta os últimos estudos e de acordo com guidelines recentes, o uso da colagenase está, assim, recomendado em doentes com a doença em fase estável, curvatura >30° e <90°, sem deformidade em ampulheta isolada, placa calcificada ou placa localizada proximalmente à base do pénis e função erétil intacta (com ou sem uso de medicação). A modelagem peniana deve ser realizada pelo médico após cada ciclo de tratamento e os doentes são aconselhados a realizar também em casa, três vezes ao dia, entre os ciclos. Previamente ao tratamento, os doentes devem ser aconselhados relativamente aos possíveis efeitos adversos da injeção (23).
12 De forma a otimizar o tratamento com CCh, foi realizado um estudo prospetivo com 53 doentes afim de verificar a segurança e eficácia de um novo protocolo que tem como vantagens uma menor duração da intervenção e um número inferior de injeções relativamente ao que estava preconizado. Este protocolo mostrou-se seguro, eficaz e custo eficiente. Os resultados usando apenas 3 injeções são comparáveis aos dos ensaios IMPRESS que utilizavam 8(78, 84).
Recentemente, foi realizada uma revisão retrospetiva sobre a satisfação dos doentes e respetivas parceiras após tratamento com CCh. A satisfação de doentes e parceiras foi de 67% e 71%, respetivamente. Os autores concluíram que a CCh proporciona um benefício significativo à saúde sexual do casal(85).
Ainda este ano foi publicada a primeira meta-análise que comparou os principais fármacos intralesionais disponíveis: CCh, ácido hialurónico, verapamil e interferão α-2b. Os resultados deste estudo revelaram que a CCh e interferão α-2b apresentam os melhores resultados em termos de redução da curvatura peniana enquanto o ácido hialurónico parece ser mais eficiente no que diz respeito à melhoria da função erétil(86).
Interferão α-2b
O IFN α-2b é uma citocina com atividade anti fibrótica. Desta forma, diminui a taxa de proliferação fibroblástica, a produção de colagénio extracelular e aumenta a produção de colagenase nas placas(87).
Em 2006, foi estudada a eficácia e segurança desta injeção intralesional no tratamento da DP. Este estudo paralelo, multicêntrico, controlado por placebo, considera o interferão em doses de 5 106 unidades quinzenais por 12 semanas uma terapia eficaz e segura. Verificou-se uma melhoria significativa na curvatura, tamanho da placa e na resolução da dor nos doentes tratados com interferão comparativamente ao grupo placebo(88).
Posteriormente, uma análise retrospetiva que envolveu 127 doentes fortaleceu a evidência existente, obtendo também bons resultados relativos à melhoria da curvatura peniana.(89)
Num estudo mais recente que avaliou 131 doentes com DP verificou-se uma redução superior a 20% na curvatura peniana na maioria dos homens. Essa redução foi independente da localização da placa (ventral ou dorsal)(90).
A terapia com IFN α-2b é atualmente sustentada pela evidência podendo ser utilizada no tratamento conservador da DP em fase estável com curvatura >30° sem placa calcificada. Ainda assim, está associada a alguns potenciais efeitos adversos que devem ser transmitidos ao doente tais como mialgias, artralgias, sinusite, sintomas gripais ou edema peniano minor(23, 91).
13 Verapamil
O verapamil, um bloqueador dos canais de cálcio, tem mostrado evidência promissora no tratamento da DP quando administrado diretamente na lesão. Foi usado pela primeira vez em 1994(92). Estudos in vitro revelaram que o verapamil altera o metabolismo dos fibroblastos, diminui
a secreção de colagénio e aumenta a atividade da colagenase(93).
Em 1998, um RCT revelou que a injeção intralesional de verapamil podia ser uma abordagem razoável em doentes com placa não calcificada e angulação peniana <30°(94). No
entanto, em 2009, um estudo com o mesmo desenho metodológico, reportou ausência de significância estatística na redução da dor, curvatura peniana e tamanho ou dureza da placa(95).
Em 2002, um estudo prospetivo não randomizado de 156 doentes concluiu que a injeção de verapamil parece ser uma opção de tratamento clinicamente eficaz para a redução da dor e curvatura contribuindo para uma melhoria da função sexual e capacidade erétil(96).
Já em 2010, um ensaio clínico randomizado realizado com 16 doentes concluiu que este agente tem efeito benéfico na redução do tamanho da placa e na melhoria da satisfação sexual(97).
Em 2015, usando a mesma metodologia, avaliaram-se os resultados de um novo protocolo procurando identificar preditores de resposta. Ciclos repetidos de 6 injeções parecem ser uma opção válida. Na maioria dos doentes, pelo menos 12 injeções (2 ciclos) foram realizadas para obter uma resposta eficaz. Em 78,3% dos doentes tratados na fase aguda da doença, houve um impacto favorável na curvatura peniana, dor e no tamanho da placa. No entanto, RCTs de maior escala são necessários para confirmar estes resultados. Relativamente aos preditores de resposta, foram identificados a idade mais jovem e uma maior curvatura de base(24, 98).
As complicações desta terapêutica incluem principalmente dor no local da injeção, hematomas penianos, náuseas e tonturas.
Os últimos artigos publicados, focam-se sobretudo na comparação de verapamil em monoterapia vs terapia combinada. A associação de verapamil + tadalafil demonstrou um melhor controlo da dor, redução da curvatura peniana e da função erétil melhorando assim a qualidade de vida dos doentes(99). Já a associação verapamil + antioxidantes orais pode beneficiar
significativamente os doentes graças à melhoria da satisfação sexual e capacidade em atingir o orgasmo mesmo não se verificando diferença significativa na diminuição da placa e da curvatura peniana entre o verapamil em monoterapia e a combinação com antioxidantes orais.(30) Também a
combinação verapamil + pentoxifilina demonstrou bons resultados em comparação ao uso de verapamil ou pentoxifilina em monoterapia(100). No entanto, é de salientar a ausência de grupo de
14 Devido ao défice de ensaios controlados e à contradição dos já existentes, a FDA ainda não aprovou o uso deste fármaco no tratamento da DP. Ainda assim, as últimas guidelines da AUA não proíbem a sua utilização off-label em doentes adequadamente pré-aconselhados tendo em conta as evidências de benefício e a ausência de efeitos adversos severos(23).
Ácido hialurónico
A injeção intralesional de ácido hialurónico é uma inovação no tratamento da DP. Estudos recentes têm demonstrado eficácia na redução do volume da placa, na dor e angulação peniana principalmente em doentes em fase ativa da doença(101, 102). Um estudo prospetivo, randomizado,
duplamente cego, publicado em 2017, comparou a terapia com ácido hialurónico ao verapamil. Os autores obtiveram melhores resultados com o uso do ácido hialurónico no que concerne à melhoria da curvatura e satisfação dos doentes(26). Uma melhoria significativa na função erétil também tem
sido associada(86).
Para além disso, parece ser uma terapêutica bem tolerada com risco nulo de efeitos laterais locais ou sistémicos. Embora sejam necessários mais estudos e ensaios clínicos para confirmar a sua eficácia, o uso de ácido hialurónico parece ser uma terapia promissora no tratamento da DP(102, 103).
Também a injeção intralesional de toxina botulínica demonstrou poder melhorar as manifestações clínicas da DP melhorando a função sexual dos doentes, no entanto, apenas um estudo prospetivo foi realizado, em homens com idade ≥18 anos com DP em fase estável. Estes resultados carecem de solidez através da elaboração de mais estudos randomizados, que incluam um número adequado de doentes, de forma a confirmar a potencial eficácia terapêutica desta toxina(104).
Nicardipina
A nicardipina surge como alternativa ao verapamil já que ambos são bloqueadores dos canais de cálcio. Um RCT datado de 2010, que envolveu 86 doentes, demonstrou resultados promissores. Os autores observaram uma redução estatisticamente significativa da dor, disfunção erétil e tamanho da placa. No entanto, a redução da curvatura peniana não se mostrou estatisticamente significativa(25).
Os efeitos benéficos deste fármaco continuam por confirmar e, por isso, atualmente não é recomendado.
15 Corticosteroides
A terapia injetável com corticoesteroides começou a ser oferecida a doentes com DP na década de 1950. Foi o primeiro fármaco intralesional a ser usado na DP com o intuito de que as suas propriedades anti-inflamatórias pudessem inibir ou reverter a fibrose e a formação de placa(105).
Devido à fraca evidência de benefício e aos efeitos adversos advindos do uso de corticoides por longos períodos como atrofia tecidular, fibrose ou imunossupressão, injeções deste fármaco não estão recomendadas no tratamento desta patologia(23, 106, 107).
Orgoteína
A orgoteína é uma versão farmacêutica da enzima superóxido dismutase que possui propriedades anti-inflamatórias. Exerce o seu efeito através da quebra de radicais livres reduzindo assim a inflamação e fibrose(108).
Foram divulgados alguns estudos promissores sobre este fármaco mas envolveram pequenas amostras de população(109, 110). Para além disso, há falta de RCTs que demonstrem um
benefício estatisticamente significativo. Dessa forma, a orgoteína não é recomendada(23).
Células estaminais
A possibilidade de tratamento da DP com a utilização de células estaminais representa a última inovação nesta área.
O potencial efeito terapêutico das células estaminais derivadas do tecido adiposo (ADSCs) foi demonstrado pela primeira vez em 2013, em modelos de rato. Na fase aguda da doença, a injeção de ADSCs na área afetada previne a formação de fibrose e elastose na túnica albugínea e corpo cavernoso(111). Este estudo pioneiro forneceu uma prova de princípio para a eficácia das
células estaminais no tratamento da DP. Foram também realizados mais dois estudos pré-clínicos em modelos animais em 2014 e 2015 que corroboraram os resultados obtidos anteriormente(112, 113). Ainda assim, dados pré-clínicos qualitativos sobre o uso de células estaminais na DP estão em
falta. Conhecimento e investigações adicionais sobre a fisiopatologia da DP são necessários de forma a desenvolver melhores modelos de doença que mais se assemelhem à situação humana.
Num dos poucos estudos realizados em humanos, o objetivo passava por determinar a viabilidade e os efeitos do uso de células estaminais mesenquimatosas derivadas da matriz placentária (PM-MSCs) na gestão da DP. Os resultados mostraram que as PM-MSCs podem ser benéficas e eficazes como tratamento conservador em doentes com esta patologia, uma vez que, em 10 placas tratadas, 7 desapareceram completamente em 3 meses de acompanhamento(27).
16 Também num estudo recentemente realizado, combinou-se a injeção de fração vascular estromal autóloga (SVF) com ondas de choque em 11 doentes com DP. A SVF é conhecida por ter efeitos na atenuação de cicatrizes, anti-inflamatórios, imunomoduladores e regenerativos. Todos os doentes reportaram uma melhoria subjetiva na curvatura e na redução do tamanho da placa. Sete dos quais relataram também melhoria na função erétil(114).
No entanto, estes ensaios apresentam várias limitações como o tamanho bastante reduzido da amostra, não randomizada, com ausência de grupo de controlo.
Embora promissora, a terapia inovadora com células estaminais necessita de mais estudos prospetivos em humanos de forma a elucidar melhor o seu potencial terapêutico na DP. Também os potenciais efeitos adversos induzidos por estas células carecem de esclarecimento podendo tornar-se num entrave à sua utilização. Tem sido apontado um possível efeito promotor de tumorigénese associado ao seu uso(115).
Conclusão
A DP continua a ser um desafio para os profissionais especialistas em urologia. As abordagens terapêuticas conservadoras revelam-se uma perspetiva atraente, com potencial papel em evitar a necessidade e o risco inerente ao tratamento cirúrgico. Para além disso, embora a cirurgia continue a ser a opção de tratamento gold standard para doentes com DP em fase estável, ela não é recomendada para doentes em fase ativa.
Os principais objetivos na gestão da DP incluem melhorar a capacidade de identificar doentes em risco de a desenvolver, encontrar formas de intervir nos estadios iniciais da doença de forma a retardar ou impedir a progressão e, finalmente, desenvolver medidas eficazes e minimamente invasivas para reverter a formação da placa peniana sem comprometer a função erétil e sexual.
Apesar de uma grande variedade de agentes farmacológicos orais ter sido proposto e avaliado em doentes com DP, os resultados variam amplamente e ainda não foi estabelecido um benefício objetivo para qualquer fármaco oral isolado. O número de estudos que envolvem esses agentes é limitado e a maior parte deles não conseguiram demonstrar um efeito benéfico consistente. Atualmente, não está recomendada a utilização de qualquer agente oral para o tratamento da DP à exceção dos AINES que parecem ter um papel relevante na gestão da dor nos doentes em fase ativa.
Por outro lado, a terapêutica oral combinada parece fornecer melhores resultados comparativamente à monoterapia no entanto, para além dos estudos existentes compreenderem pequenas amostras, não há consenso sobre quais fármacos combinar ou sobre quais as dosagens
17 de cada composto conduzirão a maior benefício para os doentes. Com um vasto leque de terapias combinadas a ser administradas, podemos nunca compreender concretamente quais os agentes responsáveis pelos resultados.
No que diz respeito ao tratamento com ondas de choque extracorporal, este não é recomendado para o tratamento da curvatura peniana mas foi demonstrado benefício no alívio da dor. Já os dispositivos de tração podem ter um papel na melhoria da curvatura e comprimento do pénis embora seja necessária mais investigação. Fazendo parte de uma abordagem multimodal, pode ser uma ferramenta adicional para a prevenção da perda de comprimento peniano associada à DP, ainda que a sua eficácia dependa da adesão do doente.
O uso de terapêutica tópica com verapamil, a iontoforese e a radioterapia não estão recomendadas devido à fraca evidência de eficácia.
No que diz respeito ao tratamento intralesional, este parece ser o mais amplamente suportado pela literatura, principalmente a CCh que se tornou o primeiro e único agente farmacológico a obter aprovação da FDA, sendo o fármaco intralesional mais prescrito nos últimos anos. Ainda assim, a evidência é limitada a doentes em fase estável com uma curvatura dorsal ou dorsolateral >30° e <90° com função erétil intacta (com ou sem medicação) e o custo elevado é uma preocupação. Embora a CCh não esteja consistentemente suportada pela literatura durante a fase ativa da doença, esta pode ser eficaz e segura também nesta fase caso a dor apresentada não seja significativa. Opções alternativas incluem o INF α-2b e o verapamil mas o seu uso é considerado
off-label. Estudos adicionais permitirão determinar melhor quais doentes podem beneficiar mais
da terapia com CCh, verapamil, interferão α-2b ou mesmo ácido hialurónico. Isso pode depender da direção da curvatura, tamanho da placa, existência de calcificação e duração da doença.
Talvez o sinergismo entre agentes orais, terapias intralesionais e de tração forneça o melhor benefício no que respeita ao tratamento conservador, no entanto, os efeitos sinérgicos de várias modalidades terapêuticas carecem de evidência científica.
O papel do TGF-β1, radicais livres de oxigénio, óxido nítrico, miofibroblastos e dos fatores genéticos que contribuem para a fibrose são alvos chave para estudos em curso e futuras terapias. Investigações futuras devem concentrar-se em definir melhor os mecanismos de desenvolvimento/progressão da DP e como regular a remodelação da cicatriz. Uma maior elucidação da fisiopatologia da doença permitirá definir futuros alvos terapêuticos.
18
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