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Artigo
original
Tuberculose
latente
em
profissionais
de
saúde:
concordância
entre
2
testes
diagnósticos
Olena
Shapovalova
a,
Ema
Sacadura-Leite
a,b,c,∗,
Luís
Mendonc¸a
Galaio
a,
Isabel
Pereira
a,
Regina
Rocha
ae
António
Sousa-Uva
b,caServic¸odeSaúdeOcupacional,CentroHospitalarLisboaNorteEPE,Lisboa,Portugal
bDepartamentodeSaúdeOcupacionaleAmbiental,EscolaNacionaldeSaúdePública,UniversidadeNOVAdeLisboa,Lisboa,Portugal cCentrodeInvestigac¸ãoemSaúdePública,EscolaNacionaldeSaúdePública,UniversidadeNOVAdeLisboa,Lisboa,Portugal
informação
sobre
o
artigo
Historialdoartigo: Recebidoa2defevereirode2015 Aceitea23dejunhode2015 On-linea23denovembrode2015 Palavras-chave: Tuberculoselatente Profissionaisdesaúde Provatuberculínica Testesinvitrodelibertac¸ão dointerferão-gama Tuberculose
r
e
s
u
m
o
Odiagnósticodetuberculoselatente(TL),designadamenteemprofissionaisdesaúde,tem sidoefetuadoaolongodosanosatravésdaprovadetuberculina(PT).Maisrecentemente, surgiramostestesInterferon-ʎReleaseAssays(IGRA)que,aocontráriodaPT,não positi-vamcomavacinaBacillusCalmette-Guérin(BCG)nemcomamaioriadasmicobactériasnão tuberculosas.
NaausênciadeumgoldstandardparaodiagnósticodeTL,oobjetivodesteestudoconsistiu emanalisaraconcordânciaentreas2técnicasdediagnósticodaTL,atravésdadeterminac¸ão docoeficienteKappaedataxadeconcordânciaentreaPTeotesteIGRAemprofissionais desaúdedeumhospitalcentraluniversitárioportuguês.
Trata-sedeumestudotransversal,retrospetivo,emqueseefetuouaanálisedosregistos dasPTedostestesIGRArealizadosemsimultâneo(até15diasdeintervalo)noservic¸ode saúdeocupacional,em2010e2011(n=137).
AgrandemaioriatinhaefetuadoBCGe44,5%tinhamefetuado2oumaisinoculac¸ões. Odiâmetro médiodaPT foide 17,5mm (DP 4,3).Apenas 2profissionaisapresentaram PT<10mm,sendootesteIGRAnegativo.Dos135participantescomPTpositivo,apenas 53(39,3%)apresentaramtambémotesteIGRApositivo.
OníveldeconcordânciaentreaPTeotesteIGRAfoideterminadoatravésdocoeficiente
Kappa.Respetivamente,paraumcutoffdaPTde10,de15ede20mm,osníveisde concor-dânciaforamde0,019(p=0,26),0,19(p=0,001)ede0,26(p=0,003).Astaxasdeconcordância foram,respetivamentede40,54e65%.
Verificou-sequeaconcordânciaentreos2métodosaumentouquandoocutoffparaa PTtambémaumentou.Contudo,seriaexpectávelumataxadeconcordânciamaiselevada paracutoff‘sde15mme,sobretudo,de20mm,umavezqueavacinaBCGadministradana infânciahabitualmenteinduzrespostasmenores.Épossívelqueaexistênciademaisdoque umainoculac¸ãodeBCGnaamostraestudada,especialmentedepoisdainfância,possaser responsávelpelabaixaconcordânciaentreos2métodos,nãosepodendotambémexcluir apossibilidadedefalsosnegativosdotesteIGRA.
∗ Autorparacorrespondência.
Correioeletrónico:ema.leite@chln.minsaude.pt(E.Sacadura-Leite). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpsp.2015.06.005
0870-9025/©2015TheAuthors.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.emnomedaEscolaNacionaldeSaúdePública.EsteéumartigoOpen AccesssobalicençadeCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
NadecisãodetratarTL,énecessárioteremconsiderac¸ãoaslimitac¸õesdeambosos testeseoseuníveldeconcordância,devendoaindaserponderadosfatoresindividuais, ocupacionaiseepidemiológicos.
©2015TheAuthors.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.emnomedaEscolaNacionalde SaúdePública.EsteéumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Latent
tuberculosis
(LTB)
in
healthcare
workers:
Agreement
between
two
diagnostic
tests
Keywords:
Latenttuberculosisinfection Healthcareworkers Tuberculinskintest Interferon-ʎreleaseassays Tuberculosis
a
b
s
t
r
a
c
t
Thediagnosisoflatenttuberculosisinfection(LTBI),namelyinhealthcareworkers,hasbeen donebytuberculinskintest(TST).Recently,Interferon-ʎReleaseAssays(IGRAtests)have beenintroduced.UnlikeTST,theydonotturnpositiveafterBCGvaccineoraftermostof non-tuberculousmycobacteriainfections.
IntheabsenceofagoldstandardforthediagnosisofLTB,theaimofthisstudywasto analyzethecorrelationbetweenthetwoLTBdiagnostictechniques,bydeterminingKappa
coefficientandconcordanceratebetweenTSTandIGRAtest,inhealthcareworkersofa Portugueseuniversityhospital.
Wecarriedoutacross-sectionalandretrospectivestudy,andweanalysedTSTandIGRA tests records,thatareperformed simultaneously(upto 15daysapart)inOccupational HealthDepartment,in2010and2011(n137).
MostofthesampledidBCGand44.5%didtwoormoreinoculations.Theaverage dia-meterofPTwas17.5mm(SD4.3).OnlytwosubjectsreportedTST<10mm,bothshowinga negativeIGRAtest.Only53(39.3%)ofthe135participantswithpositivePThadapositive IGRAtesttoo.
ThelevelofagreementbetweenTSTandtheIGRAtestwasdeterminedbyKappa coeffi-cient.RespectivelytoacutoffforPTof10mm,15mmand20mm,thedegreeofagreement was0.019(p=0.26),0,19(p=0.001)and0.26(p=0.003).Concordancerateswererespectively 40%,54%and65%.
It wasfoundthatthe concordancebetweenthe twomethodsincreasedas the cut offforTSTalsoincreased. Nevertheless,a higherconcordanceratewouldbeexpected with cut off of 15mm, andparticularly of 20mm,since BCGvaccine administered in childhoodusuallyinducesmallerreactions.TheexistenceofmorethanoneBCGinoculation inthesample,especiallyafterchildhood,canbepartlyresponsibleforthelow concor-dancebetweenthetwomethods.Nevertheless,wecannotalsoexcludeIGRAtest’sfalse negatives.
InthedecisiontotreatLTB,itisnecessarytotakeintoaccountthelimitationsofboth tests,theirlevelofagreementandweightingindividual,occupationalandepidemiological factors.
©2015TheAuthors.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.onbehalfofEscolaNacional deSaúdePública.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc¸ão
A tuberculose (TB) éuma doenc¸a infeciosa originadapelo bacilo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis)que infeta predominantementeopulmão,podendoaindaatingiroutros órgãos. Em2012, constituiu a segunda causa de morte no mundo,tendomorrido1,3milhõesdepessoasdevidoaesta doenc¸aetendosurgido8,6milhõesdenovoscasos1.
Nessemesmoano,aincidênciadeTBativaemPortugal foide22,8casos/100000habitantes2,peloquePortugalpode
serclassificado como um país de médiaincidência de TB. Contudo,verificaram-sealgumasassimetriasanívelregional,
em que as regiões do Porto (incidência de 37,4 casos/ 100.000 habitantes) e de Lisboa (incidência de 34,9 casos/100.000 habitantes) foramaquelas queapresentaram osvaloresmaiselevados2.
Natuberculoselatente(TL)osindivíduosestãoinfetados peloM.tuberculosis,masobaciloestácontroladopelosistema imunitáriodoindivíduo.Defacto,osistemaimunitário man-témasbactériasquiescentes,contendoasuamultiplicac¸ão e impedindo o desenvolvimento de lesões orgânicas com significadopatológico.Dessaforma,nãoapresentaqualquer sintomaousinaldeTBativaenãocontagiaoutrosindivíduos3.
Cerca de 10% dos indivíduos infetados, e não tratados, desenvolvemdoenc¸aativaduranteasuavida.Noentanto,o
riscodeevoluc¸ãodeTLparaTBativaémaiselevadoem indiví-duoscomsistemasimunitáriosdebilitadosoucomexposic¸ões recorrentes.Esseriscoésuperiornos2primeirosanosapósa ocorrênciadainfec¸ãoprimária,declinandonosanos seguin-tes,anãoserquesurjadiminuic¸ãodaatividadedosistema imunitárioporfatoresdiversos,taiscomoaidadeavanc¸ada, adesnutric¸ão,doenc¸asconcomitantesouautilizac¸ãode fár-macosimunossupressores3.
ATB éconsiderada umadoenc¸a profissional em traba-lhadorescuja atividade profissional impliqueexposic¸ão ao agente, designadamente em trabalhadores da saúde, e a sua transmissão, nas instituic¸ões de saúde, constitui um problema importante. Alguns servic¸os hospitalares pode-rão proporcionar maior risco de exposic¸ão, especialmente se as medidas de prevenc¸ão não estiverem devidamente implementadas4,5.
Em países com uma taxa de incidência inferior a 50/ 100.000habitantes,como éocasodePortugal,aincidência de TB em profissionais de saúde parece ser significativa-mente superior à da populac¸ão em geral. Baussano et al. estimaramumaincidêncianessegrupodetrabalhadoresde aproximadamente 67 casos/100.000habitantes6. De acordo
comDuarteeDiniz7,Portugaltemregistado,nosúltimosanos,
umaincidênciainferiordeTBentreprofissionaisdesaúde, comparativamenteàestimadaporBaussanoetal.,àexcec¸ão de2013,anonoqualseregistouumaincidênciasuperior.
O controlo da TB em profissionais de saúde implica a adoc¸ãode medidasdeprotec¸ãoeficazes,oreconhecimento precoce dos possíveis contactos, o despiste dos casos de TL e, particularmente, de TL recente entre esse grupo de profissionais8,9.OdiagnósticodoscasosdeTLefetua-se
atra-vés darealizac¸ão da provade tuberculina(PT) e,emcasos duvidosos,emtestesinvitrodelibertac¸ãodointerferão-gama (IGRA)apósestimulac¸ãoporantigéniosapropriados10.
APTéumtestecutâneo(invivo)intradérmico,emqueo antigénio(tuberculina)induzlocalmenteumprocesso infla-matório de tipo retardado em pessoas infetadas com o
M.tuberculosis.EsteprocessoémediadoporlinfócitosTcom memóriaimunológica,queproduzemlinfocinas.Essas linfoci-nasatraemlinfócitossensibilizadosquecausamaindurac¸ão e,porvezes,vesiculac¸ãoenecrose.Atualmente,utiliza-sea proteínapurificadaPPDRT23,queédoseadaemunidadesde tuberculina(UT)11,sendoadotadanosservic¸osdesaúdede
PortugalatuberculinaPPDRT23SSIa2UT.
A PT é usada mundialmente há mais de umacentena de anos e as suas características (e limitac¸ões) são bem conhecidas8,10. Éde fácilexecuc¸ão, nãoexigeuma
infraes-truturalaboratorialparaasuarealizac¸ãoeédebaixocusto. Contudo,apresentapossibilidadedemárealizac¸ãotécnicae exigequealeiturasejaefetuadaporumtécnicotreinado.Além domais,apresentaadificuldadenadefinic¸ãodeumvalor obje-tivodepositividadeerequer2visitasaumaunidadedesaúde paraasuarealizac¸ãoeinterpretac¸ão.
Noentanto,amaiordificuldadepoderárelacionar-secoma ocorrênciadefalsosnegativos(relacionadosessencialmente: i) com casos de imunossupressão, mas também ii) com infec¸õesvíricas recentes,iii) crianc¸as com idade inferior a 3anosouiv)faseinicialdaTB)e,sobretudo,ataxaelevadade falsospositivos.Aespecificidadeécondicionadaporreac¸ões
cruzadascomavacinac¸ãoBacillusCalmette-Guérin(BCG)ecom ainfec¸ãopormicobactériasnãotuberculosas(MNT).Em Por-tugal, a elevadataxa de vacinac¸ãopelo BCG faz com que, frequentemente, sejamencontradasreac¸ões positivas àPT, peloqueseprefereconsiderarumvalordePTcommaior espe-cificidadeemenorsensibilidade(≥15mm)paraadetec¸ãode TLemprofissionaisdesaúde8.
OvalorpreditivopositivodaPTéinfluenciadopela especifi-cidadedotesteepelaprevalênciadaTLnapopulac¸ãotestada. Quanto maisbaixafora prevalênciada TLnuma determi-nada populac¸ãoou quantomaiselevada foraexposic¸ão a MNT ouà vacinac¸ãoBCG, mais resultados falsos positivos ocorrerão,implicandoumadiminuic¸ãodaespecificidadeeum baixo valorpreditivo positivo. Contrariamente,o valor pre-ditivo positivoda PTseráelevadoquandoaprevalênciada TLforelevadaeempopulac¸õesnãovacinadascomavacina BCG8,10.
Mais recentemente,surgiram osIGRA após estimulac¸ão porantigéniosapropriados,consideradosespecialmenteúteis para odiagnóstico de TL.Atualmente, sãocomercializados oQuantiFERON® -TBGoldCellestis (Austrália)eoT–SPOT.TB Immunotec®OxfordImmunotec(Grã-Bretanha)12.
Osnovostestesbaseiam-senarespostaimunológica celu-laraantigéniosespecíficosdoM.tuberculosis:«earlysecretion antigenictarget6-kDa»(ESAT-6)e«culturefiltrateprotein10-kDa»
(CFP-10),quesãocodificadosnaregiãodediferenc¸a1(RD-1)do genomadoM.tuberculosis13.Estesantigéniossãoespecíficos,
umavezquenãoestãopresentesnemnoBCGnemna memó-riadamaioriadasMNT14.OsIGRAbaseiam-senoprincípio
de queas célulasT deindivíduos previamente sensibiliza-dosporantigéniosdoM.tuberculosislibertaminterferãogama (IFN-gama)quandoreestimuladasporantigéniosespecíficos. OIFN-gama podeentãosermedidopelosmétodos« Enzym--LinkedImmunosorbentAssay»(ELISA)(noQuantiFERON®-TB
Gold)epelo«Enzyme-LinkedImmunoSPOTAssay»(ELISPOT)no T-SPOT.TB®12.
AprincipalvantagemdostestesIGRAresidenasuamaior especificidaderelativamenteàPT,umavezqueoBCGea maio-riadasinfec¸õespormicobactériasatípicasnãopositivamestes testes.Ofactodeasualeituranãodependerdainterpretac¸ão do observador enão ser necessária uma segunda visita à instituic¸ão desaúdetambémparecemconstituirvantagens importantes.Contudo,sãotestesdispendiosos,que necessi-tamdelaboratóriosdiferenciadosparaasuarealizac¸ãoeque não estão isentos da possibilidade deerro laboratorial.Tal comoaPT,osIGRAnãodistingueminfec¸ãolatentedeinfec¸ão ativa8.
Váriasrevisõestêmsidoefetuadasnosentidodeavaliar autilidade dosIGRAnaTL, revelandoqueestestestessão particularmenteimportantesemindivíduosvacinadoscomo BCG15–18.
Na verdade, a determinac¸ão do valor destes testes na avaliac¸ão de TL é difícil de obter pela inexistência de um
goldstandardparaaTL,emborasetenhaencontradoqueos testes IGRA são pelo menos tãosensíveis emais específi-cosqueaPT16.Deacordocomoutroestudo,ostestesIGRA
correlacionam-semelhorqueaPTcomaexposic¸ãoa doen-tesinfetadoseapresentamumamaiorsensibilidadeparaTB ativa19.Aconcordânciadesses2testespareceserlimitada20,
especialmenteempaísescomoPortugal,emqueseefetuao BCGlogoànascenc¸a.Algunsartigosdeterminaramuma ele-vadaproporc¸ãodePTpositivacomIGRAnegativo19–21,apesar
dessesresultadosdependeremdocritériodepositividade uti-lizadoparaainterpretac¸ãodaPT.
Autilizac¸ãodosIGRAnapráticaclínicaparaodiagnóstico egestãodaTLtemseguidoorientac¸õesmuitodiversas:1)PT inicialseguidadeIGRAquandoaPTénegativa(para aumen-tarasensibilidade,principalmenteemimunocomprometidos) ouquandoépositiva(paraaumentaraespecificidade, princi-palmenteemindivíduoscomBCG);2)PTouIGRA,masnão os2testes; 3)IGRA ePTemsimultâneo (paraaumentar a sensibilidade);4)apenasIGRA22.Asrecomendac¸õeseuropeias
publicadasem2006pelo«NationalInstituteforHealthand Clini-calExcellence»(NICE)recomendamoseuusonosindivíduos emriscode TLcomPTpositivaenosindivíduosnosquais a PTé poucofiável23. Esses testesparecem ser
particular-menteúteisnaconfirmac¸ão deumresultado tuberculínico positivo,emindivíduospreviamentevacinadoscomavacina BCG.
Opresenteestudotevecomoobjetivoprincipalanalisara concordânciaentreas2técnicasdediagnósticodaTL,através dadeterminac¸ãodocoeficienteKappa(K)edataxade concor-dânciaentreaPTeotesteIGRAemprofissionaisdesaúdede umhospitalcentral.
Material
e
métodos
Desenhodoestudo
Trata-sedeumestudotransversal,retrospetivo,emquese efe-tuouaanálisedosregistosdasPTedostestesIGRArealizados aprofissionais desaúdede umhospitalcentral universitá-rioportuguês,entreoiníciodejaneirode2010eofinalde dezembrode2011.
Populac¸ãoeamostraemestudo
De entre os profissionais dohospital em estudo (cercade 5.000trabalhadores)foramincluídostodosostrabalhadores queefetuaram aPT e,simultaneamente, oteste IGRA (até 15diasdeintervalo)noservic¸odesaúdeocupacional,entreo iníciodejaneirode2010eofinaldedezembrode2011(n=137). Trata-se,pois,deumaamostradeconveniência.
Os2testesforam realizadossempreno âmbitode uma exposic¸ãoprofissionalnãoprotegidaaoM.tuberculosisouno âmbitodeexamesmédicosdeadmissãoouperiódicosde pro-fissionaisquetrabalhavamemservic¸osconsideradosderisco elevadoà data doestudo(servic¸o de Pneumologia, servic¸o dedoenc¸asinfeciosas,servic¸odeurgênciacentral,servic¸ode anatomiapatológicaelaboratóriodemicrobiologia).
Critériosdeexclusão
ProfissionaisqueapresentaramcritériosdeTBativae profis-sionaisqueapresentaramregistodePTanterioraoiníciodo estudo≥15mm.
Variáveisemestudo
Variáveis sociodemográficas:idade,sexo,grupoprofissional (médico,enfermeiro,assistentetécnico,assistente operacio-nal,técnicodediagnósticoeterapêutica).
- Provatuberculínica
Foram definidos os seguintes cut off’s para os diâmetros transversaisdaPT,tendoemconsiderac¸ãoosvárioscutoff’s
paraasuapositividade8eaindatendoemconsiderac¸ãoque
avacinaBCG,aqualpositivaaPT,habitualmentenãoinduzir respostassuperioresa20mm20. • 5mm(<5mmou≥5mm) • 10mm(<10mmou≥10mm) • 15mm(<15mmou≥15mm) • 20mm(<20mmou≥20mm) - TesteIGRA
Oscutoff’susadosparaotesteIGRAforamosindicadospelo fabricanteQuantiFERON®-TBGold.
• IGRApositivo(≥0,35UI/mL) • IGRAnegativo(<0,35UI/mL) - Vacinac¸ãoanteriorpeloBCG
• RegistodeumadosedevacinadeBCG • Registode2oumaisvacinasdeBCG • Situac¸ãodesconhecidadavacinac¸ãoBCG Procedimentos
APTfoiexecutada atravésdainjec¸ão intradérmicanaface anteriordoantebrac¸ode0,1mlde2UTdePPDRTSSI23,e foi efetuadaaleituradoresultado às72 horas,porumade 2profissionaisdeenfermagem,devidamentetreinadaspara oefeito.
AcolheitadesangueparaotesteIGRA(QuantiFERON®-TB
GoldCellestis,Austrália)foirealizadaquandoaPTfoi≥10mm (àexcec¸ãode2casosqueapresentaramPT≥5mme<10mm) efoiponderadaaterapêuticadeTL.Osanguefoi transpor-tadoparaolaboratórioeprocessadonoprópriodiadacolheita. OmétodoutilizadofoioELISA.OtesteIGRAfoiconsiderado positivoquandooresultadoobtidofoi≥0,35UI/mL.
A vacinac¸ão BCG foi avaliada através do registo da vacinac¸ão individual nosboletins da vacinac¸ão,ou através da verificac¸ão da existência das cicatrizes. Em Portugal, a vacinac¸ãocomBCGéobrigatóriapararecém-nascidose,atéhá algunsanos,administrava-seumasegundadosedeBCGcasoa PTfossenegativa.Assim,cadaprofissionalincluídonoestudo tinha, teoricamente, sido vacinado com BCG pelo menos umavez.Mesmoassim,decidiu-seconsiderarasituac¸ãoda vacinac¸ãocomBCGdesconhecida,casonãoexistisseregisto devacinac¸ãooucicatriz.
Análiseestatística
Osdadosforamrecolhidosemsuporteinformáticoeo trata-mentoestatísticodosdadosrealizou-senoprogramaStatistical packageforSocialSciences-SPSS®,versão17.0paraWindows.
Deformaaanalisarasvariáveisnuméricas,procedeu-seao cálculodamédia,mediana,desviopadrão(DP)eidentificac¸ão demáximosemínimos.
Paravariáveisnominaisecategóricas,procedeu-seao cál-culodadistribuic¸ãodefrequências.
Realizou-seaanálisedeconcordânciaentreas2técnicas dediagnóstico(PTeIGRA),atravésdadeterminac¸ãodo coefi-cienteKeanálisedataxadeconcordância.
Classificou-seo nívelde concordânciade acordocom o sugeridoporAltman24eLandisheKock25:
• baixo:K<0,20;
• ligeiro:Kentre0,21-0,40; • moderado:Kentre0,41-0,60; • bom:Kentre0,61-0,80; • muitobom:Kentre0,81e1,0. Aspetoséticos
Semqualquerconflitodenaturezaética.Oestudo,denatureza retrospetiva,envolveudadosreferentesàvigilânciadesaúde detrabalhadoressujeitosavigilânciadoseuestadodesaúde peloservic¸odesaúdeocupacionalquerealizouoestudo.Não existequalquerreferênciaadadosindividuaisdos trabalha-doresdasaúdeestudados.
Resultados
Aamostra (n=137)foiconstituída predominantemente por mulheres(n=110;80,3%),comumamédiaetáriade30,5anos (mínimo=20anos;máximo=57anos)eDPde7,24.
Os grupos profissionais dos assistentes operacionais (n=48) e dos enfermeiros (n=38) representaram mais de metadedaamostra,seguidosdogrupodosmédicos(n=19), dosassistentestécnicos(n=19)edostécnicosdediagnóstico eterapêutica(n=13).
Umapercentagemelevadadaamostraemestudo(61 par-ticipantes,44,5%)tinhafeito2oumaisinoculac¸õesdavacina BCG.Cinquenta(36,5%)fizeramapenasumadosee26(18,8%) nãotinhamqualquerregistovacinal.
OdiâmetromédiodaPTrealizadanaamostraemestudo foide17,5mm(mínimo=5mm;máximo=30mm,DP=4,3).Da totalidade da amostra considerada, apenas 2 profissionais apresentaramPT<10mm,nosquaisotesteIGRAfoinegativo. Dos137participantesqueefetuaramPT,84(61,3%) apresenta-ramumresultadodotesteIGRAnegativoe53(38,7%)positivo. Atabela1sintetizaosresultadosencontradosdasPTedos testesIGRAnaamostraemestudo,tendoemconsiderac¸ãoos diferentescutoff‘sconsideradosparaaPT.
Nenhumdosprofissionaisdesaúdeincluídosapresentou PTcomdiâmetroinferiora5mm(PT<5mm),peloquenão foipossívelcalcularocoeficienteKparaocutoffde5mm.Dos 137profissionaiscomPT≥5mm,apenas53(38,7%) apresen-taramtesteIGRApositivo.
Somente2profissionaisdesaúdeapresentaramPTinferior a10mm,tendotidoambosumtesteIGRAnegativo.Contudo, apenas53(39,3%)dos135profissionais comPT≥ a10mm apresentaramIGRApositivo.Oníveldeconcordânciaentrea PTeotesteIGRAparaumcutoffdaPTde10mm, determi-nadoatravésdocoeficienteK,foide0,019(p=0,26).Ataxade concordânciafoide40%.
Tabela1–ResultadosdotesteIGRAparaosdiferentes
cutoffdaPTconsiderados
IGRAnegativo IGRApositivo Total
PT n % n PT n % <5mm 0 0 0 <5mm 0 0 ≥5mm 84 61,3 53 ≥5mm 84 61,3 <10mm 2 2/2 0 <10mm 2 2/2 ≥10mm 82 60,7% 53 ≥10mm 82 60,7% <15mm 24 88,9% 3 <15mm 24 88,9% ≥15mm 60 54,5% 50 ≥15mm 60 54,5% <20mm 61 70,9% 25 <20mm 61 70,9% ≥20mm 23 45,1% 28 ≥20mm 23 45,1%
Dosprofissionaisdesaúdeestudados,somente27(19,7%) tinhamPTinferiora15mm.Desses,88,9%apresentaramteste IGRAnegativo.Contudo,entreaquelesqueapresentaramPT ≥15mm(110;80,3%),menosdemetadeapresentaramteste IGRApositivo.Paraumcutoffde15mmdaPTonívelde con-cordância determinadoatravés docoeficiente K foi de 0,19 (p=0,001)eataxadeconcordânciafoide54%.
Entreosprofissionaisincluídosnoestudo,86(62,8%) apre-sentaram PT<20mm. Desses, 70,9% dos profissionais de saúdeapresentaramtambémIGRAnegativo.Noentanto,entre aquelesqueapresentaramPT≥20mm,poucomaisdemetade (54,9%)apresentouigualmenteIGRApositivo.ParaPTcomcut offde20mm,ocoeficienteKfoide0,26(p=0,003)eataxade concordânciafoide65%.
Discussão
e
conclusões
OdiâmetromédiodaPTrealizadapelaamostraemestudofoi elevado(17,5mm),tendo98,5%dosparticipantesapresentado PT≥10mme80,3%PT≥15mm.Estasituac¸ãoprovavelmente nãorepresentaosresultados dosprofissionais desaúdedo hospital,umavezqueesteestudoéretrospetivoeé efetu-adopelaanálisedosregistosdoservic¸odesaúdeocupacional dohospitalemestudo.Osprocedimentosdesseservic¸o deter-minavama realizac¸ão doIGRAemcaso dePT positivaem queseponderavaapossibilidade deefetuartratamento da TL,peloque,nestesprofissionais,existiahistóriadecontacto nãoprotegidodocumentadaporesseservic¸ooupossibilidade de contactoa nívelepidemiológico nos últimos2anos. Os profissionais que nele foram incluídos foram,unicamente, osquetinhamefetuadoaPTeotesteIGRAemsimultâneo (até 15dias deintervalo) e,emborasetenhaconfirmado o registodevacinac¸ãoanteriorpeloBCGapenasem81%dos participantes,possivelmentetodoselesestariamvacinados, umavezque avacina BCG fazpartedoplano nacional de vacinac¸ãoportuguês.Alémdomais,em44,5% dos profissi-onaisverificou-seoregistodemaisdoqueumainoculac¸ãode BCG.ApesardoefeitodavacinaBCGnasreac¸ões tuberculíni-cassermaioritariamentemodesta10anosapósavacinac¸ão efetuadanainfância15,ainoculac¸ãodemaisdosesdevacina
BCGpoderáassociar-searespostastuberculínicassuperiores. Poroutrolado,aamostraestudadaerarelativamentejovem, sendotambémporissoexpectávelumaboaresposta imuni-táriaàtuberculina.
Defacto,numestudoefetuadonumhospitaluniversitário comcaracterísticassemelhantesaohospitalondedecorreuo nossoestudo,emquefoiefetuadaaPTeotesteIGRAatodosos profissionais,independentementedaexistênciaounão exis-tênciadehistóriadeexposic¸ãonãoprotegida,apercentagem deprofissionaisdesaúdecomPT≥10mmePT≥15mm, ape-sardeserelevada,foiinferior(entre1.829profissionaisque efetuaramPT, 924 [50,5%] apresentaramPT ≥10mm e 223 [12,2%]apresentaramPT≥15mm)26.
Relativamenteaocutoffde10mmparaaPT,pôde observar--seumresultadopositivodotesteIGRAemapenas39,3%dos profissionaisdesaúdequeapresentaramPT≥10mm.Num estudo realizado com profissionais de saúde portugueses, 33,1%dosparticipantesapresentaramPT≥10mme<15mme tiveramtesteIGRApositivo27.Numoutroestudo,também
rea-lizadoemprofissionaisdesaúdedessemesmohospital,foram efetuadas 490PT, entre asquais 175apresentaram diâme-trotransversalentre10-14mm.Desses175,apenas36(20,6%) apresentaramtesteIGRApositivo28.Umaexplicac¸ãoprovável
relaciona-secomofactoda vacinaBCGpositivaraPT,mas nãootesteIGRA.Contudo,nãopodemosdeixardeadmitira possibilidadedaocorrênciadealgunsfalsosnegativosparaTL associadosaotesteIGRA.Umavezquenãoexiste,atualmente, umtestegoldstandardparaodiagnósticodeTL,nãoépossível conhecerafrequênciadefalsosnegativosdotesteIGRA,mas apenascompará-locomotestemaisantigodediagnósticoda TL:aPT.
Num estudofrancês, apercentagemde profissionais da saúde com PT ≥10mm que apresentou teste IGRA posi-tivofoiaindainferior(19,1%)20.Talpoderárelacionar-secom
umamenorprevalênciadeTBemFranc¸a(8,9casos/100.000 habitantes em2007), relativamente aPortugal. Até 2010, a vacinac¸ãocom oBCG tambémfoiobrigatóriapara profissi-onaisdesaúdeemFranc¸a29.Nessemesmoestudo,onívelde
concordânciaentrePTcomcutoffde10mmeotesteIGRA tambémfoiconsideradofraco(coeficienteK=0,11)20.
Num outro estudo que incluiu trabalhadores da saúde portugueses, franceses e alemães, 40,2% dos profissionais queapresentaram PTpositiva tinham testeIGRA negativo. Aproporc¸ãodetrabalhadoresqueapresentaramPTnegativa etesteIGRApositivofoiapenasde2,5%30.
Éde realc¸ar quenemaPT nemoIGRA sãocapazesde diferenciarumainfec¸ãotuberculosarecentedeumainfec¸ão antiga.Talcomofoisalientadonumdocumentodeconsenso publicadonoEuropeanRespiratoryJournal,dadaaausênciade um testegold standard para diagnóstico de TL, a presenc¸a deumaPToudeumtesteIGRApositivospoderãosignificara presenc¸adeinfec¸ãolatente,dedoenc¸aativaouapresenc¸ade umarespostadememóriaimunológicapersistente31.
Umavezqueaprobabilidadedeevoluc¸ãoparaTBativaé maiselevadanos2primeirosanosapósterocorridoainfec¸ão, otratamento da TLdeverá sercuidadosamente ponderado tendoemconsiderac¸ãofatoresdenaturezaindividual, profis-sionaleepidemiológica.Essetratamentoimplica6-9mesesde isoniazidaou,alternativamente,outrosesquemasmais cur-tos,masqueincluemváriosantibacilares18,32.
AOrientac¸ãoda Direc¸ão-Geralda Saúden.◦ 010/2014de 25/6/201433 refere que«emcontexto de rastreiode
contac-toseperanteimpossibilidadedeutilizarostestesIGRAem indivíduosimunocompetentes, otestetuberculínicocom o
cut off de 15mm demonstrou melhorvalor preditivo posi-tivodeevoluc¸ãoparadoenc¸adoquecutoff’sinferiores».Nos resultadosobtidosnopresenteestudo,apesarde88,5%dos indivíduoscomPT<15mmteremIGRAnegativo,apenas45,5% dosprofissionaiscomPT≥15mmapresentaramtesteIGRA positivo, comumníveldeconcordânciafraco (taxade con-cordânciade54%).Estesresultadosfazem-nosquestionarse, naausênciadarealizac¸ãodeumtesteIGRA,nãopoderemos estarasujeitaraotratamentodeTLumapercentagemelevada deindivíduosparaaqualelaseriadesnecessária.Contudo,e apesardealgunsestudosreferiremumasensibilidade seme-lhanteentreaPTeostestesIGRA16,teremosqueadmitira
hipótese decorresponderemafalsosnegativosparaTLdos testesIGRA.
De acordo com os resultados obtidos no nosso estudo, quanto maior for o cut off considerado para a PT maior seráaconcordânciaentreos2métodos.Mesmoassim,seria espectável uma maior taxa de concordância para cut off’s
de 15mm e, sobretudo de 20mm (taxa de concordância encontradade65%),umavezqueavacinaBCG,aqual posi-tiva a PT, habitualmente não induz respostas superiores a 20mm20,34.
Noentanto,estes2testespodemnãoestaramedir exata-menteomesmofenómeno.Acredita-sequeanovagerac¸ãode testesdeIFN-gama,comosseuscurtosperíodosdeincubac¸ão, medemprincipalmenterespostasdecélulasTnapresenc¸ade antigénios,aocontrárioda PT,quemedeessencialmentea memóriadascélulasTeaativac¸ãomacrofágica35.Poroutro
lado,aleituradaPTcomportaemsimesmoalguma subjetivi-dade,umavezquedependedaexperiênciadequemaefetua. Apesardealeituratersidofeitapor2enfermeirascomalguma experiência,existesempreestepotencialfatorde confundi-mentoquedevesertidoemconta.
Como foi anteriormente referido, entre as principais limitac¸õesdaPTencontram-seanecessidadeda realizac¸ão corretadatécnica,adificuldadedeinterpretac¸ãodos resul-tadoseexistênciadeumnúmeronãodesprezíveldefalsos negativose,essencialmente,defalsospositivos,relativamente aodiagnósticodeTL.
Enquantoosfalsosnegativospoderãoserumproblemaem indivíduosimunodeprimidos,nãoparecemsertãorelevantes emprofissionaisdesaúdeimunocompetentes,tantomaisque peranteumresultadonegativodaPTestáindicadaarepetic¸ão da prova nos 5-7 dias seguintes, aproveitando a possibili-dadedeocorrênciadeefeito booster(potenciac¸ãodareac¸ão àtuberculinanaausênciadeinfec¸ão,resultantedeumefeito memóriadaimunidadecelular,secundárioaumavacinac¸ão anterior peloBCG).Contudo, osfalsospositivosconstituem umalimitac¸ãoimportante navigilânciadeprofissionais de saúdeexpostosaobacilodaTBemambienteocupacionale relacionam-se,essencialmente,comavacinac¸ãopréviapelo BCG,emboratambémsepossamrelacionarcominfec¸õespor MNT,responsáveisporcercade5%detodasasreac¸ões supe-rioresa10mm8,36.
A TBcontinuaaser umproblemaimportante desaúde ocupacional entre os profissionais de saúde portugueses7.
Considerandoaslimitac¸õesqueaPTeostestesIGRA apresen-tam,amelhorsoluc¸ãopareceserousodeambos,utilizando a maior especificidade do IGRA para confirmar uma PT positiva, aproveitando as melhores características de cada
teste,talcomo recomendadopelasorientac¸õesda Direc¸ão--Geral da Saúde33. Contudo, considera-se fundamental ter
em considerac¸ão o contexto epidemiológico e ocupacional na interpretac¸ão destes testes quando sepretende decidir sobreotratamentodeumaTL,jáqueamedicac¸ãoantibacilar apresentaefeitoscolateraisimportanteseimplica, obrigato-riamente,tratamentoportempoprolongado,nãoisentade efeitossecundários.
Conflito
de
interesses
Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.
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á
f
i
c
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s
1. WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2013. Geneva:WorldHealthOrganization;2013.ISBN
978-92-4-156465-6.
2. DinizA,DuarteR.Portugal:infec¸ãoVIH/SIDAetuberculose emnúmeros2013.Lisboa:Direc¸ão-GeraldaSaúde.Ministério daSaúde;2013.
3. MeyerJD.Occupationaltuberculosis.In:CouturierAJ,editor. Occupationalandenvironmentalinfectionsdiseases.Beverly, MA:OEMPress;2000.p.195–207.
4. SaleiroS,SantosAR,VidalO,CarvalhoE,CostaJT,Marques JA.Tuberculoseemprofissionaisdasaúdedeumservic¸o hospitalar.RevPortPneumol.2007:789–99.XIII:6.
5. FernandesMH.Tuberculosenosocomial.[Emlinha].Covilhã: FaculdadedeCiênciasdaSaúde.UniversidadedaBeira Interior;2009.Dissertac¸ãodeMestradoIntegradoem Medicina,2009.[citado10Dez2014].Disponívelem: http://www.fcsaude.ubi.pt/thesis/upload/118/803/marta fernandespdf.pdf
6. BaussanoI,NunnP,WilliamsB,PivettaE,BugianniM,Scano F.Tuberculosisamonghealthcareworkers.EmergInfect DiseasesJ.2011;17:488–94.
7. DuarteR,DinizA.ProgramaNacionaldeLutaContraa Tuberculose:pontodesituac¸ãoepidemiológicaede desempenho:dadosprovisórios.Lisboa:Direc¸ão-Geralda Saúde.MinistériodaSaúde;2013.
8. DuarteR,AmadoJ,LucasH,SapageJM.ComissãodeTrabalho deTuberculosedaSociedadePortuguesadePneumologia. Tratamentodatuberculoselatente:revisãodasnormas.Rev PortPneumol.2007:397–406.XIII:3.
9. HorsburghCR.Prioritiesforthetreatmentoflatent tuberculosisinfectionintheUnitedStates.NewEnglJMed. 2004;350:2060–7.
10.DuarteR.Testetuberculínico:comooptimizar?RevPort Pneumol.2009:295–304.XV.
11.SimõesA,SantosIA,AfonsoA.MGF201:provatuberculínica: últimaatualizac¸ãoemDezembrode2000.[Emlinha].In: Gonc¸alvesC,SilvaML.Manualdemedicinageralefamiliar; 2000.[citado28Dez2014].Disponívelem:http://csgois. web.interacesso.pt/MGFV001MASTER/textos/43/201texto.html 12.Portugal.MinistériodaSaúde.Direcc¸ão-GeraldaSaúde.
Utilizac¸ãodostestesdeinterferão-gamaparaodiagnóstico datuberculoselatenteeativa,napráticaclínica.Lisboa: Direcc¸ão-GeraldaSaúde;2007(Circularinformativa;6/DT de23/02/07).
13.PediatricTuberculosisCollaborativeGroup.Targeted tuberculinskintestandtreatmentoflatenttuberculosis infectioninchildrenandadolescents.Pediatrics. 2004;114:1175–201.
14.ShingadiaD,NovelliV.Thetuberculinskintest:Anhundred, notout.ArchDisChild.2008;93:189–90.
15.TrajmanA,SteffenRE,MenziesD.Interferon-gammarelease assaysversustuberculinskintestingforthediagnosisof latenttuberculosisinfection:Anoverviewoftheevidence. PulmMed.2013.http://dx.doi.org/10.1155/2013/601737. 16.PaiM,ZwerlingA,MenziesD.Systematicreview:T-cellbased
assaysforthediagnosisoflatenttuberculosisinfection:An update.AnnInternMed.2008;149:177–84.
17.DenkingerCM,DhedaK,PaiM.Guidelinesoninterferonʎ releaseassaysfortuberculosisinfection:Concordance, discordanceorconfusion.ClinMicrobiolInfect. 2011;17:806–14.
18.ZwerlingA,vandenHofS,ScholtenJ,CobelensF,MenziesD, PaiM.Interferon-gammareleaseassaysfortuberculosis screeningofhealthcareworkers:Asystematicreview. Thorax.2012;67:62–70.
19.DielR,LoddenkemperR,Meywald-WalterK,NiemanS, NienhausA.PredictivevalueofawholebloodIFN-gamma assayforthedevelopmentofactivetuberculosisdiseaseafter recentinfectionwithMycobacteriumtuberculosis.AmJ RespirCritCareMed.2008;177:1164–70.
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200711-1613OC.
20.TripodiD,Brunet-CourtoisB,NaelV,AudrainM,ChailleuxE, GermaudP,etal.Evaluationofthetuberculinskintestand interferon-gamareleaseassayforTBscreeninginFrench healthcareworkers.JOccupMedToxicol.2009;4:30. http://dx.doi.org/10.1186/1745-6673-4-30.
21.SchablonA,HarlingM,DielR,RingshausenFC,CostaJT, NienhausA.Serialtestingwithaninterferon-gamarelease assayinGermanhealthcareworkers.GMSKrankenhhyg Interdiszip.2010;5:2.http://dx.doi.org/10.3205/dgkh000148. 22.PeterJG,vanZyl-SmiltRN,DenkingerCM,PaiM.Diagnosisof
TB:Stateoftheart.In:LangeC,MiglioriGB,editors. Tuberculosis.Norwich:EuropeanRespiratorySociety;2012. p.124–43(EuropeanRespiratoryMonograph;58).
23.UKNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence. Tuberculosis:Clinicaldiagnosisandmanagementof tuberculosis,andmeasuresforitspreventionandcontrol. London:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence; 2006.
24.AltmanDG.Practicalstatisticsformedicalresearch.London: ChapmanandHall;1991.
25.LandishJR,KockGG.Themeasurementofobserver agreementforcategoricaldata.Biometrics.1977;33:159–74. 26.CostaJT,SilvaR,VazM,NienhausA.Tuberculosecontinuada
emprofissionaisdesaúde.SaúdeeTrabalho.2012;8:47–63. 27.CostaJT,SilvaR,RingshausenF,NienhausA.Screeningfor
tuberculosisandpredictionofdiseaseinPortuguese healthcareworkers.JOccupatMedToxicology.2011;6:19. 28.CostaJT,SilvaR,SáR,CardosoMJ,FerreiraJ,RibeiroC,etal.
Tuberculosis:Riskofcontinuedtransmissioninhealthcare workers.RevPortPneumol.2013;16:5–21.
29.France.MinistèredelaSantéetdesSports.HautConseildela SantéPublique.Avisrelatifàl’obligationdevaccinationparle BCGdesprofessionnelslistésauxarticlesL.3112-1,R.3112-1C etR.3112-2duCodedelasantépubliquede5mars2010.[Em linha].Paris:HautConseildelaSantéPublique;2010.[citado 27Dez2014].Disponívelem:http://www.hcsp.fr/docspdf/ avisrapports/hcspa20100305BCG.pdf
30.NienhausA,SchablonA,TripodiD,TorresCostaJ.The prevalenceoflatenttuberculosisinfectionsamong health-careworkers:Athree-countrycomparison. Pneumologie.2011;65:726–9.
31.MackU,MiglioriG,SesterM,RiederH,LangeC.LTBI:Latent tuberculosisinfectionorlastingimmuneresponsestoM. tuberculosis?ATBNETconsensusstatement.EurRespirJ. 2009;33:956–73.
32.RingshausenFC,SchablonA,NienhausA.Interferon-gamma releaseassaysforthetuberculosisserialtestingofhealthcare workers:Asystematicreview.JOccupMedToxicol.2012;7:6. 33.Portugal.MinistériodaSaúde.Direc¸ão-GeraldaSaúde.
Vigilânciadatuberculosenosprofissionaisdesaúde.Lisboa: Direc¸ão-GeraldaSaúde;2014.1-10.(Orientac¸ão;010/2014de 25/6/2014).
34.DielR,GolletiD,FerraraG,BothamleyD,CirilloB,Kampmann C,etal.Interferon-yreleaseassaysforthediagnosisoflatent Mycobacteriumtuberculosisinfection:Asystematicreview andmeta-analysis.EurRespJ.2011;37:88–99.
35.USCentersforDiseaseControlandPrevention.Guidelinesfor usingtheQuantiFERON®-TBGoldTestforDetecting
Mycobacteriumtuberculosisinfection,UnitedStates.MMWR. 2005;RecommRep54:49-55.
36.NienhausA,SchablonA,RingsausenFC,CostaJT,TripodiD, DielR.TBasanoccupationaldisease.In:LangeC,MiglioriGB, editors.Tuberculosis.Norwich:EuropeanRespiratorySociety; 2012.p.219–29(EuropeanRespiratoryMonograph;58).L. 3112-1,R.3112-1CetR.3112-2duCodedelasanté publique.