UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
NATHÁLIA BATISTA CORRÊA
Efeitos do inibidor SGLT2 dapagliflozina na pressão
arterial e perfil hemodinâmico em hipertensos
resistentes diabéticos
Campinas
2018
NATHÁLIA BATISTA CORRÊA
Efeitos do inibidor SGLT2 dapagliflozina, na pressão arterial e perfil hemodinâmico em hipertensos resistentes diabéticos
Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas – FCM/UNICAMP para obtenção de título de Doutora em Farmacologia.
ORIENTADOR: PROF.HEITOR MORENO JÚNIOR
COORIENTADOR: PROF. RODRIGO GIMENEZ
PISSUTTI MODOLO
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA NATHÁLIA BATISTA CORRÊA, ORIENTADA PELO PROF. DR. HEITOR MORENO JUNIOR E COORIENTADA PELO PROF DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO.
CAMPINAS 2018
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas
Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Corrêa, Nathália Batista,
C817e CorEfeitos do inibidor de SGLT2 dapagliflozina na pressão arterial e perfil hemodinâmico em hipertensos resistentes diabéticos / Nathália Batista Corrêa. – Campinas, SP : [s.n.], 2018.
CorOrientador: Heitor Moreno Júnior.
CorCoorientador: Rodrigo Gimenez Pissutti Modolo.
CorTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Cor1. Hipertensão. 2. Diabetes Mellitus tipo 2. 3. Dapagliflozina. I. Moreno Júnior, Heitor, 1958-. II. Modolo, Rodrigo Gimenez Pissutti, 1980-. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Effects of SGLT2 inhibitor, dapagliflozin on blood pressure and hemodynamic profile in resistant hypertension subjects
Palavras-chave em inglês: Hypertension
Diabetes Mellitus, Type 2
Área de concentração: Farmacologia Titulação: Doutora em Farmacologia Banca examinadora:
Fabíola Taufic Mónica Iglesias Heno Ferreira Lopes
Aloísio Marchi da Rocha
Junia Carolina Rebelo dos Santos Bruno Rodrigues
Data de defesa: 20-09-2018
NATHÁLIA BATISTA CORRÊA
ORIENTADOR: PROF. DR. HEITOR MORENO JUNIOR
COORIENTADOR: PROF DR RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO
MEMBROS:
1. PROFª. DRª. FABÍOLA TAUFIC MÓNICA IGLESIAS (PRESIDENTE)
2. PROF. DR. HENO FERREIRA LOPES
3. PROF. DR. ALOÍSIO MARCHI DA ROCHA
4. PROFª. DRª. JUNIA CAROLINA REBELO DOS SANTOS SILVA
5. PROF. DR. BRUNO RODRIGUES
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A Ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa
da Unidade.
Dedico
Aos meus amigos e familiares,
Que incentivaram e me ajudaram a concluir mais uma etapa.
Primeiro lugar a Deus.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Heitor Moreno Jr., por proporcionar-me uma formação diferenciada, e pela oportunidade de fazer parte de uma equipe excepcional.
Ao meu coorientador, Rodrigo Modolo, pela confiança e incentivo. Por me defender e acreditar em meu trabalho, além todo conhecimento e amizade compartilhados. Sempre serei grata por seu apoio.
Agradecimento a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São
Paulo (FAPESP), pelo apoio financeiro a esse trabalho através do processo n°:
AGRADECIMENTOS
Aos meus amados pais sempre presentes. Por seu apoio, incentivo e amor incondicionais.
A minha querida irmã, pelo incentivo, por ser minha melhor amiga e apoio para horas difíceis.
Ao meu marido Felipe, pelo amor, incentivo e muita paciência.
Às amigas, Ana Paula Cabral de Faria, Andréa Sabbatini, Caroline
Gasparetti, Fernanda Balerini, Natália Barbaro, Veridiana Brunelli, Nayara Pires, Vanessa Veronesi, que me apoiaram e pelo grande auxílio na
realização desse trabalho, além de proporcionar anos de uma convivência especial. A amizade e apoio de vocês fez toda diferença.
Alessandra Ritter, por me ajudar toda vez que necessitei. Muito obrigada
por todos os ensinamentos compartilhados e por sua amizade.
Mariana Pioli e Vivian Franceschini pela parceria na realização desse
projeto, formamos uma boa equipe. Obrigada pelo apoio e companheirismo. Sem vocês esse trabalho não seria possível.
Ao amigo, Aurélio, pela sabedoria e conhecimento compartilhado.
Aos colaboradores e funcionários da UNICAMP por toda ajuda e suporte que forneceram a este trabalho.
A todos os amigos do Laboratório de Farmacologia Cardiovascular, muito obrigada pelo apoio e amizade.
Aos pacientes que participaram deste projeto, muito obrigada.
À FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo -
“Conheça todas as teorias, domine todas as técnicas,
mas ao tocar uma alma humana,
seja apenas outra alma humana”
RESUMO
Introdução: Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma condição multifatorial caracterizada por um maior risco cardiovascular. Frequentemente a HAR esta associada a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e obesidade, que juntas podem impactar o controle da pressão arterial, aumentando as lesões em órgãos alvo (LOA). Dessa forma, novas abordagens para o tratamento dessa condição estão em estudo com objetivo de diminuir níveis pressóricos e consequentemente melhorar prognóstico cardiovascular (CV). Os antidiabéticos da classe dos inibidores de SGLT2 mostraram resultados promissores em parâmetros CV, independente do controle glicêmico. Vários mecanismos parecem estar envolvidos nestes resultados, a maioria deles podendo impactar favoravelmente sob os mecanismos de resistência à terapia anti-hipertensiva. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da Dapagliflozina, um inibidor de SGLT2, sobre os parâmetros pressóricos em pacientes com HAR e DM2. Métodos: Estudo clínico cruzado, cego para o avaliador com 16 pacientes HAR com DM2 (HbA1c> 6,5%) em uso de Cloridrato de Metformina. Os pacientes foram randomizados e receberam Glibenclamida (5mg/dia) ou Dapagliflozina (10mg/dia) durante 12 semanas, adicionados à terapia anti-hipertensiva usual. Após 12 semanas com tratamento de uma das terapias o paciente passava a receber a outra medicação, dessa forma o mesmo paciente participa das duas intervenções. Avaliações foram realizadas antes e após cada intervenção, foi adotado um período de 30 dias de washout entre os tratamentos. Ao final ainda foi verificada a adesão farmacológica, e reações adversas. Os parâmetros foram: Pressão Arterial (PA) de consultório, monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), PA central avaliado por onda de pulso (PWA) parâmetros hemodinâmicos pelo sistema Finometer®. Resultados: Não encontramos diferença nos níveis de pressão arterial de consultório após 12 semanas de intervenção com Glibenclamida e Dapagliflozina (PAS: -4 21,5 – 7,2) vs -3 (-15,5 – 2) p=0,75); PAD : -5 (-10,7 – 7) vs -1(-8 – 3,2) p= 0,78) assim como para a PA de 24h (PAS: 3 (7 – 4) vs 4 (13 – 6) p= 0,97; PAD: 0 (8 – 3) vs --1 (-9 – 4) p= 0,90), PA central (PAS: -2 (-21,7 – 9) vs -1 (-10 – 5,2) p= 0,92; PAD: -1 ± 13,9 vs -0,4 ± 11,5 p= 0,84) PA Finometer® (PAS: -5,8 ± 31,4
vs -3 ± 33,6 p=0,88; PAD: -3 ± 16,3 vs -2 ± 17,7 p= 0,84) respectivamente.
Conclusão: Embora o uso da Dapagliflozina tenha demonstrado uma tendência em reduzir os parâmetros pressóricos, nenhuma das intervenções administradas durante 12 semanas nos pacientes HAR diabéticos alteraram os parâmetros pressóricos avaliados. Exceto para diminuição de pelo menos 10mmHg de pressão arterial sistólica (PAS) pela análise do aparelho Finometer. Estudos com uma população maior de HAR podem demonstrar resultados mais promissores para essas mudanças.
Palavras-chave hipertensão arterial resistente, Dapagliflozina, pressão arterial.
ABSTRACT
Background: Resistant hypertension (HR) is a multifactorial condition characterized by an increase of cardiovascular risk. Frequently, HR is associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obesity, which along with lack of blood pressure control, increase target organ damage (TOD). Thus, new therapeutic approaches to HR treatment are under study. The new antidiabetic class of inhibitors of SGLT2, has been shown promising cardiovascular results in recent studies, independent of glucose control. Several mechanisms of resistance to antihypertensive therapy may be involved in the improvements shown by this new drug class. The aim of this study was to evaluate the effects of Dapagliflozin, an inhibitor of SGLT2, on blood pressure (BP) parameters in patients with HR and T2DM. Methods: This was a cross-over clinical trial, blind to investigator. We recruited 16 HR patients with T2DM (HbA1c> 6.5%) in use of Metformin. The patients were randomized to receive Glibenclamide (5mg/day) or Dapagliflozin (10mg/day) for 12 weeks, in addition, to antihypertensive therapy. The BP parameters were measured before and after each intervention, a 30-day interval between treatments was adopted (washout period). Pharmacological compliance and adverse events to medication were also checked. BP office, ambulatory blood pressure (ABPM), Central BP and hemodynamic parameters obtained by Finometer® system. Results: Blood pressure parameters after 12 weeks of intervention with Glibenclamide and Dapagliflozin (SBP: -4 (-21.5 – 7.2) vs -3 (-15.5 – 2), p = 0.75); DBP: -5 (-10.7 – 7) vs -1(-8 – 3.2), p = 0.78) as well as for a 24 hour BP (SBP: -3 (-7 – 4) vs --4 (-13 – 6), p = 0.97;DPB : 0 (-8 – 3) vs -1 (-9 – 4), p = 0.90), central BP (SBP: -2 (-21.7 – 9) vs -1 (-10 – 5.2), p = 0.92, DBP-1 ± 13.9 vs -0.4 ± 11.5, p = 0.84) Finometer BP (SBP: 5.8 ± 31.4 vs 3 ± 33.6, p = 0.84; DBP: 3 ± 16.3 vs -2 ± 17.7, p = 0.93) . Conclusion: The use of Dapagliflozin does not showed difference on BP parameters, after 12 weeks administration in comparison with Glibenclamide. However it was verified a decrease of at least 10mmHg in systolic blood pressure (SBP) in Finometer® analysis. We believe that studies with a larger population of HR patients can be able to show more promising results for these changes.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
AIX Augmentation Index
AHA American Heart Association
ARA Antagonista de receptor de angiotensina I
AVC Acidente vascular cerebral
BCC Bloqueador de canal de cálcio
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CV Cardiovascular
DC Débito cardíaco
DCV Doença cardiovascular
DIC Doença isquêmica do coração
dL Decilitro
DM1 Diabetes mellitus tipo 1
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
DRC Doença Renal Crônica
ECV Eventos cardiovasculares
FC Frequência cardíaca
g Grama
h Hora
HA Hipertensão arterial
HAR Hipertensão arterial resistente
Hb Hemoglobina
HbA1c Hemoglobina glicada
HDLc Lipoproteína de alta densidade - Colesterol
HVE Hipertrofia do ventrículo esquerdo
IECA Inibidores de enzima conversora de angiotensina II
IM Infarto do miocárdio
IMC Índice de massa corporal
iSGLT2 Inibidor do co-transportador de sódio e glicose 2
kg Kilograma
LDLc Lipoproteína de baixa densidade - Colesterol
m Metro
m2 Metro quadrado
MAPA Monitoração ambulatorial da pressão arterial
mg Miligrama
min Minuto
mL Mililitro
mmHg Milímetro de mercúrio
NHANES National Health and Nutrition Examination Survey
PA Pressão arterial
PAD Pressão arterial diastólica
PAS Pressão arterial sistólica
PAM Pressão arterial média
PC Pressão central
PP Pressão de pulso
PWA Pulse wave analysis
RVP Resistencia vascular periférica
SGLT Co-transportador de sódio e glicose
SGLT-1 Co-transportador de sódio e glicose tipo 1 SGLT-2 Co-transportador de sódio e glicose tipo 2
SNS Sistema nervoso simpático
SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona
SUR1 Receptor de sulfonilúreias
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TEVE Tempo de ejeção do ventrículo esquerdo
TFGe Taxa de filtração glomerular estimada
TG Triglicérides
TGO Transaminase glutâmico-oxalacética
TGP Transaminase glutâmico-pirúvica
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
VLDL Very low density lipoprotein
VOP Velocidade de onda de pulso
VS Volume sistólico
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO ... 13
1.1 HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE ... 13
1.2 FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE ... 14
1.2.1 AUMENTO DE SÓDIO E RETENÇÃO HÍDRICA. ... 15
1.2.2 MODULAÇÃO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO ... 15
1.2.3 OBESIDADE, DESEQUILÍBRIO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS E LESÃO VASCULAR. ... 16
1.2.4. TRATAMENTO DA HAR ... 17
1.2.5 DIABETES E HIPERTENSÃO ... 18
1.2.6 INIBIDORES DE SGLT-2 E EFEITOS SOBRE SISTEMA CARDIOVASCULAR18 2. OBJETIVOS ... 21
2.1 PRIMÁRIO ... 21
2.2 SECUNDÁRIOS ... 21
3. CASUÍSTICA E METÓDOS ... 22
3.1 CASUÍSTICA ... 22
3.1.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ... 22
3.1.2 DESENHO DO ESTUDO ... 23
3.2 MÉTODOS ... 25
3.2.1 COLETA DE DADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS ... 25
3.2.2 PRESSÃO ARTERIAL DE CONSULTÓRIO ... 25
3.2.3 MONITORAÇÃO AMBULATORIAL DA PRESSÃO ARTERIAL ... 25
3.2.4 DETERMINAÇÃO DE PA CENTRAL ... 25
3.2.5 AFERIÇÃO DE VARIÁVEIS HEMODINÂMICAS PELO SISTEMA FINOMETER® (BEATSCOPE SOFTWARE) ... 26
3.2.6 VERIFICAÇÃO DE ADESÃO E REAÇÕES ADVERSAS ... 26 3.3 ESTATÍSTICA ... 27 4. RESULTADOS ... 28 5. DISCUSSÃO ... 42 6. CONCLUSÃO ... 48 7. REFERÊNCIAS ... 49 8. ANEXOS ... 55
1.INTRODUÇÃO
1.1 Hipertensão arterial resistente
A hipertensão é uma das doenças crônicas mais prevalentes em todo o mundo [1]. De acordo com as diretrizes da American Heart Association (AHA), publicadas recentemente, estima-se que 46% da população mundial acima de 20 anos de idade é hipertensa [2]. A AHA revela, em estimativa feita nos Estados Unidos, gastos na ordem de 316,6 bilhões de dólares com doenças cardiovasculares (DCV), sendo a hipertensão responsável por 15% desse custo [3]. Especificamente no Brasil, é estimado que 36 milhões de indivíduos sejam hipertensos [4]. Segundo a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial a elevação da pressão arterial está associada a fatores modificáveis, como obesidade, dislipidemia, descontrole glicêmico, ingestão de álcool, aumento de ingestão de sódio e sedentarismo, além de fatores não modificáveis como idade, sexo, etnia e fatores genéticos [4-6].
Levantamento de dados nos Estados Unidos entre os anos de 2011-2014, através do
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demonstrou que mais de
50% dos pacientes hipertensos não conseguem obter controle dos seus níveis pressóricos [7]. Isso se deve, principalmente, à falta de adesão ao tratamento farmacológico, hipertensão secundária, efeito do jaleco branco, entre outros [8]. Apesar dos esforços e do grande arsenal terapêutico, o manejo da hipertensão arterial ainda é um desafio [9-11].
Pacientes em uso de três ou mais fármacos anti-hipertensivos de diferentes classes em doses otimizadas, sendo um deles, idealmente um diurético, sem atingir a meta de pressão arterial (PA) ≥140/90mmHg, ou ainda PA ≥130/80mmHg para pacientes com diabetes
mellitus tipo II e/ou doença renal crônica), ou pacientes com meta pressórica controlada
em uso de ≥ 4 fármacos anti-hipertensivos são caracterizados como pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR) [8] .
A prevalência da HAR ainda é incerta e varia conforme a especialização do centro e do tipo de análise epidemiológica. No entanto, estudos sugerem que a HAR seja um problema clínico crescente no mundo, e constitui um importante fator de risco cardiovascular (CV) com alta morbidade e mortalidade [12, 13]. Estudos coortes recentes apontam que 10-20% da população hipertensa tratada seja hipertensa resistente [14]. Levantamento de dados do estudo NHANES, realizado em 1998, demonstrou que 10 anos mais tarde, houve um aumento da prevalência da HAR dentre os pacientes hipertensos tratados, de 15,9% (1998-2004) para 28% (2005-2008) [15, 16]. Um estudo realizado em Porto Alegre – Brasil,
apontou que a prevalência de HAR é de 3 - 4,5% entre os hipertensos [17]. Em estudo multicêntrico, o ELSA-Brasil, verificou-se uma prevalência de 11% de indivíduos resistentes ao tratamento [18]. A exclusão da pseudorresistência é essencial para o diagnóstico correto de HAR, o que poderia explicar a diferença de prevalência para os diferentes tipos de estudo.
De maneira geral, é feita pela verificação adequada da PA, avaliação do esquema terapêutico e verificação da adesão à terapia medicamentosa e presença de hipertensão do jaleco branco [8]. Para a correta classificação desses pacientes essas causas devem ser avaliadas e excluídas. Além disso, deve-se pesquisar e excluir causas secundárias de HAR, tais como, apneia obstrutiva do sono; doença renal parenquimatosa, estenose da artéria renal, hiperaldosteronismo primário, feocromocitoma, coarctação da aorta, hiperparatireoidismo eDoença de Cushing [19].
Embora a definição seja arbitrária em termos de número de medicações necessárias ao tratamento, a HAR é atribuída à identificação de pacientes que apresentam um elevado risco CV [2]. Sabe-se que valores elevados de PA podem levar a alterações de órgãos específicos - lesões em órgãos-alvo (LOA) [20]. Dessa forma a dificuldade de controle pressórico nesses pacientes e considerando a integração de diversos fatores em sua fisiopatologia, as LOA são mais frequentes em pacientes resistentes a terapia anti-hipertensiva [20, 21]. Além disso, a coexistência de condições clínicas associadas - que contribuem para o agravamento da HAR e presença de LOA - como a presença de obesidade eDM2 [19] aumentam ainda mais o risco CV dessa população[22].
Desde a sua definição e classificação em 2008 [8], esforços têm sido feitos para elucidar as principais características e mecanismos subjacentes à resistência ao tratamento anti-hipertensivo. A HAR é um importante fator de risco CV, principalmente quando comparado a hipertensos não HAR. [23]. O pior prognóstico dessa subpopulação de hipertensos justifica a crescente preocupação em termos de diagnóstico e tratamento adequado [21].
1.2 Fisiopatologia e tratamento da hipertensão arterial resistente
O desenvolvimento da HAR é multifatorial e a fisiopatologia ainda se encontra em estudo. Vários mecanismos e comorbidades parecem estar envolvidos e contribuindo na resistência anti-hipertensiva [24]. Os mecanismos de resistência ao tratamento podem ser modulados por diversos fatores interligados.
1.2.1 Aumento de sódio e retenção hídrica.
Em condições fisiológicas o corpo responde com mecanismos hemodinâmicos para equilibrar os valores da PA, mas em pacientes com hipertensão é comum à retenção de líquidos, principalmente na HAR. Uma hipótese é que os pacientes com HAR apresentam aumento da sensibilidade ao sódio, o que pode dificultar as alterações hemodinâmicas compensatórias [25]. Um estudo prospectivo demonstrou que a otimização da terapia diurética pode melhorar o controle da hipertensão [26].
De fato, a retenção de líquidos tem sido apontada como um dos principais fatores fisiopatológicos envolvidos na resistência da terapia anti-hipertensiva. Sabe-se que lesão renal e obesidade contribuem para maior retenção de volume devido a alterações na filtração renal [25] e disfunção dos peptídeos natriuréticos [27], como esses fatores comumente estão presentes nesses pacientes o mecanismo de retenção hídrica parece ter um importante papel nessa condição clinica.
1.2.2 Modulação sistema nervoso simpático
O papel do sistema nervoso simpático (SNS) tem sido apontado como um dos responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção da hipertensão. Além disso, algumas comorbidades, como obesidade e resistência à insulina (comuns aos pacientes HAR), estão associadas à maior atividade do SNS [28]. Dessa forma, devido à presença desses fatores associados, o SNS é apontado como um importante componente da via fisiopatológica para a resistência à terapia anti-hipertensiva [25]. Estudo transversal com 424 pacientes HAR, apresentaram reduzida variabilidade da frequência cardíaca (FC), que é um marcador de super ativação de SNS e pode estar associada a piores desfechos CV [29].
Alternativas invasivas foram testadas para o tratamento da HAR, tendo como foco inativação do SNS, como os estudos com denervação simpática renal, (SIMPLICITY HTN-1, SIMPLITCITY HTN-2) [30, 31]. Esses estudos mostraram resultados promissores, com diminuição dos valores pressóricos. Posteriormente foi realizado um estudo randomizado e cego (SIMPLICITY HTN-3) [32], onde não se obteve sucesso no controle pressóricos demonstrado nos primeiros estudos, esse fato levanta discussão sobre divergências dessa linha de tratamento invasiva. Dessa forma é discutida uma variabilidade de resposta à intervenção no SNS na população HAR, devido à presença de artérias renais acessórias, que por sua vez, impediram uma denervação efetiva [33] e podem estar associadas á falta de efetividade do tratamento.
O papel do SNS tem sido extensamente discutido na literatura e foi demonstrado ter uma ligação mais forte desse sistema na fisiopatologia em pacientes verdadeiramente refratários (usando mais de 5 medicações anti-hipertensivas incluindo diurético), que parece ser menos dependente de volume do que comparados aos resistentes (em uso de 3 a 4 medicações) [34], demonstrando um importante papel desse sistema na fisiopatologia da HAR e manutenção dos altos níveis pressóricos. Dessa maneira as diretrizes clínicas ainda incluem como parte do tratamento medicamento fármacos que afetem o SNS [8].
1.2.3 Obesidade, desequilíbrio de mediadores inflamatórios e lesão vascular.
Como mencionado acima, os pacientes com HAR apresentam algumas comorbidades associados, o que pode ser responsável pelo aumento do risco CV e da presença de danos em órgãos-alvo. O DM2 em si representa um mau prognóstico, mas os indivíduos com ambas as condições podem apresentar um cenário ainda pior.
Sabe-se que a obesidade (IMC≥30 kg/m2) está relacionada ao aumento do débito cardíaco, resistência vascular periférica e maior fluxo sanguíneo regional que contribuem para expansão do volume extracelular, alteração da função renal e retenção de sódio [35, 36]. A redução do peso corporal (PC) contribui para o controle dos valores de PA de maneira considerável, como apontado por uma meta-análise com 38 estudos em que a perda de peso (- 4kg) foi associada a diminuição da média da pressão arterial sistólica (PAS) (- 6mmHg) e pressão arterial diastólica (PAD) (-3mmHg) em indivíduos hipertensos [37].
A resistência à insulina, geralmente presente no DM2, quando associada à obesidade leva à ativação inapropriada do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e do SNS [28]. A ativação de ambos os sistemas pode levar a um maior débito cardíaco, retenção de sódio e água, ambos afetando diretamente o controle da PA. O aumento da adiposidade culmina em alta concentração de aldosterona, juntamente com o desequilíbrio de adipocinas, como leptina e adiponectina. Estudos mostraram que pacientes com HAR descontrolados têm altos níveis de aldosterona e leptina que se correlacionaram positivamente com os valores de PAS e PAD [38, 39]. Também foram encontrados baixas concentrações de adiponectina, e uma correlação positiva entre a leptina e a rigidez arterial em pacientes com HAR [40].
A rigidez arterial é um processo fisiológico que implica na perda da complacência de grandes vasos com o avanço da idade. Algumas comorbidades, como a HAR, podem
acelerar este processo e levar à rigidez precoce da árvore arterial [41, 42], principalmente devido ao desequilíbrio dos biomoduladores inflamatórios e à função endotelial comprometida [43, 44]. A inflamação está associada ao risco aumentado para DCV de maneira (i) direta, por acelerar o processo de aterosclerose, ou (ii) indireta, por mediar lesões em órgãos-alvo , sendo estas, lesões frequentes em pacientes HAR, como a disfunção endotelial e a rigidez arterial [45]. A associação entre a resposta inflamatória e disfunção endotelial tem sido relatada em diferentes estudos. Essa relação foi demonstrada pelo aumento de micropartículas endoteliais – marcadores de disfunção endotelial in vivo – e de mediadores inflamatórios [46, 47]. Além disso, sabe-se também que a variação dos valores pressóricos estimula a expressão de citocinas pró-inflamatórias pelo endotélio vascular [48].
1.2.4. Tratamento da HAR
O esquema anti-hipertensivo baseia-se no bloqueio dos possíveis mecanismos envolvidos na fisiopatologia da HAR, são eles: a) inibidor da enzima conversora de angiotensina I, bloqueando o SRAA, atenuando assim sua resposta fisiológica [49], ou antagonistas do receptor de angiotensina II, substância endógena que medeia ações vasoconstritoras, e por sua vez de efeitos hipertensivos [50]; b) antagonista dos canais de cálcio diidropiridínico são utilizados devido a sua ação vasodilatadora [51]; c) diuréticos tiazídicos contribuem com diminuição volêmica, além de apresentarem efeitos potencializadores para os demais anti-hipertensivos [51]. Essa combinação tripla é considerada a mais eficaz, sinérgica e bem tolerada [52].
Em relação ao uso de um quarto fármaco (antagonistas de receptor mineralocorticoide ou simpatolíticos), ainda não há consenso sobre sua escolha [53]. O PATHWAY-2, estudo cego, cruzado e controlado por placebo, utilizando uma grande coorte de pacientes HAR, destacou a espironolactona como um fármaco anti-hipertensivo superior à doxazosina e ao bisoprolol para a redução da PAS de consultório [54]. De qualquer maneira, a escolha de fármacos que componha o esquema quádruplo deve ser individualizada [53], ou seja, de acordo com a experiência de cada médico e de comorbidades que o paciente possa apresentar.
Adicionalmente, uma associação de abordagem multidisciplinar é sugerida ao tratamento farmacológico; recomendado por diretrizes de tratamento CV [55]. Atividades físicas regulares [56, 57], orientação alimentar balanceada, redução da ingestão de sal [58,
59], além de abstinência do fumo [60] e do álcool [61], podem contribuir com melhor qualidade de vida e redução de risco CV.
Por fim, frente às estatísticas de prevalência de pacientes HAR no Brasil e no mundo, quanto ao alto risco CV associado a esse grupo de pacientes, é de grande importância que sejam realizados estudos que melhor permitam conhecer mecanismos e abordagens terapêuticas eficazes que contribuam para a melhor terapia individualizada e consequentemente melhor qualidade de vida desse paciente.
1.2.5 Diabetes e Hipertensão
Cerca de 40% dos pacientes com diagnóstico recente de DM2 têm hipertensão arterial (HA) [62], e mais de 75% dos adultos com DM2 têm PA ≥140/80mmHg ou estão em uso de medicação anti-hipertensiva [63]. Sabe-se que a associação de HA e diabetes dobra o risco CV, fato que se agrava quando associados à elevação nas taxas de sobrepeso e obesidade [64].
Não há consenso se o diabetes é uma causa ou consequência da resistência anti-hipertensiva [28]. No entanto, estudos mostraram que a prevalência de diabetes é duas vezes maior em HAR em comparação com indivíduos sem HAR [65]. A resistência à insulina comumente apresentada no DM2 pode levar ao aumento de moléculas de adesão, estresse oxidativo, biomarcadores de inflamação e diminuição da ação do óxido nítrico no endotélio. Esse desequilíbrio contribui para maior rigidez vascular, impactando na alteração dos níveis pressóricos. Além disso, a associação comum com a obesidade potencializa a ativação inapropriada do SNS do SRAA - mecanismos envolvidos no controle da PA [28]. Portanto, a combinação dessas condições poderiam afetar seriamente o paciente amentando ainda mais LOA e o risco CV [28].
1.2.6 Inibidores de SGLT-2 e Efeitos sobre sistema cardiovascular
Vários medicamentos estão disponíveis para tratar o DM2. No entanto, todas as classes hiperglicêmicas são baseadas apenas no controle glicêmico produzindo, na maioria das vezes, baixo impacto na PA ou proteção CV (independente de controle glicêmico) [66].
A glibenclamida pertence ao grupo das sulfonilureias, que agem nas células β estimulando a secreção e liberação de insulina pelo pâncreas. Seu desempenho ocorre por meio do bloqueio dos canais de potássio dependentes de adenosina trifosfato (K+\ATP) da subunidade 1 do receptor de sulfonilureia (SUR1), causando despolarização da membrana,
influxo do íon cálcio (Ca+) e consequente secreção de insulina. São considerados fármacos seguros, baratos e bem tolerados. Como efeito adverso podem provocar a hipoglicemia (causada pela liberação excessiva de insulina) e além de ganho ponderal [67]. Essa classe medicamentosa não é conhecida por ter efeitos adicionais sobre a pressão arterial [68].
Recentemente, foi aprovada uma classe de medicações antidiabéticas de administração oral para controle do DM2, representados principalmente, pela Dapagliflozina, Empagliflozina e Canagliflozina,- inibidores do co-transportador de sódio e glicose 2 (iSGLT2). Esses fármacos reduzem a glicemia sanguínea ao inibir o co-transportador de sódio e glicose 2 (SGLT-2), resultando no aumento da excreção de glicose pela urina, independente da secreção ou ação da insulina [69].
A reabsorção de glicose do filtrado glomerular é mediado por duas classes de transportadores: Co-transportadores de sódio e glicose (SGLT) e transportadores de glicose. Os SGLT estão na superfície do epitélio e atuam no co-transporte de glicose e sódio contra o gradiente de concentração (transporte ativo). O co-transportador de sódio e glicose 1 (SGLT-1) está presente principalmente no intestino (absorção glicose-galactose) e nos rins, e é responsável por absorver apenas 10% da glicose [70]. O co-transportador de sódio e glicose 2 (SGLT-2) é o principal co-transportador nos rins, está localizado na membrana da borda do túbulo proximal do néfron [71] e corresponde a 90% da reabsorção de glicose. Em circunstâncias normais quase toda glicose filtrada é reabsorvida e retorna à circulação [72]. Portanto, essa medicação aumenta a natriurese e a excreção de glicose, produzindo redução das concentrações séricas de glicose, de maneira independente da ação de insulina, o que o diferencia da maioria das classes utilizadas para tratamento do DM2.
Além do efeito hipoglicemiante desses fármacos, foram demonstradas ações sobre alguns fatores de risco CV independente do nível glicêmico, como 1) redução de 4,45mmHg na PAS e 1,75mmHg na PAD quando comparados a outros medicamentos hipoglicemiantes [73]; 2) redução de 1,8 kg de (PC) [12], especialmente perda de massa gorda e adiposidade visceral;3) melhora nos marcadores de rigidez artéria l[74, 75];e 4) melhora do nível sérico de ácido úrico e estresse oxidativo [76].
Estudos multicêntricos importantes como CANVAS e EMPA-REG mostraram resultados promissores da terapia com os iSGLT-2 nos desfechos cardiovasculares em diabéticos. Foi observada redução das taxas de mortalidade por causas CV e redução das taxas de infarto e acidente vascular encefálicos não fatais nos pacientes tratados comparados ao grupo
placebo. Além disso, ocorreu à diminuição no número de hospitalização decorrente de insuficiência cardíaca [77, 78]. Em particular a Dapagliflozina, que é o principal fármaco deste estudo, também tem mostrado resultados promissores. Estudos encontraram melhoras clinicamente significativas na PA, PC [79, 80], disfunção endotelial, rigidez arterial [81] e microalbuminúria [82] em indivíduos hipertensos e diabéticos que fizeram uso desta medicação.
Todos esses fatores CV que apresentaram melhora em estudos avaliando ação dos iSGLT2, têm sido relacionados também à fisiopatologia da resistência anti-hipertensiva. Por essa razão, nossa hipótese é que o iSGLT2 poderia atuar nos mecanismos envolvidos na HAR. Portanto, um estudo prospectivo randomizado para avaliar os efeitos da dapagliflozina sobre os níveis de pressão arterial em indivíduos hipertensos resistentes e diabéticos e fornecer uma nova perspectiva de tratamento aos indivíduos com ambas comorbidades (figura 1).
Figura 1: Elaboração da hipótese da ação de fármacos iSGLT2 sobre mecanismos fisiopatológicos envolvidos na resistência à terapia anti-hipertensiva. Objetivando a obtenção de dados sobre valores de pressão arterial, mudança de perfil de obesidade, lesão de órgão alvo e perfil inflamatório nos indivíduos HAR.
2. OBJETIVOS 2.1 Primário
Verificar efeito do tratamento com dapagliflozina 10mg durante 12 semanas em comparação com glibeclamida 5mg, adicionados a terapia padrão com cloridrato de metformina, em pacientes hipertensos resistentes com DM2 sobre medidas de pressões arteriais de consultório.
2.2 Secundários
Verificar influência do tratamento com dapagliflozina 10mg durante 12 semanas em comparação com glibeclamida 5mg, adicionados a terapia padrão com cloridrato de metformina, em pacientes hipertensos resistentes com DM2 sobre os valores pressóricos ambulatoriais, central e variáveis hemodinâmicas.
3. CASUÍSTICA E METÓDOS 3.1 Casuística
Pacientes hipertensos resistentes de ambos os sexos atendidos e acompanhados clinicamente no Ambulatório de Hipertensão Resistente e Ambulatório de Hipertensão Arterial do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), foram selecionados e convidados a participar deste estudo.
Todos os pacientes foram acompanhados pelo período mínimo de 6 meses para certificação do diagnóstico de HAR. Foram avaliadas causas de pseudorresistência (adesão farmacológica e hipertensão do jaleco branco) e hipertensão secundária, tais como: hiperaldosteronismo primário, feocromocitoma, apneia obstrutiva do sono, síndrome de Cushing, doenças do parênquima renal e estenose da artéria renal [8].
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Parecer nº 1359663.Este trabalho é uma parte do estudo DECORH- Pilot Trial (clinicaltrials.gov -NCT03089333), sobre os efeitos cardiovasculares e hemodinâmicos da Dapagliflozina em indivíduos hipertensos resistentes com DM2. O tamanho amostral foi calculado baseado na redução de 10mmHg na PAS de consultório, após o tratamento com cada intervenção com desvio padrão de ±10mmHg. Foi estimado um total de 17 indivíduos para um poder de 80% e valor de α =0,05.
3.1.1 Critérios de Inclusão e Exclusão
A tabela 1 informa os critérios de inclusão e exclusão utilizados no presente estudo. Tabela 1: Critérios de inclusão e exclusão utilizados para seleção de participantes.
Critérios de inclusão Critérios de exclusão
· Ter diagnóstico de HAR e DM2; · Problemas cardíacos graves (como: Valvulopatias, miocardiopatias, afecções pericárdicas)
· Exame de HbA1c ≥ 6,5%; · Pacientes com DRC (TFGe
<45mL/min/173m²) · Estar em terapia com Cloridrato
de Metformina;
· Portadores de DM1 · Ter acima de 18 anos de idade,
ser capaz de compreender,
verbalizar e responder
questões
· Clearence de Creatinina persistentemente < 60mL/min/1,73m²
· Concordar em participar do estudo e assinar o TCLE, após claramente entendê-lo
· Estar em seguimento regular no Ambulatório de Hipertensão Resistente e Ambulatório de Hipertensão Arterial do Hospital das Clínicas da UNICAMP há pelo menos seis meses
· Ser considerado inapto para o estudo por condições clínicas (como presença de outras doenças)
· Mulheres em fase de
reprodução sob uso de método contraceptivo
comprovadamente eficaz.
· Mulheres grávidas ou com pretensão de engravidar
· Hipersensibilidade a medicações em estudo
HAR: hipertensão arterial resistente; DM2: diabete mellitus tipo 2; HbA1c: hemoglobina glicada TCLE: termo de Consentimento Livre e Esclarecido; DRC: doença renal crônica; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; DM1: diabete mellitus tipo 1.
3.1.2 Desenho do Estudo
Foram selecionados 29 candidatos para participar do protocolo de estudo. Treze pacientes foram excluídos devido aos critérios de inclusão e exclusão estabelecido ou por desistência (figura 2). Dessa forma este estudo cego para o avaliador, cruzado e randomizado teve como população final 16 participantes com diagnostico de HAR e DM2, já em terapia com Cloridrato de Metformina e esquema anti-hipertensivo individualizado.
Figura 2: Esquema representando a seleção e recrutamento dos pacientes para participação no protocolo.
Após a randomização simples por software, os indivíduos foram alocados em dois grupos para receber (1) Dapagliflozina 10mg ou (2) Glibenclamida 5mg, uma vez ao dia, onde cada intervenção compreendeu um período de 12 semanas. Na semana inicial,
chamada de fase A, foram realizados os exames de: (1) Monitorização ambulatorial de pressão arterial de 24h (MAPA de 24h); (2) Medidas de PA de consultório; (3) velocidade de onda de pulso para estimar PA central utilizando sistema Sphygmocor®; (4) variáveis hemodinâmicas coletadas por Finometer® ( Beatscope Software); e (5) testes bioquímicos de sangue e urina. Nessa visita também foi entregue a medicação ao paciente. Na sexta semana, foi realizado contato telefônico para acompanhamento. Na décima segunda semana, foram realizados os mesmos procedimentos conduzida na visita inicial. Além dos exames, foi realizado a coleta da medicação entregue, para contagem de comprimidos com o intuito de verificar a adesão medicamentosa do paciente. Um questionário de reações adversas foi aplicado no final de cada intervenção. Portanto o mesmo paciente participava dos dois tratamentos, entre os tratamentos foi adotado um período de quatro semanas de washout (figura 3). Então o paciente retornava a UNICAMP para a realização da 2° fase do protocolo, chamada de fase B, onde eram realizados a avaliação dos mesmos parâmetros observados na fase A.
Figura 3. Desenho de Estudo: randomização e alocação de paciente no estudo cruzado, pacientes alocados para grupo tratamento com Dapagliflozina ou Gibeclamida. PA= pressão arterial; MAPA= monitoração ambulatorial da pressão arterial.
3.2 Métodos
3.2.1 Coleta de Dados Clínicos e Laboratoriais
Os dados clínicos foram obtidos por anamnese e os exames bioquímicos foram realizados pelo Hospital das Clínicas da UNICAMP. Os exames laboratoriais foram: Hemoglobina glicada (HbA1c), glicemia de jejum, glicose urinária, insulina, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), triglicérides, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-C), sódio sérico e urinário, potássio sérico e urinário, transaminase glutâmico-oxalacética (TGO), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP), renina, aldosterona, creatinina sérica, clearance de creatinina, e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe).
As amostras de sangue foram coletadas pela manhã, após 12 horas de jejum e após 30 minutos de repouso. A urina de 24 horas foi coletada no dia anterior ao exame, pelo próprio paciente em um recipiente apropriado e mantida refrigerada até o momento da entrega ao laboratório.
3.2.2 Pressão Arterial de Consultório
As medidas da PA foram realizadas segundo as orientações preconizadas pela VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial [83]. A PA de consultório foi mensurada utilizando-se um esfigmomanômetro digital automático (Omron HEM-711DLX) devidamente calibrado.
3.2.3 Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial
F
oi realizada a MAPA de 24h pelo método oscilométrico
[84, 85], utilizando-se
o equipamento Spacelabs 90217 (Spacelabs Inc, Redmon, WA, EUA)
[86]de acordo
com as diretrizes brasileiras vigentes
[87].3.2.4 Determinação de PA central
A determinação da PA central foi realizada utilizando O sistema SphygmoCor CPV, uma sofisticada ferramenta não invasiva para avaliação clínica da pressão arterial central. Este sistema deriva a pressão de onda de pulso aórtica central (sistólica, diastólica e de pulso) usando a pressão de onda de pulso registrada pela artéria radial. As medidas são feitas através de um transdutor de pressão (tonômetro) posicionado na artéria requerida e então é realizada a gravação da onda de pulso [88].
3.2.5 Aferição de variáveis hemodinâmicas pelo sistema Finometer® (Beatscope Software)
O Sistema Finometer (Finapres, Netherlands) permite a medida da PA digital de forma contínua (batimento a batimento) e não invasiva. O método utilizado é a fotopletismografia com infravermelho durante a semicompressão contínua das artérias digitais por manguito externo colocado no dedo médio da mão, como originariamente descrito por Jan Peñáz [89].
As medidas da PA digital são altamente comparáveis às medidas de pressão intra-arterial (artéria braquial) [90]. Os registros de cada onda de pulso são armazenados no software Beatscope que permite a análise dos resultados após a reconstrução e calibração das mesmas, sendo compatível com o sistema Windows. O débito cardíaco é estimado, em tempo real, com base no método de modelagem do fluxo sanguíneo em 1 minuto, assim como outras medidas hemodinâmicas.
Os seguintes dados são coletados: PAS, PAD, pressão arterial média (PAM), (FC), volume sistólico (VS), tempo de ejeção do ventrículo esquerdo (TEVE), maximum slope (MS), débito cardíaco (DC), resistência vascular periférica (RVP). Esses dados são obtidos em forma de ondas e transformados em números armazenados em arquivo eletrônico. Periodicamente, há insuflação e deflação do manguito de ar, o que impede alterações distais na circulação do dedo médio ou dor local. O aparelho foi posicionado e utilizado durante 15 minutos em cada pacientes permitindo assim, avaliar os parâmetros a cada batimento cardíaco.
3.2.6 Verificação de Adesão e Reações Adversas
Após cada intervenção, foi realizada a contagem de comprimidos para verificação da adesão dos pacientes aos tratamentos. Foram entregues 2 recipientes para cada paciente: um contendo a quantidade de cem comprimidos da medicação e outro vazio. O paciente foi instruído a realizar o descarte do blister no frasco vazio após a tomada da medicação. Ao final de cada intervenção, os blisters e os comprimidos restantes foram contados.
Também foi aplicado um questionário de reações adversas ao fim de cada intervenção. Adicionalmente, os indivíduos foram orientados a entrar em contato com os pesquisadores, em qualquer momento do estudo, caso apresentassem quaisquer sintomas.
3.3 Estatística
As comparações das variáveis contínuas foram realizadas através do Teste t pareado ou Wilcoxon expressados como média ± desvio padrão para dados paramétricos, ou como mediana com intervalo interquartil para dados não paramétricos. Os dados categóricos foram expressos como porcentagens e números absolutos. Foi realizada uma categorização dos dados pressóricos dos pacientes de acordo com redução ou não da PA, e redução de PAS em valores maiores que 10mmHg e analisados pelo teste Qui-quadrado ou exato de Fischer. O teste Anova foi realizado para verificar o efeito carryover entre os tratamentos. Todas as análises foram realizadas usando GraphPad Prism versão 6 para
software Windows (GraphPad Software, San Diego Califórnia EUA), SigmaPlot versão 12.0
(Systat software, Inc.) e Stata SE versão 13.0 (StataCorp LLC, Texas, USA). A significância estatística adotada foi α = 0,05.
4. RESULTADOS
Os participantes foram recrutados entre julho de 2016 e março de 2017. Vinte e nove indivíduos foram convidados a participar desta pesquisa, no entanto, apenas 16 (10 mulheres e 6 homens) preencheram todos os critérios de inclusão e exclusão. A tabela 1 descreve as características dos participantes de pesquisa, assim como dados bioquímicos e as medicações anti-hipertensiva e antilipêmica em uso antes do início do estudo. Os participantes eram em sua maioria do sexo feminino, com sobrepeso ou obesos e com HbA1c≥6,5%. A tabela 2 ilustra os dados pressóricos de consultório, central e MAPA de 24h dos participantes antes do inicio do protocolo de estudo.
Em relação aos parâmetros bioquímicos a terapia com Glibenclamida reduziu os níveis de HbA1c após 12 semanas de tratamento (Tabela 3) quando comparado aos valores basais e ao tratamento com Dapagliflozina (Tabela 4). Foi observado uma redução nos níveis de creatinina urinária após o uso de Dapagliflozina e quando comparada as duas intervenções. A intervenção com Dapagliflozina aumentou a excreção urinária de glicose após 12 semanas de tratamento (Tabela 3) e quando comparada ao tratamento com Glibenclamida (Tabela 4).
Não foi observado alterações nos parâmetros pressóricos de consultório e centrais, MAPA de 24h e variáveis hemodinâmicas pelo sistema Finometer® quando comparado ambos os tratamentos com os valores basais, após 12 semanas de cada intervenção (Tabela 5) ou quando comparados entre as intervenções (Tabela 6).
Quando avaliamos, de forma categórica, verificando a ocorrência ou não de redução dos valores pressóricos, verificamos que ambos os tratamentos não apresentaram diferença significativa após 12 semanas de uso quando comparados com os valores basais ou entre os 2 grupos de tratamentos (tabela 7). Além disso, também não foi encontrado diferença significativa no tamanho do efeito (effect size) entre os dois tratamentos (tabela 8). Quando categorizados, verificamos que o número de pacientes que apresentaram uma redução ≥10 mmHg na PAS, pelo sistema Finometer®, verificamos um maior número de indivíduos no grupo que recebeu dapagliflozina (75%) em relação ao grupo que recebeu glibenclamida (31%) (tabela 9).
Encontramos 88% de adesão a ambos os tratamentos através do método de contagem de comprimido. Foram relatados poucos eventos adversos durante a condução do estudo. Apenas um participante que recebeu dapagliflozina relatou a ocorrência de edema de pernas. Os demais eventos adversos relatados ocorreram com o uso de Glibenclamida,
como reportado na tabela 11. Não foi necessário a interrupção dos tratamentos, uma vez que nenhuma das reações adversas apresentadas foi considerada grave.
Por fim, não foi observado efeito carryover entre os tratamentos, exceto para os níveis de HbA1c, como demonstrado na tabela 10.
Tabela 1. Características clínicas e bioquímicas basais da população em estudo.
Variável Idade (anos) 60 ± 7,8 Sexo masculino % (n) 38% (6) Raça negra (n) 69% (11) Peso (Kg) 84 ± 17 IMC (Kg/m²) 32 ± 5 Tabagismo (n) 6 % (1) IMVE (g/m²) 101,8 ± 22,5 VOP (m/s) 11 (8,8 – 11,5) Dados Bioquímicos HbA1c (%) 7 (6,6 – 8) Relação albumina/creatinina (mg/g) 38,8 (7,2- 109,2) Renina (µUI/mL) 22,2 ± 20,8 Aldosterona (pg/mL) 99,3 ± 48,7 Creatinina (mg/dL) 0,8 (0,6 – 1)
Clearence de Cretinina (ml/min/1,73m²) 106,0 ± 42,9
TFGe (ml/min/1,73m²) 90,8 ± 31,2 Anti-hipertensivos Diuréticos (n) 88% (14) IECA (n) 13% (2) BRA (n) 88% (14) BCC (n) 75% (12) β- Bloqueadores (n) 75% (12) Ação Central (n) 25% (4) Mineralocorticóide (n) 38% (6) Antilipêmicos Fibratos (n) 6% (1) Estatinas (n) 88% (14)
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (IQ 25%-75%), de acordo com a distribuição dos dados. Variáveis categóricas em porcentagem (número absoluto). IMC: Índice de Massa Corporal; IMVE: Ìndice de Massa do Ventrículo Esquerdo; VOP: Velocidade de Onda de Pulso; HbA1c: Hemoglobina Glicada; TFGe: Taxa de Filtração Glomerular Estimada. IECA: Inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: Bloqueador do receptor de angiotensina II; BCC: Bloqueador de canal de cálcio.
Tabela 2. Níveis pressóricos basais da população de estudo.
Pressão Arterial de Consultório
PAS (mmHg) 151 ± 24
PAD (mmHg) 89 ± 12
FC (bpm) 66 ± 12
Pressão Arterial Central
PAS (mmHg) 140 ± 24
PAD (mmHg) 89 ± 13
PP (mmHg)
Pressão Arterial Finometer® PAS (mmHg) PAD (mmHg) PAM (mmHg) 45 (37 – 53) 143 ± 21 85 ± 15 107 ± 16 Pressão Arterial Média de 24h
PAS (mmHg) 127 ± 14
PAD (mmHg) 74 ± 11
PP (mmHg) 52 (48 – 58)
FC (bpm) 73 ± 9
Pressão Arterial Média Diurna
PAS (mmHg) 129 ± 15
PAD (mmHg) 75 ± 11
PP (mmHg) 52 (48 – 58)
FC (bpm) 74 ± 10
Pressão Arterial Média Noturna
PAS (mmHg) 121 ± 13
PAD (mmHg) 68 ± 11
PP (mmHg) 50 (47 – 58)
FC (bpm) 69 ± 10
Descenso do sono presente % (n) 73 (11)
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (IQ 25%-75%), de acordo com a distribuição dos dados. Variáveis categóricas em porcentagem (número absoluto); PAS: pressão arterial sistólica, PAD: pressão arterial diastólica; PP: pressão de pulso; PAM: Pressão arterial média; FC: frequência cardíaca; bpm: batimento por minuto; MAPA: Monitorização Ambulatorial de Pressão Arterial.
Tabela 3. Comparação dos parâmetros bioquímicos nos períodos - pré e pós - intervenções na população do estudo.
Parâmetros
Bioqímicos Glibenclamida 5mg Dapagliflozina (10mg/dia)
Pré Pós p Pré Pós p Hb1Ac (%) 7 (6,6 – 8) 6,5 (6 – 7,2) <0,001 7 (6,6 – 8) 6,8 (6,5 – 7,8) 0,42 Glicemia de Jejum (mg/dL) 128,2 ± 49,5 118,4 ± 31,2 0,37 126 (119,3 – 161,5) 112 (100 – 145) 0,08 Glicose Urinária (g/L) 0,06 (0,03 – 0,54) 0,06 (0,03 – 1,18) 0,85 3,8 ± 7,1 25,8 ± 12,5 <0,001 Insulina (uUI/mL) 15,9 ± 20,2 17,4 ± 19,4 0,27 9,3 (6 – 18,3) 8 (5,8 – 10,9) 0,98 Colesterol Total (mg/dL) 162,2 ± 50,3 157,4 ± 41,5 0,62 165,4 ± 49 158,4 ± 50,4 0,39 HDL-C (mg/dL) 41 (37,3 – 50) 44 (34,3 – 51,5) 0,27 41,9 ± 10,2 43,8 ± 12,8 0,27 Triglicérides (mg/dL) 127,5 (100,3 – 234,3) 116,5 (97,8 – 167,3) 0,27 156,3 ± 57,2 156,8 ± 68,7 0,97 LDL-C (mg/dL) 88,6 ± 39,5 84,4 ± 31,1 0,56 92,3 ± 41,8 83,3 ± 42 0,17 Sódio Urinário (mEq/24h) 197,8 ± 97,6 204,8 ± 101,8 0,61 163,5 ± 126,6 156,4 ± 84,1 0,76 Potássio (mEq/L) 4,2 ± 0,5 4,6 ± 0,5 0,64 4,3 ± 0,5 4,2 ± 0,5 0,68 Potássio Urinário (mEq/24h) 56,5 ± 21,5 56,2 ± 27,3 1,00 52,5 ± 23,7 48,7 ± 19,3 0,43 Ureia (mg/dL) 34,1 ± 11,4 35,5 ± 10,5 0,40 35,5 ± 9,8 37,3 ± 13,3 0,45 Relação Alb/Crea 14,5 (6,2 – 109,9) 20,1 (6,4 – 76,6) 0,64 44,1 (7,2 – 20,2 (5,6 – 174,5) 0,15
(mg/g) 119,2) Creatinina
Urinária (mg/dL) 76 (54 – 109) 101 (75 – 121) 0,12 111,4 ± 56,7 78,6 ± 32,4 0,02
Clearence
(ml/min/1,73m²) 109,9 ± 43 115,7 ± 42,9 0,30 101,6 ± 44,1 89 ± 41,1 0,06
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (IQ 25%-75%), de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis contínuas foram avaliadas por teste t-pareado ou Wilcoxon de acordo com a distribuição dos dados. Hb1Ac: Hemoglobina Glicada; HDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade; LDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Baixa Densidade; VLDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Muito Baixa Densidade ; Alb/Crea: Albumina/ Creatinina; TFG: Taxa de Filtração Glomerular.
Tabela 4. Comparação dos parâmetros bioquímicos entre as duas intervenções pré e após 12 semanas de tratamento na população do estudo.
Parâmetros Bioquímicos Glibenclamida 5mg Dapagliflozina 10mg p
Hb1Ac (%) -0,9 ± 1 -0,1 ± 1,3 0,02 Glicemia de Jejum (mg/dL) -9,8 ± 41,2 -17,8 ± 34,5 0,62 Glicose Urinária (g/L) -0,6 ± 3,7 21,6 ± 15,3 <0,001 Insulina (uUI/mL) 1,8 ± 5,4 3,1 ± 12,9 0,76 Colesterol Total (mg/dL) -4,8 ± 37,9 -7,0 ± 31,6 0,86 HDL-C (mg/dL) 0,3 ± 5,3 1,9 ± 6,5 0,45 Triglicérides (mg/dL) -33,3 ± 94,5 0,5 ± 47,2 0,29 LDL-C (mg/dL) -4,3 ± 28,7 -8,9 ± 24,7 0,63 VLDL-C(mg/dL) -0,8 ± 12,5 0,06 ± 9,6 0,85
Sódio Urinário (mEq/24h) 8,6 ± 53,3 -9 ± 91,4 0,58 Potássio (mEq/L) 0,06 ± 0,4 -0,05 ± 0,4 0,44 Potássio Urinário (mEq/24h) -0,02 ± 33,4 -3,5 ± 18,4 0,75 Ácido Úrico (mg/dL) 0,01 ± 0,9 -0,04 ± 0,9 0,89 Aldosterona (pg/mL) 22,2 ± 75 20,2 ± 72,7 0,93 Relação Alb/Crea (mg/g) 46,5 ± 166,4 -15,6 ± 61,3 0,26 Creatinina Urinária (mg/dL) 27,9 ± 52,9 -26,9 ± 46,5 0,01 Clearence (ml/min/1,73m²) 5,4 ± 21,7 -12,8 ± 24,9 0,07
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana (IQ 25%-75%), de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis contínuas foram avaliadas por teste t ou Mann Whitney, de acordo com a distribuição dos dados. Hb1Ac: hemoglobina Glicada; HDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade; LDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Baixa Densidade; VLDL-C: Colesterol de Lipoproteína de Muito Baixa Densidade; Alb/Crea: Albumina/Creatinina.
Tabela 5. Comparação dos parâmetros pressóricos nos períodos pré e após 12 semanas de intervenções na população do estudo.
Glibenclamida 5mg Dapagliflozina 10mg
Parâmetros Pressóricos
Basal 12 semanas p Basal 12 semanas p
Office PAS (mmHg) 148 (134,7 – 166,2) 138 (130,7 -– 174,5) 0,35 138 (123,5 – 156,2) 136 (117,2 – 152) 0,10 PAD (mmHg) 91,5 ± 11,8 90 ± 17,23 0,65 86 ± 14,86 83 ± 9,1 0,30 PP (mmHg) FC (bpm) 56 (52,2 – 74,2) 65 ± 9,3 58 (50,2 – 73,5) 65 ± 8,3 0,53 0,73 59 ± 16,8 66 ± 10,8 54 ± 13,2 68 ± 11 0,11 0,43
PWA (Pressão central)
PAS (mmHg) 141 (126,2 – 154,7) 132 (120,5 – 163,7) 0,43 122 (111,2 – 148,7) 124 (112 – 140) 0,63 PAD (mmHg) 92 ± 12,4 91 ± 17,3 0,71 84 ± 15,8 84 ± 8,7 0,88 PP (mmHg) 45 (41 – 64,5) 51,5 (38,7 – 64,5) 1,00 48 ± 15,7 46 ± 13,6 0,45 PA (MAPA) PAS 24h (mmHg) 124 (119 – 141) 124 (116 – 135) 0,46 126 ± 18,5 121 ± 10,9 0,24 PAD 24h (mmHg) 75 ± 10,4 76 ± 14,1 0,82 73 ± 13,3 71 ± 9,2 0,42 PP 24h (mmHg) 52 (49 – 57) 51 (48 -– 55) 0,22 53 ± 8,8 51 ± 6,3 0,09 FC 24h (bpm) 73 ± 8,4 73 ± 9,6 0,83 74 ± 8,7 73 ± 9,3 0,94 PAS d (mmHg) 126 (122 – 142) 124 (118 – 136) 0,33 128 ± 18,9 124 ± 9,2 0,30 PAD d (mmHg) 77 (70 – 83) 71 (70 – 86) 0,46 75 ± 13,7 72 ± 8,7 0,44 PP d (mmHg) 52 (50 – 57) 52 (48 – 55) 0,19 54 ± 9,1 51 ± 6,4 0,17 FC d (bpm) 74 ± 8,4 75 ± 9,6 0,79 75 ± 9,5 75 ± 10,4 0,79 PAS n (mmHg) 121 ± 13,7 125 ± 17,3 0,41 122 ± 17,8 119 ± 16,8 0,45 PAD n (mmHg) 69 ± 13,2 69 ± 12,1 0,87 69 ± 13,2 69 ± 12,1 0,87 PP n (mmHg) 51 ± 6,2 52 ± 6,4 0,44 52 ± 8 50 ± 8,3 0,12 FC n (bpm) 67 ± 8,9 69 ± 10 0,29 69 ± 9,8 69 ± 9,3 0,85
PA (Finometer®) PAS (mmHg) 146 ± 21,3 146 ± 33,9 0,98 132 (119,2 – 145,8) 129 (116,4 – 144) 0,36 PAD (mmHg) 84 ± 10,7 82 ± 16,1 0,73 79 ± 14 77 ± 11,5 0,72 PAM (mmHg) 108 ± 11 107 ± 20,7 0,83 101 ± 15,16 100 ± 12,54 0,76 FC (bpm) 63 ± 7,1 64 ± 6,4 0,43 65 ± 10,7 64 ± 9,8 0,41 DC (l/min) 5 ± 2,6 4,91 ± 1,8 0,90 4,9 ± 2,6 4,8 ±1,7 0,97 RVP (dyn.s/cm5) 1881,7(1632,8 – 2673,6) 1911,5 (1445,8 – 2489,9) 0,63 1862 (1283,4 – 2498,8) 1862 (1283,4 – 2498,8) 0,67
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis contínuas foram avaliadas por teste t pareado ou Wilcoxon Signed Rank Test de acordo com a distribuição dos dados. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; PP: Pressão de Pulso; FC: Frequência Cardíaca; MAPA = monitoração ambulatorial de pressão arterial PAS 24hrs: Pressão arterial média de 24horas; PAD 24hrs: Pressão arterial diastólica média de 24hrs; PP 24hrs: Pressão de pulso média de 24hrs; FC 24hrs: Frequência cardíaca média de 24hrs; PAS d: pressão arterial sistólica média diurna; PAD d: pressão arterial diastólica média diurna; PP d: pressão de pulso média diurna; FC d: frequência cardíaca média diurna; PAD n: pressão arterial diastólica média noturna; PP n: pressão de pulso média noturna; FC n: frequência cardíaca média noturna; PAM= pressão arterial média;
Tabela 6. Comparação dos parâmetros pressóricos entre as duas intervenções na população do estudo.
Parâmetros Pressóricos Glibenclamida 5mg Dapagliflozina 10mg p Consultório PAS (mmHg) -4 (-21,5 – 7,2) -3 (-15,5 – 2) 0,75 PAD (mmHg) -5 (-10,7 – 7) -1(-8 – 3,2) 0,78 PP (mmHg) FC (bpm) -1 (-12,2 – 6,7) 0,5 ± 5,8 -3 (-11,2 – 3,75) 1,5 ± 7,3 0,74 0,67
PWA (Pressão central)
PAS (mmHg) -2 (-21,7 – 9) -1 (-10 – 5,2) 0,92 PAD (mmHg) -1 ± 13,9 -0,4 ± 11,5 0,84 PP (mmHg) 0 (-8,7 – 10,7) 0 (-9 – 5,7) 0,89 PA(MAPA) PAS 24h (mmHg) -3 (-7 – 4) -4 (-13 – 6) 0,97 PAD 24h (mmHg) 0 (-8 – 3) -1 (-9 – 4) 0,90 PP 24h (mmHg) -2 (-5 – 1) 0 (-7 – 2) 0,90 FC 24h (bpm) 0,2 ± 4,6 -0,1 ± 6,4 0,84 PAS d (mmHg) -5 (-9 – 2) -3 (-14 – 8) 0,98 PAD d (mmHg) -2 (-6 – 2) -2 (-9 – 6) 0,89 PP d (mmHg) -2 (-4 – 1) 0 (-7 – 2) 0,89 FC d (bpm) 0,3 ± 4,9 0,4 ± 6,6 0,94 PAS n (mmHg) 0 (-7 – 9) 0 (-7 – 9) 0,59 PAD n (mmHg) 2 ± 10 -0,4 ± 11,1 0,62 PP n (mmHg) 1 (-1 – 4) -1 (-7 – 1) 0,10 FC n (bpm) 1 ± 5 0,5 ± 10,4 0,79 PA(Finometer®) PAS (mmHg) -5,8 ± 31,4 -3 ± 33,6 0,84 PAD (mmHg) -3 ± 16,3 -2 ± 17,7 0,93 PAM (mmHg) -3 ± 16,7 -3 ± 16,7 0,80 FC (bpm) 0,6 ± 3,6 -1 ± 5,4 0,28
Débito Cardiaco (l/min) -0,3 ± 3,1 0,02 ± 3,3 0,78 RVP (dyn.s/cm5) -625 ± 2104 -196 ± 1805,6 0,57
Valores expressos em média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis contínuas foram avaliadas por teste-t ou Mann Whitney de acordo com a distribuição dos dados. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; PP: Pressão de Pulso; FC: Frequência Cardíaca; MAPA = monitoração ambulatorial de pressão arterial PAS 24hrs: Pressão arterial média de 24horas; PAD 24hrs: Pressão arterial diastólica média de 24hrs; PP 24hrs: Pressão de pulso média de 24hrs; FC 24hrs: Frequência cardíaca média de 24hrs; PAS d: pressão arterial sistólica média diurna; PAD d: pressão arterial diastólica média diurna; PP d: pressão de pulso média diurna; FC d: frequência cardíaca média diurna; PAD n: pressão arterial diastólica média noturna; PP n: pressão de pulso média noturna; FC n: frequência cardíaca média noturna; PAM= pressão arterial média; RVP= resistência vascular periférica
Tabela 7. Porcentagens de indivíduos que apresentaram redução de parâmetros pressóricos comparando as duas intervenções na população do estudo.
Parâmetros Pressóricos Glibenclamida 5mg Dapagliflozina 10mg p Consultório
PAS (n) 56% (9) 87% (14) 0,21
PAD % (n) 62% (10) 62% (10) 1,0
PP (n) 62%(10) 56% (9) 1,0
PWA (Pressão central)
PAS (n) 50% (8) 62% (10) 0,31 PAD (n) 56% (8) 50% (8) 1,0 PP (n) 44% (7) 37% (6) 1,0 PA (MAPA) PAS 24h (n) 56% (9) 62% (10) 1,0 PAD 24h (n) 44% (7) 62 % (10) 1,0 PP 24h % (n) 56% (9) 62 % (10) 1,0 PAS d % (n) 62 % (10) 62 % (10) 1,0 PAD d % (n) 62 % (10) 56% (9) 1,0 PP d % (n) 56% (9) 62 % (10) 1,0 PAS n % (n) 37% (6) 50% (8) 0,72 PAD n % (n) 37% (6) 62 % (10) 0,29 PP n % (n) 25% (4) 50% (8) 0,27 PA (Finometer®) PAS % (n) 56% (9) 75% (12) 0,46 PAD % (n) 44% (7) 50% (8) 1,0 PAM % (n) 44% (7) 75% (12) 0,15
Valores expressos em porcentagem e número absoluto. As variáveis foram avaliadas por teste Exato de Fischer.PA: pressão arterial; PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; PP: Pressão de Pulso; MAPA = monitoração ambulatorial de pressão arterial PAS 24hrs: Pressão arterial média de 24horas; PAD 24hrs: Pressão arterial diastólica média de 24hrs; PP 24hrs: Pressão de pulso média de 24hrs; PAS d: pressão arterial sistólica média diurna; PAD d: pressão arterial diastólica média diurna; PP d: pressão de pulso média diurna; FC d: frequência cardíaca média diurna; PAD n: pressão arterial diastólica média noturna; PP n: pressão de pulso média noturna; FC n: frequência cardíaca média noturna; PAM= pressão arterial média.
Tabela 8. Análise de tamanho do efeito (effect size) comparando as duas intervenções antes e após 12 semanas de tratamento na população do estudo.
Parâmetros Pressóricos Glibenclamida 5mg Clasificação Dapagliflozina 10mg Clasificação Consultório
PAS -0,05 Insignificante -0,25 Pequeno
PAD -0,07 Insignificante -0,17 Insignificante
PP -0,02 Insignificante 0,24 Pequeno
PWA (Pressão central)
PAS (n) -0,04 Insignificante -0,07 Insignificante PAD (n) -0,06 Insignificante 0,16 Insignificante PP (n) 0,03 Insignificante -0,04 Insignificante PA (MAPA)
PAS 24hrs 0 Insignificante -0,10 Insignificante PAD 24hrs 0,04 Insignificante -0,02 Insignificante PP 24hrs -0,07 Insignificante -0,14 Insignificante PAS d -0,01 Insignificante -0,15 Insignificante PAD d 0,02 Insignificante -0,08 Insignificante PP d -0,09 Insignificante -0,18 Insignificante PAS n 0,13 Insignificante -0,01 Insignificante PAD n 0,08 Insignificante 0,07 Insignificante PP n 0,15 Insignificante -0,09 Insignificante
PA (Finometer®)
PAS -0,01 Insignificante -0,23 Pequeno
PAD -0,08 Insignificante -0,28 Pequeno
PAM -0,05 Insignificante -0,23 Pequeno
PA: pressão arterial ;PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; PP: Pressão de Pulso; MAPA = monitoração ambulatorial de pressão arterial PAS 24hrs: Pressão arterial média de 24horas; PAD 24hrs: Pressão arterial diastólica média de 24hrs; PP 24hrs: Pressão de pulso média de 24hrs; PAS d: pressão arterial sistólica média diurna; PAD d: pressão arterial diastólica média diurna; PP d: pressão de pulso média diurna; FC d: frequência cardíaca média diurna; PAD n: pressão arterial diastólica média noturna; PP n: pressão de pulso média noturna; FC n: frequência cardíaca média noturna; PAM= pressão arterial média. Classificação effect size: muito grande= >1,30; grande= 0,80 a 1,29; médio= 0,50 a 0,79; pequeno = 0,20 a 0,49; insignificante= < 0,19.
Tabela 9. Analise categórica para diminuição de pelo menos 10mmHg em pressão arterial sistólica entre as intervenções dos pacientes em estudo.
Parâmetros Pressóricos Glibenclamida 5mg Dapagliflozina 10mg p Consultório
PAS (n) 37% (6) 50% (8) 0,72
PWA (Pressão central)
PAS (n) 44% (7) 37% (6) 1,0 PA (MAPA) PAS 24hrs (n) 19% (3) 25% (4) 1,0 PAS d (n) 19% (3) 37% (6) 0,43 PAS n (n) 12% (2) 25% (4) 0,65 PA(Finometer®) PAS (n) 31% (5) 75% (12) 0,03
PA= pressão arterial; PAS= pressão arterial sistólica; MAPA = monitoração ambulatorial de pressão arterial; PAS 24hrs: Pressão arterial média de 24horas; PAS d: pressão arterial sistólica média diurna; PAS n: pressão arterial sistólica média noturna. Teste exato de Fischer para comparação de diminuição de pelo menos 10mmHg na pressão sistólica vs não diminuição dos valores em 10 mmHg.
Tabela 10. Análise do efeito carryover entre as intervenções na população em estudo. Parâmetros pressóricos p PA sistólica consultório (mmHg) 0,73 PA diastólica consultório (mmHg) 0,85 FC consultório (mmHg) 0,80 PA sistólica central (mmHg) 0,92 PA diastólica central (mmHg) 0,67 PP central (mmHg) 0,74 PA Média de 24h PA sistólica (mmHg) 0,73 PA diastólica (mmHg) 0,72 PP (mmHg) 0,89 FC (bpm) 0,78 PA Média Diurna PA sistólica (mmHg) 0,91 PA diastólica (mmHg) 0,80 PP (mmHg) 0,88 FC (bpm) 0,85 PA Média Noturna PA sistólica (mmHg) 0,87
