Síntese de 4-organocalcogenil-1h-isocromen-1-iminas e 3-(alquil calcogenoil-2-benzofenil[b]selenofeno[2,3-d] calcogenofenos via reações de ciclização mediadas por sais de ferro

Texto

(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. SÍNTESE DE 4-ORGANOCALCOGENOIL-1HISOCROMEN-1-IMINAS E 3-(ALQUIL CALCOGENOIL)-2BENZOFENIL[B]SELENOFENO[2,3-D] CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO MEDIADAS POR SAIS DE FERRO. TESE DE DOUTORADO. José Sebastião dos Santos Neto. Santa Maria, RS, Brasil. 2016.

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(3) SÍNTESE DE 4-ORGANOCALCOGENIL-1HISOCROMEN-1-IMINAS E 3-(ALQUIL CALCOGENOIL2-BENZOFENIL[b]SELENOFENO[2,3-d] CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO MEDIADAS POR SAIS DE FERRO. JOSÉ SEBASTIÃO DOS SANTOS NETO. Tese de Doutorado no Programa de Pós-Graduação em Química, Área de Concentração em Química Orgânica, da Universidade Federal de Santa Maria (RS), como requisito parcial para a obtenção do grau de. Doutor em Química. PPGQ. Santa Maria, RS, Brasil 2016.

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(7) À minha família: Mãe Flôr, “Maninha” Bianca e “Maninho” William, pessoas fundamentais em minha vida, motivos do meu viver. Não existem palavras para descrever meu agradecimento. Este trabalho é dedicado a vocês.

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(9) Ao Prof. Gilson (GZ), o qual sempre admirei, nunca deixou de estar presente auxiliando nos melhores e piores momentos desde que cheguei ao laboratório no ano de 2007. Muito obrigado por toda a ajuda, compreensão, paciência, amizade, incentivo e fundamentalmente por acreditar em minha capacidade..

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(11) À Profª. Cristina (CW), entidade máxima do LASRAFTO, amiga, guerreira e exemplo. Obrigado pelos grandes momentos e ensinamentos científicos e, principalmente, para a vida. Muito obrigado por tudo, minha amiga..

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(13) AGRADECIMENTOS. Aos meus antigos colegas: Panatieri, Jesus, Olga, Patrícia. Tiago, Joel, Elvis, Twana, Helton, Diego, Flávia, Caroline, Daniela Barancelli, Marina, Cristiano, Benhur, Ricardo Brandão, Ricardo Schumacher, Ethel, Alisson, Ana Cristina, Carmine, Katherine, Daniela Velasques, Anderson, Adriane, Daniela, César, Bibana, Cristiane, Lara, Jéssica, Simone, Ramiro, Juliana, Juliano, Marlon e Suelen Soares, Tuane, Michael e Vanessa Andreatta atuais: André, Rafaela, Renan, Filipe, Thais, Tamiris, Kamila, Roberto, Ana Pesarico, Suelen Heck, Vanessa Zborowski, Suzan, Carla, Ana Maria, Bruna, Adriano, Sabrina, Guilherme, Paulo Cesar, Frainciele, Natália, Glaubia, José, Marcel e Fernanda. Colegas e irmão de laboratório, minha família em todo esse tempo, agradeço pela amizade, parceria e apoio em todos os momentos.. Aos colegas dos laboratórios dos Professores Braga, Oscar e Luciano, João e Claudio, antigos e novos, pela amizade e companheirismo.. Aos colegas do Lab Cris pela amizade, companheirismo e carinho.. Aos amigos do Lab RMN por todo o ensinamento e amizade.. Aos professores e funcionários do curso de Pós-graduação em Química pela colaboração e atenção prontamente dispensadas durante o período em que estive na instituição.. Aos meus amigos, irmãos e companheiros da graduação. Companheiros de estudos e risadas desde o início da caminhada: Mário, Anderson, Marlon, Maurício, André, Cassio e Felipe. Obrigado por deixarem o caminho até aqui mais tranquilo e divertido, seja desde um Potássio até o um Super Mario World virado numa véspera de prova.. Aos Humildes, irmandade desde o início do curso e parceria para a vida inteira..

(14) Aos amigos da Imprensa Universitária pela amizade e parceria sempre.. A todos os demais amigos, pessoas fundamentais, pela amizade, humildade, risadas, festas e conversas de corredores, Humildes, Locus, Congressos, Tióis e Lãããh, bares da vida e tudo mais: Pacazinho, CDR, Pouca Bóia, Guilsa, Carudo, Baida, Máquina, Boss, Cabelo, Papa, Capa, Marlão, Tiagão, Carmina, Uruga, Su, Si, Carlota, Cechin, Alcinha, Mano Lima e Baitaca, Almôndega, Xerequinha, Xexéca, Flornando, Rogério, César, Faoro, Bóia, Badeco, Rafa, Tami, Kamila, Thais perna oca, Ana Maria CW e GZ. Encerro mais uma vez com um a “agora não” e “bom dia para quem não me deu”.. Às agências financiadoras FAPERGS, CNPq e CAPES pelas bolsas e auxílios concedidos..

(15) “Quanto mais aumenta nosso conhecimento, mais evidente fica nossa ignorância”. (John F. Kennedy).

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(17) RESUMO. SÍNTESE DE 4-ORGANOCALCOGENIL-1H-ISOCROMEN-1-IMINAS E 3-(ALQUIL CALCOGENOIL-2-BENZOFENIL[B]SELENOFENO[2,3-D] CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO MEDIADAS POR SAIS DE FERRO. AUTOR: José Sebastião dos Santos Neto ORIENTADOR: Gilson Rogério Zeni. No presente trabalho desenvolveu-se a síntese eficiente e seletiva de produtos heterocíclicos utilizando como agente eletrofílico a combinação de cloreto férrico e dicalcogenetos de diorganoíla sob condições brandas. Num primeiro momento foi possível a síntese de 4-Organocacogenoil-1H-isocromen-1-iminas diversas a partir de reações de ciclização de o-alquinil-benzamidas mediadas por disselenetos ou diteluretos de diorganoíla e cloreto férrico anidro. A síntese desses produtos se deu de maneira eficiente e com seletividade com rendimentos que variaram de 35% a 88%. Os produtos sintetizados foram ainda submetidos a reações de acoplamento catalisadas por paládio, demostrando a versatilidade das isoromeniminas funcionalizadas na síntese de produtos diferentes altamente funcionalizados em rendimentos de 65 e 88%. Subsequentemente, foi possível a síntese de diferentes 3(alquicacogenoil)-2-benzofenil[b]selenofeno[2,3d] calcogenofenos a partir de reações de ciclização do tipo cascata de 2-alquinil-feniléteres mediadas por dicalcogenetos de diorganoíla alquílicos e cloreto férrico hexahidratado. Através deste protocolo foi possível sintetizar, de maneira satisfatória (35 a 89% de rendimento), uma série de benzocalcogenofenos fundidos a calcogenofenos utilizando condições de reação relativamente bandas uma vez que os experimentos foram realizados na temperatura de 39°C e sem a necessidade de atmosfera inerte, ou seja, em atmosfera ambiente.. Palavras-chave: Organocalcogênio.. Isocromeninimas.. Benzocalcogenofenos.. Ciclização..

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(19) ABSTRACT. SYNTHESIS OF 4-ORGANOCHALCOGENYL-1H-ISOCHROMEN-1-IMINES AND 3-(ALKYL CHALCOGEN-2-BENZOPHENYL[B]SELENOPHENE[2,3-D] CHALCOGENOPHENES VIA CYCLIZATION REACTIONS IRON SALT MEDIATED. AUTHOR: José Sebastião dos Santos Neto ACADEMIC ADVISOR: Gilson Rogério Zeni. In this work we developed the efficient and selective heterocyclic product synthesis using as electrophilic agent a ferric chloride combinated with diorganyl dichalcogenides under mild conditions. In the first part of this work, it was possible a variety of 4-organochalcogenyl-1H-isochromen-1-imines synthesis using a combinated system of diorganyl dichalcogenides and anhydrous ferric chloride using o-alkynylbenzamides as a substrate. These product synhesis given high efficiently and selectivity in 35 for 88% yields. These synthetized products were submeted to palladium coupling reactions leading to expected products in 65 for 80% yields. In a second stage, it was possible a 3-(alkyl chalcogen-2benzophenyl[b]selenophene[2,3-d] chalcogenophenes using a combinated system with dialkyl diorganyl dichalcogenides and hexahidrate ferric chloride. Through this cyclization protocol we could satisfactorily synthetize a series of benzochalcogenophenes chalcohenofene-fused (35 to 89% yields), using relatively mild reaction condictions, since all the experiments were carried at 39°C under ambient atmosphere.. Palavras-chave: Organochalcogen.. Isochromeninimes.. Benzochalcogenofenes.. Cyclization..

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(21) LISTA DE TABELAS. Tabela 1 – Influência das condições de reação na síntese do produto 3a. ............... 60 Tabela 2 – Síntese de 4-Organocacogenoil-1H-isocromen-1-iminas 3 a partir de reações de ciclização de 2-alquinil-benzamidas 1 mediadas por (RY)2 2 e FeCl3 .... 63 Tabela 3 – Proporções entre os produtos 3 e 3’. ...................................................... 71 Tabela 4 – Sintese Seletiva de 4-Organocacogenoil-1H-isocromen-1-iminas 3 a partir de reações de ciclização de o-alquinil-benzamidas 1 mediadas por (RY)2 2 e FeCl3. .................................................................................................................................. 75 Tabela 5 – Influência das condições de reação na síntese do produto 12a. ............. 89 Tabela. 6. –. Síntese. de. 3-(alquicacogenoil)-2-benzofenil[b]selenofeno[2,3d]. calcogenofenos 12 a partir de reações de ciclização de 2-alquinil-feniléteres 11 mediadas por (RY)2 2 e FeCl3.6H2O. ........................................................................ 92.

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(23) LISTA DE FIGURAS. Figura 1 – Exemplos de compostos contendo núcleos heterocíclicos com atividade farmacológica. ........................................................................................................... 30 Figura 2 – Compostos contendo átomo calcogênio com atividade farmacológica. ... 31 Figura 3 – Heterocliclos utilizados em farmacologia e na ciência de materiais. ........ 36 Figura 4 – Ortep da estrutura do composto 3q........................................................ 104 Figura 5 – Ortep da estrutura do composto 4h........................................................ 105 Figura 6 – Ortep da estrutura do composto 3d’....................................................... 105 Figura 7 – Ortep da estrutura do composto 12f....................................................... 106 Figura 8 – Ortep da estrutura do composto 12h...................................................... 106 Figura 9 – Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 100 MHz. ................ 184 Figura 10 – Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100 MHz. ............. 184 Figura 11 – Espectro de RMN 1H do composto 3b em CDCl3 a 400 MHz. .............. 185 Figura 12 – Espectro de RMN 13C do composto 3b em CDCl3 a 100 MHz. ............ 185 Figura 13 – Espectro de RMN 1H do composto 3c em CDCl3 a 400 MHz. .............. 186 Figura 14 – Espectro de RMN 13C do composto 3c em CDCl3 a 100 MHz. ............. 186 Figura 15 – Espectro de RMN 1H do composto 3d em CDCl3 a 400 MHz. .............. 187 Figura 16 – Espectro de RMN 13C do composto 3d em CDCl3 a 100 MHz. ............ 187 Figura 17 – Espectro de RMN 1H do composto 3e em CDCl3 a 400 MHz. .............. 188 Figura 18 – Espectro de RMN 13C do composto 3e em CDCl3 a 100 MHz. ............. 188 Figura 19 – Espectro de RMN 1H do composto 3f em CDCl3 a 400 MHz. ............... 189 Figura 20 – Espectro de RMN 13C do composto 3e em CDCl3 a 100 MHz. ............. 190 Figura 21 – Espectro de RMN 1H do composto 3g em CDCl3 a 400 MHz. .............. 190 Figura 22 – Espectro de RMN 13C do composto 3g em CDCl3 a 100 MHz. ............ 191 Figura 23 – Espectro de RMN 1H do composto 3h em CDCl3 a 400 MHz. .............. 191 Figura 24 – Espectro de RMN 13C do composto 3h em CDCl3 a 100 MHz. ............ 192 Figura 25 – Espectro de RMN 1H do composto 3i em CDCl3 a 400 MHz. ............... 193 Figura 26 – Espectro de RMN 13C do composto 3i em CDCl3 a 100 MHz............... 193 Figura 27 – Espectro de RMN 1H do composto 3j em CDCl3 a 400 MHz. ............... 194 Figura 28 – Espectro de RMN 13C do composto 3j em CDCl3 a 100 MHz............... 194 Figura 29 – Espectro de RMN 1H do composto 3k em CDCl3 a 400 MHz. .............. 195 Figura 30 – Espectro de RMN 13C do composto 3k em CDCl3 a 100 MHz. ............. 195.

(24) Figura 31 – Espectro de RMN 1H do composto 3l em CDCl3 a 400 MHz. .............. 196 Figura 32 – Espectro de RMN 13C do composto 3l em CDCl3 a 100 MHz. ............. 197 Figura 33 – Espectro de RMN 1H do composto 3m em CDCl3 a 400 MHz. ............ 197 Figura 34 – Espectro de RMN 13C do composto 3m em CDCl3 a 100 MHz.] .......... 197 Figura 35 – Espectro de RMN 1H do composto 3n em CDCl3 a 400 MHz. ............. 198 Figura 36 – Espectro de RMN 13C do composto 3n em CDCl3 a 100 MHz. ............ 199 Figura 37 – Espectro de RMN 1H do composto 3o em CDCl3 a 400 MHz. ............. 199 Figura 38 – Espectro de RMN 13C do composto 3o em CDCl3 a 100 MHz. ............ 200 Figura 39 – Espectro de RMN 1H do composto 3p em CDCl3 a 400 MHz. ............. 200 Figura 40 – Espectro de RMN 13C do composto 3p em CDCl3 a 100 MHz. ............ 201 Figura 41 – Espectro de RMN 1H do composto 3q em CDCl3 a 400 MHz. ............. 201 Figura 42 – Espectro de RMN 13C do composto 3q em CDCl3 a 100 MHz. ............ 202 Figura 43 – Espectro de RMN 1H do composto 3r em CDCl3 a 400 MHz. .............. 202 Figura 44 – Espectro de RMN 13C do composto 3r em CDCl3 a 100 MHz. ............. 203 Figura 45 – Espectro de RMN 1H do composto 3s em CDCl3 a 400 MHz. ............. 203 Figura 46 – Espectro de RMN 13C do composto 3s em CDCl3 a 100 MHz. ............ 204 Figura 47 – Espectro de RMN 1H do composto 3u em CDCl3 a 400 MHz. ............. 205 Figura 48 – Espectro de RMN 13C do composto 3u em CDCl3 a 100 MHz. ............ 205 Figura 49 – Espectro de RMN 1H do composto 3v em CDCl3 a 400 MHz. ............. 206 Figura 50 – Espectro de RMN 13C do composto 3v em CDCl3 a 100 MHz. ............ 206 Figura 51 – Espectro de RMN 1H do composto 4a em CDCl3 a 400 MHz. ............. 207 Figura 52 – Espectro de RMN 13C do composto 4a em CDCl3 a 100 MHz. ............ 207 Figura 53 – Espectro de RMN 1H do composto 4b em CDCl3 a 400 MHz. ............. 208 Figura 54 – Espectro de RMN 13C do composto 4b em CDCl3 a 100 MHz. ............ 208 Figura 55 – Espectro de RMN 1H do composto 4c em CDCl3 a 400 MHz. ............. 209 Figura 56 – Espectro de RMN 13C do composto 4c em CDCl3 a 100 MHz. ............ 209 Figura 57 – Espectro de RMN 1H do composto 4d em CDCl3 a 400 MHz. ............. 210 Figura 58 – Espectro de RMN 13C do composto 4d em CDCl3 a 100 MHz. ............ 210 Figura 59 – Espectro de RMN 1H do composto 4e em CDCl3 a 400 MHz. ............. 211 Figura 60 – Espectro de RMN 13C do composto 4e em CDCl3 a 100 MHz. ............ 211 Figura 61 – Espectro de RMN 1H do composto 4f em CDCl3 a 400 MHz. .............. 212 Figura 62 – Espectro de RMN 13C do composto 4f em CDCl3 a 100 MHz. ............. 212 Figura 63 – Espectro de RMN 1H do composto 4g em CDCl3 a 400 MHz. ............. 213.

(25) Figura 64 – Espectro de RMN 13C do composto 4g em CDCl3 a 100 MHz. ............ 213 Figura 65 – Espectro de RMN 1H do composto 4h em CDCl3 a 400 MHz. .............. 214 Figura 66 – Espectro de RMN 13C do composto 4h em CDCl3 a 100 MHz. ............ 214 Figura 67 – Espectro de RMN 1H do composto 5a em CDCl3 a 400 MHz. .............. 215 Figura 68 – Espectro de RMN 13C do composto 5a em CDCl3 a 100 MHz. ............. 215 Figura 69 – Espectro de RMN 1H do composto 7 em CDCl3 a 400 MHz. ................ 216 Figura 70 – Espectro de RMN 13C do composto 7 em CDCl3 a 100 MHz. ............... 216 Figura 71 – Espectro de RMN 1H do composto 8 em CDCl3 a 400 MHz. ................ 217 Figura 72 – Espectro de RMN 13C do composto 8 em CDCl3 a 100 MHz. ............... 217 Figura 73 – Espectro de RMN 1H do composto 12a em CDCl3 a 400 MHz. ............ 218 Figura 74 – Espectro de RMN 13C do composto 12a em CDCl3 a 100 MHz. ........... 218 Figura 75 – Espectro de RMN 1H do composto 12b em CDCl3 a 400 MHz. ............ 219 Figura 76 – Espectro de RMN 13C do composto 12b em CDCl3 a 100 MHz. .......... 220 Figura 77 – Espectro de RMN 1H do composto 12c em CDCl3 a 400 MHz. ............ 220 Figura 78 – Espectro de RMN 1H do composto 12c em CDCl3 a 100 MHz. ............ 221 Figura 79 – Espectro de RMN 1H do composto 12d em CDCl3 a 400 MHz. ............ 221 Figura 80 – Espectro de RMN 13C do composto 12d em CDCl3 a 100 MHz. .......... 222 Figura 81 – Espectro de RMN 1H do composto 12e em CDCl3 a 400 MHz. ............ 222 Figura 82 – Espectro de RMN 13C do composto 12e em CDCl3 a 100 MHz. ........... 223 Figura 83 – Espectro de RMN 1H do composto 12f em CDCl3 a 400 MHz. ............. 223 Figura 84 – Espectro de RMN 13C do composto 12f em CDCl3 a 100 MHz. ........... 224 Figura 85 – Espectro de RMN 1H do composto 12g em CDCl3 a 400 MHz. ............ 224 Figura 86 – Espectro de RMN 13C do composto 12g em CDCl3 a 100 MHz. .......... 225 Figura 87 – Espectro de RMN 1H do composto 12h em CDCl3 a 400 MHz. ............ 225 Figura 88 – Espectro de RMN 13C do composto 12h em CDCl3 a 100 MHz. .......... 226 Figura 89 – Espectro de RMN 1H do composto 12i em CDCl3 a 400 MHz. ............. 226 Figura 90 – Espectro de RMN 13C do composto 12i em CDCl3 a 100 MHz. ............ 227 Figura 91 – Espectro de RMN 1H do composto 12j em CDCl3 a 400 MHz. ............. 227 Figura 92 – Espectro de RMN 13C do composto 12j em CDCl3 a 100 MHz. ............ 228 Figura 93 – Espectro de RMN 1H do composto 12k em CDCl3 a 400 MHz. ............ 228 Figura 94 – Espectro de RMN 13C do composto 12k em CDCl3 a 100 MHz. ........... 229 Figura 95 – Espectro de RMN 1H do composto 12l em CDCl3 a 400 MHz. ............. 229 Figura 96 – Espectro de RMN 13C do composto 12l em CDCl3 a 100 MHz. ............ 230 Figura 97 – Espectro de RMN 1H do composto 12m em CDCl3 a 400 MHz. ........... 230.

(26) Figura 98 – Espectro de RMN 13C do composto 12m em CDCl3 a 100 MHz. ......... 231 Figura 99 – Espectro de RMN 1H do composto 12n em CDCl3 a 400 MHz. ........... 231 Figura 100 – Espectro de RMN 13C do composto 12n em CDCl3 a 100 MHz. ........ 232 Figura 101 – Espectro de RMN 1H do composto 12o em CDCl3 a 400 MHz. ......... 232 Figura 102 – Espectro de RMN 13C do composto 12o em CDCl3 a 100 MHz. ........ 233 Figura 103 – Espectro de RMN 1H do composto 12p em CDCl3 a 400 MHz. ......... 233 Figura 104 – Espectro de RMN 13C do composto 12p em CDCl3 a 100 MHz. ........ 234 Figura 105 – Espectro de RMN 1H do composto 12q em CDCl3 a 400 MHz. ......... 234 Figura 106 – Espectro de RMN 13C do composto 12q em CDCl3 a 100 MHz. ........ 235 Figura 107 – Espectro de RMN 1H do composto 12r em CDCl3 a 400 MHz. .......... 235 Figura 108 – Espectro de RMN 13C do composto 12r em CDCl3 a 100 MHz. ......... 236 Figura 109 – Espectro de RMN 1H do composto 12s em CDCl3 a 400 MHz. ......... 236 Figura 110 – Espectro de RMN 13C do composto 12s em CDCl3 a 100 MHz. ........ 237 Figura 111 – Espectro de RMN 1H do composto 12t em CDCl3 a 400 MHz. .......... 237 Figura 112 – Espectro de RMN 13C do composto 12t em CDCl3 a 100 MHz. ......... 238 Figura 113 – Espectro de RMN 1H do composto 12u em CDCl3 a 400 MHz. ......... 238 Figura 114 – Espectro de RMN 13C do composto 12u em CDCl3 a 100 MHz. ........ 239 Figura 115 – Espectro de RMN 1H do composto 12aa em CDCl3 a 400 MHz. ....... 239 Figura 116 – Espectro de RMN 13C do composto 12aa em CDCl3 a 100 MHz. ...... 240 Figura 117 – Espectro de RMN 1H do composto 15a em CDCl3 a 400 MHz. ......... 240 Figura 118 – Espectro de RMN 1H do composto 15a em CDCl3 a 100 MHz. ......... 241 Figura 119 – Espectro de RMN 1H do composto 16a em CDCl3 a 400 MHz. ......... 241 Figura 120 – Espectro de RMN 13C do composto 16a em CDCl3 a 100 MHz. ........ 242 Figura 121 – Espectro de RMN 1H do composto 16b em CDCl3 a 400 MHz. ......... 242 Figura 122 – Espectro de RMN 13C do composto 16b em CDCl3 a 100 MHz. ........ 243 Figura 123 – Espectro de RMN 1H do composto 15b em CDCl3 a 400 MHz. ......... 243 Figura 124 – Espectro de RMN 13C do composto 15b em CDCl3 a 100 MHz. ........ 244.

(27) LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS. Ac – Acetila Acac – Acetilacetona Ar – Arila Bu – Butila CH3CN – Acetonitrila CH3NO2 – Nitrometano DCE – Dicloroetano DCM – Diclorometano DMF – N,N-dimetilformamida DMSO – Dimetilsulfóxido Et – Etil Me – Metil Ph – Fenil RMN 13C – Ressonância magnética nuclear de carbono treze RMN 1H – Ressonância magnética nuclear de hidrogênio t.a. – Temperatura ambiente TEA – Trietanolamina TEMPO – 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-oxil THF – Tetrahidrofurano TMS – Tetrametilsilano Ts – Tosil.

(28)

(29) SUMÁRIO. 1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS .............................................................................. 29 2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................. 35 2.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS .................................................................... 35 2.2 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO DE 2-ALQUINIL-BENZAMIDAS............................ 36 2.3 METODOLOGIAS PARA A SÍNTESE DE ARIL FUNDIDOS A DUAS UNIDADES CALCOGENOFENOS ............................................................................................... 44 2.4. SÍNTESE. CICLIZAÇÃO. DE. COMPOSTOS. HETEROCÍCLICOS. DE. SUBSTRATOS. ALQUINÍLICOS. VIA. REAÇÕES. PROMOVIDAS. DE POR. TRICLORETO FÉRRICO .......................................................................................... 50 3 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ..................................... 57 2.1 SÍNTESE DOS 1H-ISOCROMEN-1-ILIDENO-ANILINAS VIA REAÇÃO DE CICLIZAÇÃO. DE. 2. ALQUINIL. BENZAMIDAS. E. DICALCOGENETO. DE. DIORGANOÍLA, MEDIADA POR FeCl3..................................................................... 57 2.2 OTIMIZAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO PARA A SÍNTESE DO 1HISOCROMEN-1-ILIDENO-ANILINAS 3a ................................................................... 58 2.3 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO DE 2-ALQUINIL-BENZAMIDAS 1 PROMOVIDAS POR DICALCOGENETOS DE DIORGANOÍLA 2 E FeCl3 ........................................ 62 2.4 APLICAÇÃO DO 4-ORGANOCACOGENOIL-1H-ISOCROMEN-1-IMINAS 3 NA FORMAÇÃO DE 4-(ARILSELENIL)-3-FENIL-1H-ISOCROMENONAS 5 .................. 78 2.5 APLICAÇÃO DO 4-ORGANOTELURIL-1H-ISOCROMEN-1-IMINAS 4a EM REAÇÕES DE ACOPLAMENTO CATALISADAS POR PALÁDIO ............................ 80 2.7 ESTUDO E PROPOSTA DE MECANISMO PARA A REAÇÃO DE 4ORGANOCACOGENOIL-1H-ISOCROMEN-1-IMINAS ............................................. 81 2.8 SÌNTESE DE 3-(ALQUIL CALCONENOIL)-2-BENZOFENIL[b] SELENOFE-NO [2,3-d] CALCOGENOFENOS 12 VIA CICLIZAÇÃO CASCATA DE 2-CALCO-GENILDIÍNOS 11 E DISSELENETOS DE DIORGANOÍLA 2, MEDIADAS POR FeCl3.6H2O86 2.9 OTIMIZAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO NA SÍNTESE DE 3(ALQUILCACOGENOIL)-2-BENZOFENIL[b]SELENOFENO[2,3d]CALCOGENO FENOS 12 ................................................................................................................. 87 2.10. REAÇÕES. DE. CICLIZAÇÃO. DE. 2-CACOGENOIL-DIÍNOS. 11. E. DISSELENETOS DE DIORGANOÍLA 2, MEDIADAS POR FeCl3.6H2O ................... 91.

(30) 2.11 ESTUDOS MECANÍSTICOS E PROPOSTA DE MECANISMO PARA A REAÇÃO. DE. FORMAÇÃO. DE. 3-(ALQUILCACOGENOIL)-2-. BENZOFENIL[b]SELENOFENO [2,3d]CALCOFGENOFENOS 12........................... 98 2.12 DETERMINAÇÃO ESTRUTURAL DOS COMPOSTOS ................................. 103 4 CONSIDERAÇÕES FINAIS E PERSPECTIVAS ................................................ 141 5 PARTE EXPERIMENTAL .................................................................................... 143 5.1 MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................ 143 5.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) .................... 143 5.1.2 Espectrometria de Massas .......................................................................... 143 5.1.3 Rota-evaporadores e Sistemas de Remoção de Solventes ..................... 143 5.1.4 Solventes e Reagentes ................................................................................ 144 5.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ............................................................ 144 5.2.1 Procedimento geral para a síntese dos 4-Organoselenil-1H-Isocromen-1ilideno 3 ................................................................................................................. 144 5.2.2 Procedimento geral para a síntese dos 4-Organoteluril-1H-Isocromen-1ilideno 4 ................................................................................................................. 145 5.2.3 Procedimento geral para a síntese dos 4-Organoselenil-1H-Isocromen-1onas 5 .................................................................................................................... 145 5.2.4 Procedimento representativo do acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura para a formação do produto 7 ............................................................................. 145 5.2.5 Procedimento geral para a síntese dos 4-Organoselenil-1H-Isocromen-1ilideno 12 ............................................................................................................... 146 5.2.6 Procedimento geral para a preparação dos disselenetos e diteluretos de diorganoíla ............................................................................................................ 146 5.2.7 Procedimento geral para a preparação dos dissulfetos de diorganoíla . 147 5.2.8 Procedimento para a preparação do Fe(acac)3 ......................................... 147 5.2.9 Procedimento geral para a preparação do Pd(PPh3)4 ............................... 148 ESPECTROS SELECIONADOS ............................................................................ 183 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 245 ANEXOS................................................................................................................. 251.

(31) 29. 1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS Compostos heterocíclicos são aqueles em que um ou mais átomos de carbono de um carbociclo são substituídos por um heteroátomo. De maneira geral, os compostos heterocíclicos mais encontrados na natureza são aqueles contendo nitrogênio, enxofre e oxigênio. Entretanto, outros átomos, como o selênio, telúrio, arsênio e boro também podem formar ligações covalentes com carbono levando a estruturas heterocíclicas, as quais podem ser facilmente sintetizadas em laboratório.1 Compostos heterocíclicos altamente funcionalizados vêm sendo intensamente estudados. devido. à. muitos. desses. compostos. serem. biologicamente2. e. farmacologicamente3 ativos. Além do mais, esses compostos podem ser empregados na ciência de materiais por possuírem interessantes propriedades eletrônicas4 ou ainda, ser utilizados como base para a síntese de diversos compostos.5 Por exemplo, o fármaco amiodarona (A),1 é utilizado no tratamento de arritmia cardíaca, o citalopram (B),2 possui atividade anti-depressiva, a cafeína (C),3 encontrada na natureza com atividade estimulante e o indiplon (D),4 um fármaco hipnótico usado no tratamento da insônia (Figura 1), apresentam núcleos heterocíclicos em sua estrutura.. 1. Singh, B. N.; Williams, V. E. M. Br. J. Pharmacol. 1970, 39, 657. Cipriani, A.; Furukawa, T. A.; Salanti, G.; Geddes, J. R.; Higgins, J. P.; Churchill, R.; Watanabe, N.; Nakagawa, A.; Omori, I. M.; McGuire, H.; Tansella, M.; Barbui, C. Lancet 2009, 373, 746. 3 Nehlig, A.; Daval, J. L.; Debry, G. Brain Res. Rev. 1992, 17, 139. 4 Petroski, R. E.; Pomeroy, J. E.; Das, R.; Bowman, H.; Yang, W.; Chen, A. P.; Foster, A. C. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 317, 369. 2.

(32) 30. Figura 1 – Exemplos de compostos contendo núcleos heterocíclicos com atividade farmacológica.. Compostos contendo organocalcogênios em sua estrutura, tais como selênio, telúrio e enxofre, são importantes intermediários sintéticos para a formação de novas moléculas.5 Além disso, diversos compostos contendo o átomo de selênio e telúrio apresentam atividade biológica e farmacológica interessante. Como exemplo temos o composto (D) que possui ação antinociceptiva,6 o ansiolítico PEBT (E),7 o ebselen (F),8 utilizado como antioxidante e anti-inflamatório, o antitumoral D-501036 (G)9 e o BBSKE (H)10 (Figura 2).. 5. (a) Nomoto, A;. Ogawa, A. in: The Chemistry of Organic Selenium and Tellurium Compounds (Ed.: Z. Rappoport), John Wiley & Sons, Chichester, UK, 2012, vol. 3, p. 623–688. (b) Perin, G.; Lenardao, E. J.; Jacob, R. G.; Panatieri, R. B. Chem. Rev. 2009, 109, 1277. 6 Sartori, G.; Neto, J. S. S.; Pesarico, A. P.; Back, D. F.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 1199. 7 Quines, C. B.; Da Rocha, J. T.; Sampaio, T. B.; A. P.; Neto, J. S. S.; Zeni, G.; Nogueira, C. W. Behav. Brain Res., 2015,277, 221. 8 Schewe, T. Gem. Pharmac., 1995, 26, 1153. 9 Juang, S.-H.; Lung, C.-C.; Hsu, P.-C.; Hsu, K.-S.; Li, Y.-C.; Hong, P.C.; Shiah, H.-S.; Kuo, C.-C.; Huang, C.-H.; Wang, Y.-C.; Huang, L.; Chen, T. S.; ,Chen, S.-F.; Fu, K.-C.; Hsu, C.-L.; Lin, M.-J.; Chang, C.-J.; Ashendel, C. L.; Chan, T. C. K.; Chou, K.-M.; Chang, J.-Y. Mol. Cancer Ther. 2007, 1, 193. 10 Shi, C.; Yu, L.; Yang, F.; Yan, J.; Zengb, H. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 209, 578..

(33) 31. Figura 2 – Compostos contendo átomo calcogênio com atividade farmacológica.. Com base na crescente importância na área de síntese de compostos heterocíclicos, um grande número de reações vem sendo desenvolvidas. A preparação de novos compostos heterocíclicos contendo o átomo de calcogênio tem sido objeto de estudos intensos de vários grupos de pesquisa.1 Sendo assim, devido ao grande interesse de nosso grupo de pesquisa na síntese, reatividade, avaliação farmacológica e toxicológica de organocalcogênios, objetivou-se nesse trabalho a síntese de 4-organocalcogenoil-1H-isocromen-1iminas 6 e 7 a partir da reação entre 2-alquinil-benzamidas 1 e com dicalcogenetos de diorganoíla 2 mediadas por sais de ferro. Cabe ressaltar a possibilidade de formação de outros produtos resultantes dessa ciclização, como por exemplo, a formação do anel de 5 membros 3 e 5, via uma reação de ciclização 5-exo-dig. No entanto, só observamos a formação do produto de O-ciclização 6-endo-dig, formando os anéis de 6 membros (Esquema 1)..

(34) 32. Esquema 1.. Além da formação do anel heterocíclico funcionalizado com o átomo de calcogênio em sua estrutura, planejou-se a aplicação sintética destes compostos. Para tanto, utilizou-se HCl para formar uma nova ligação entre carbono e oxigênio, tendo em vista a síntese das 4-organocalcogenoil-1H-isocromen-1-onas 8. Ainda, submeteu-se alguns dos compostos a reações de acoplamento catalisadas por sal de paládio levando a formação dos produtos 9 e 10. (Esquema 2).. Esquema 2..

(35) 33. Nesta tese também se pretende desenvolver uma síntese versátil de 3(alquilcacogenil)-2-fenilcalcogenofeno. [3,2-b]calcogenofenos. 12. via. ciclização. cascata intramolecular de diínos orto substituídos por calcogeno-éteres 11. Para tal, será utilizado um sistema que combina o uso de dicalcogenetos de diorganoíla alquílicos 2 e FeCl3, passando pelo intermediário A (Esquema 3). Esquema 3.. Com a finalidade de estudar a reatividade dos compostos 13, submeter-se-á os mesmos a condição padrão descrita para reação de ciclização de diínos, tendo como objetivo a competição entre a formação dos compostos 14, 15 e 16, objetivando controlar a formação de apenas um dos compostos (Esquema 4)..

(36) 34. Esquema 4..

(37) 35. 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS. Compostos heterocíclicos têm sido extensivamente estudados e utilizados em síntese orgânica. Estes estão presentes em um grande número de moléculas que possuem importantes propriedades biológicas e farmacológicas, além do seu grande potencial na ciência de materiais.11 Assim, vários fármacos mundialmente consumidos possuem uma unidade heterocíclica em sua estrutura como, por exemplo, a ribavirina (I)12 e o metronidazol (J)12 que possuem atividade antiviral, o fármaco dipirona (K)12 que possuí atividade anti-inflamatória e analgésica, além do o 5-(3-buten-1-inil)-2,2’-bitienila. (L)13. que. possuí. atividade. antifúngica.. Ainda,. compostos heterocíclicos são intensamente aplicados na ciência de materiais, como podemos ver no composto [1]benzotieno[3,2-b]benzotiofeno (N) que é um transmissor orgânico do tipo OFTs14 e no tieno[3,2-b]benzofurano (M) que é conhecido por suas propriedades de luminescência14 (Figura 3).. 11. (a) Katritzky. A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Eds Pergamon: Oxford, 1996. (b) Undhein, K.; Benneche, T.; GIlchirst, T. L.; Gibble, G. W. In Advances in Heteroclyclic Chemistry; Eds.; Pergamon: Oxford, 1999; Vol.11p. 21. (c) Joule, J. A.; Wills, K. Heterocyclic Chemistry; Blackwell Science: Oxford, 2000. (d) Katritzki, A. R.; Pozhaskii. A. F. Handbook of HeterocyclicChemistry; Pergamon: Oxford, 2003. 12 Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. F. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação de Fármacos, Artmed Editora, Porto Alegre, RS, 2001, 53. 13 Chan, G. F. Q.; Towers, G. H. N.; Mitchell, J.C. Phytochemistry 1975, 14, 2295. 14 (a) Murphy, R. R.; Fréchet, J. M. J. Chem. Rev. 2007, 107, 1066. (b) Takimiya, K; Shinamura, S.; Osaka, I.; Miyazaki, E. Adv. Mater. 2011, 23, 4347. (c) Wang, C.; Dong, H.; Hu, W.; Liu, Y.; Zhu, D. Chem. Rev. 2012, 112, 2208. (d) Mei, J.; Diao, Y.; Appleton, A. L.; Fang, L.; Bao, Z. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6724..

(38) 36. Figura 3 – Heterocliclos utilizados em farmacologia e na ciência de materiais.. As reações de ciclização utilizando sais de ferro vêm se mostrando uma importante ferramenta na síntese de compostos heterocíclicos.15 O ferro é um metal abundante, possui um baixo custo comparado á outros metais de transição, e ainda possibilita a introdução de um grupamento calcogênio na molécula, o que a torna interessante uma vez que esse grupamento pode conferir à mesma propriedades de interesse farmacológico e na ciência de matérias.2,3,11 Dessa forma, tendo em vista a importância dos compostos heterocíclicos e os objetivos do presente trabalho, serão abordadas e discutidas nesse capítulo algumas metodologias alquinilbenzamidas.. de. Em. ciclização sequência,. usando. como. metodologias. substrato. diferente. o-. para. síntese. de. a. arilcalcogenofenos fundidos serão abordadas. Por final, serão apresentadas metodologias envolvendo compostos alquinílicos combinados com cloreto férrico e dicalcogenetos. de. diorganoíla. para. a. síntese. de. heterociclos.. 2.2 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO DE 2-ALQUINIL-BENZAMIDAS Imidatos e cromenos são conhecidos como unidades estruturais chaves para uma gama de compostos biologicamente importantes, muitos dos quais possuem. 15. Godoi, B.; Schumacher, R. F.; Zeni, G. Chem. Rev. 2011, 111, 2937..

(39) 37. atividade. farmacológica.16. Assim,. devido. a. sua. importância. biológica. e. farmacológica, imidatos e cromenos têm recebido uma atenção considerável na literatura. Dentre as metodologias estudadas, a utilização de 2-alquinil-benzamidas em reações de ciclização tornou-se uma ferramenta versátil para a síntese destas unidades heterocíclicas. Em 1994, Sakamoto e colaboradores utilizaram as o-alquinilbenzamidas 17 em um sistema catalítico combinatório entre paládio e cobre, levando aos produtos 18 provenientes de N-ciclização, seguida de uma reação de acoplamento carbonilativo em rendimentos moderados (Esquema 5).17. Esquema 5.. O Mecanismo dessa reação é proposto a partir da formação do complexo arilindolpaládio i, que após o acoplamento carbonilativo leva a espécie ii, após a reação com monóxido de carbono. Esse complexo ii vem a reagir com metanol, levando ao produto esperado 18. O cloreto de cobre II tem a função de restabelecer a espécie de paládio, ativa novamente no ciclo (Esquema 6).. 16. (a) Neilson, D. G. Em The Chemistry of Amdines and Imidates; Patai, S.,Ed.; John Wiley & Sons: London, UK, 1975; Chapter 8. (b) Kantlehner, W. Synthesis of Iminium Salts, Orthoesters and Related Compounds. Em Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M., Fleming, I., Eds.; Pergamon: Oxford, UK, 1991; Vol. 2, pp 485. 17 Kondo, Y.; Shiga, F.; Murata, N.; Sakamoto, T.; Yamanaka, H. Tetrahedron 1994, 50, 11803..

(40) 38. Esquema 6.. Em 2000, Kundu e Khan desenvolveram uma metodologia alternativa para a síntese dos produtos 22 e 22’18. Utilizando-se de 2-iodobenzamida 19 e alquinos terminais 20, eles obtiveram in situ a formação das 2-alquinilbenzamidas 21 como intermediário de reação, subsequentemente a reação de N-ciclização levou à formação de uma mistura dos produtos 22 e 22’ em rendimentos de 35 a 90% (Esquema 7).. 18. Kundu, N. G.; Khan, M. W. Tetrahedron 2000, 56, 4777..

(41) 39. Esquema 7.. Em 2010, Ma e colaboradores descreveram a formação de iminocumarinas 26 a partir da formação das o-alquinilbenzamidas 25 in situ. Os autores utilizaram um sistema combinado sob catálise de sais paládio, cobre e prata. 19 Com essa metodologia foi possível a síntese dos produtos em rendimentos que variaram de 80 a 96% (Esquema 8).. Esquema 8.. 19. Bian, M.; Yao, W.; Ding, H.; Ma, C., Highly. J. Org. Chem. 2010, 75 , 269..

(42) 40. Além dos altos rendimentos, os autores destacam a alta seletividade da metodologia descrita uma vez que a mesma resultou na formação apenas do produto de O-ciclização e do anel de 6 membros. A demonstração da versatilidade das o-alquinilbenzamidas foi relatada por Miyata e colaboradores em 2011.20 Nesse trabalho, fez-se possível a formação exclusiva de 3-(clorometileno)isobenzofuran-1-onas 28 a partir dos materiais de partida 27 com a utilização de um sal de cobre e N-cloro succinimida (NCS). Nessa metodologia os produtos 28 foram obtidos em rendimentos de 30 a 99% (Esquema 9).. Esquema 9.. Na metodologia descrita pelos autores ainda foi possível explorar a versatilidade dos produtos obtidos frente à reações de acoplamento do tipo cruzado (Esquema 10).. Esquema 10.. 20. Jithunsa, M.; Ueda, M.; Miyata, O. Org. Lett. 2011, 13, 518..

(43) 41. Um possível mecanismo para a formação dos produtos ocorre através do processo de coordenação do sal de cobre à porção alquinílica do composto 27 gerando o intermediário 32. A sequente ciclização 5-exo-dig mediado por cobre levou a formação do intermediário 35, que hidrolisado pelo HCl presente no meio leva ao produto 36 (Esquema 11).. Esquema 11.. Em 2005, Larock e colaboradores utilizaram as amidas alquinílicas 37 em reações de ciclização eletrofílica, utilizando iodo molecular e cloreto de iodo.21 Através de tal metodologia foi demonstrada a formação da mistura dos produtos 38 e 38’, provenientes de N-ciclização 5-exo-dig e 6-endo-dig, em rendimentos de 16 a 80% (Esquema 12).. 21. Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1432..

(44) 42. Esquema 12.. Em 2012, Opats e colaboradores, através de estudos de cálculos teóricos e de difração de raios-X, descobriram que o resultado publicado no trabalho de Larock estaria equivocado.22 Ficou evidente que não ocorreria a formação do produto de Nciclização em tal metodologia, e sim a formação dos produtos de O-ciclização 40 e 40’ como demostrado no esquema 13. Este acontecimento levou Larock e colaboradores a publicarem uma correção do artigo no mesmo ano.23. Esquema 13.. O mecanismo plausível para a formação dos produtos 40 e 40’ em um processo de ciclização eletrofílica está demostrado no Esquema 14. Ele consiste das seguintes etapas: (1) formação inicial do intermediário iodônio 41, pela coordenação. 22. Schlemmer, C.; Andernach, L.; Schollmeyer, D.; Straub, B. F.; Opatz, T. J. Org. Chem. 2012, 77, 10118. 23 Mehta, S.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2012, 77, 10938..

(45) 43. da espécie eletrofílica de iodo com a ligação tripla carbono-carbono; (2) ataque nucleofílico anti do átomo de oxigênio do grupamento amida após a deslocalização dos pares de elétrons do nitrogênio ao átomo de carbono do intermediário iodônio, seguindo um processo 5-exo-dig ou 6-endo-dig formando os intermediários 42 ou 42’ respectivamente; (3) uma desprotonação das espécies 42 ou 42’ levando aos produtos ciclizados 44 e 44’.. Esquema 14.. Recentemente, Gabriele e colaboradores também relataram a utilização de oalquinilbenzamidas 43 como substratos para ciclização.24 Através de um processo de reação em cascata catalisado por paládio, foi possível controlar a formação dos produtos de ciclização, sendo seletiva a ciclização do átomo de oxigênio ou nitrogênio da amida, seguido de um acoplamento carbonilativo. Com esta metodologia foi possível obter seletivamente a formação dos produtos 44 e 45 em rendimentos satisfatórios de 45 a 96% (Esquema 15).. 24. Mancuso, R.; Ziccarelli, I.; Armentano, D.; Marino, N.; Giofre, S. V.; Gabriele, B. Org. Chem. 2014, 79, 3506..

(46) 44. Esquema 15.. 2.3 METODOLOGIAS PARA A SÍNTESE DE ARIL FUNDIDOS A DUAS UNIDADES CALCOGENOFENOS. Compostos aromáticos fundidos a calcogenofenos têm atraído atenção na comunidade científica pela sua versatilidade como intermediários para a síntese de compostos orgânicos com grande complexidade estrutural e por sua aplicabilidade na ciência de materiais. Esses compostos podem ser utilizados como células fotovoltaicas,25 compostos (diodos) orgânicos emissores de luz (OLEDS), além de apresentarem propriedades luminescentes.26 Um relato interessante para a síntese de arilcalcogenetos fundidos foi dado em. 1972. quando. Faller. e. Mantovani. sintetizaram. o. benzoselenofeno-. benzoselenofeno (BSBS) 48, isolado como produto secundário da reação entre ometilselenobenozaldeído. 46. e. ácido. bromo-acético. para. a. formação. do. 27. benzoselenofeno 47 (Esquema 16).. Esquema 16.. 25. (a) Wu, W.; Liu, Y.; Zhu, D. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1489. (b) Klauk, H. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2643. 26 Cheng, Y.-J.; Yang, S.-H.; Hsu, C.-S. Chem. Rev. 2009, 109, 5868. (b) Brunetti, F. G.; Kumar, R.; Wudl, F. J. Mater. Chem. 2010, 20, 2934. 27 Faller, P.; Mantovani, F. Bull. Soc. Chim. France 1972, 1643..

(47) 45. Devido a sua importância e sua aplicabilidade na ciência de materiais, arilcalcogenofenos fundidos vem recebendo destaque na comunidade científica. Sendo assim, o desenvolvimento de novas e versáteis metodologias para a síntese desses compostos vem recebendo destaque na literatura. A exemplo disso, em 2007 Takimiya e colaboradores relataram a síntese one pot dos BSBS 51, a partir de alquinos dissubstituídos 49 e uma superbase.28 A formação dos produtos se dá em elevados rendimentos e passa pelo intermediário o-substituído 50 (Esquema 17). Os produtos sintetizados puderam ainda ser testados como semicondutores orgânicos, onde se mostraram de alta eficiência.. Esquema 17.. Motivados pelo resultado demostrado no esquema 17,28 no ano de 2007, Takimiya e Yamamoto desenvolveram a síntese de dinaftotiofeno-tiofenos 55 e dinaftoselenofeno-selenofenos fundidos 55’ em rendimentos satisfatórios utilizandose de naftaldeídos 52 como substratos iniciais (Esquema 18).29. 28. Takimiya, K.; Kunugi, Y.; Konda, Y.; Ebata, H.; Toyoshima, Y.; Otsubo, T. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3044. 29 Yamamoto, T.; Takimiya, K. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2224..

(48) 46. Esquema 18.. A formação dos compostos dinaftil-dicalcogenofenos fundidos 55 e 55’ foi considerada importante pelos autores, pois além da síntese dos mesmos, foi possível a aplicabilidade dos compostos na ciência de matérias, onde esses apresentaram propriedades ópticas. Em. 2009,. Svoboda. e. colaboradores. desenvolveram. a. síntese. de. calcogeno[3,2-b]benzocalcogenofenos 60 e 60’ a partir de benzofuranos e benzotiofenos 56, utilizando-se de poucas etapas de reação e em rendimentos satisfatórios (Esquema 19).30. Esquema 19.. O potencial óptico de benzoselenopheno[3,2-b][1]benzoselenofenos 63 e 64 frente a transmissores orgânicos de campo de efeito foi explorado por Takimiya e colaboradores no ano de 2009.31 Os estudos foram possíveis após a síntese do 1,230. Machara, A.; Kozmík, V.; Pojarová, M.; Dvoráková. H.; Svoboda, J. Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74, 785. 31 Izawa, T.; Miyazaki, E.; Takimiya. K. Chem. Mater. 2009, 21, 903..

(49) 47. diaril-eteno 62 como intermediário, que foi obtido sob a utilização de diaril acetilenos substituídos, utilizando-se de 1 única etapa de reação a partir de o-metilselêniobenzaldeídos 61 mediado por titânio e zinco (Esquema 20).. Esquema 20.. Alternativamente, uma variedade de benzo-tritiofenos fundidos 67 foi descrita Chen e colaboradores em 2012, a partir de 3-bromo-benzotiofenos 65.32 A obtenção dos produtos se deu através de uma reação de substituição, seguida por uma reação de ciclização (Esquema 21).. Esquema 21.. Foi possível ainda aumentar a complexidade estrutural dos compostos, utilizando o benzotiofenoditiofeno 67 na síntese da estanana 68 e levando-a subsequentemente a reações de acoplamento catalisadas por paládio frente a diferentes substratos, obtendo os produtos 72, 73 e 74 (Esquema 22). Os compostos sintetizados foram aplicados em uma série de estudos físico-químicos, estes. 32. Huang, P. Y.; Chen, L. H.; Kim, C.; Chang, H. C.; Liang, Y. J.; Feng, C. Y.; Yeh, C. M.; Ho, J. C.; Lee, C. C.; Chen, M. C. ACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 6992..

(50) 48. conferiram aos compostos uma grande versatilidade em diversas propriedades ópticas.. Esquema 22.. Em 2013, Takimiya e colaboradores apresentaram a síntese de diarilditiofenos fundidos 78 utilizando o-aquiniltioéteres 75 como substrato inicial (Esquema 23).33 O alquino 75 foi submetido a uma reação de ciclização eletrofílica, levando aos respectivos produtos 76. A substituição do grupamento trimetilsilil dos compostos 76, levou à formação dos halogenetos 77 em rendimentos de 65 a 90%. Os mesmos se mostraram eficientes em reações de cliclização sob catálise de um sal de paládio, formando os compostos 78 em rendimentos de 44 a 93%. Os compostos sintetizados se mostraram de importantes uma vez que os mesmos possuíram propriedades eletrônicas como semicondutores em sua maioria.. 33. Mori, T.; Nishimura, T.; Yamamoto, T.; Doi, I.; Miyazaki, E.; Osaka, I.; Takimiya, K., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13900..

(51) 49. Esquema 23.. Recentemente, Miura, Satoh e colaboradores apresentaram uma metodologia alternativa para a síntese de benzotiofeno-benzofuranos fundidos.34 Através dos éteres diarílicos 79, sob condições de reação de ativação carbono-hidrogênio catalisadas por paládio, foi possível a síntese de uma grande variedade dos compostos 80 em rendimentos de 38 a 89% (Esquema 24).. Esquema 24.. O mecanismo para a formação dos produtos 80 é demostrado no esquema 25 e passa pelos seguintes passos: (1) clivagem inicial do composto 79 via ativação CH formando o intermediário i. (2) Ocorre uma nova clivagem no intermediário i, levando ao oxa-paladaciclo ii. (3) A eliminação redutiva do paládio leva à formação do produto esperado 80 e a prata presente no meio restabelece o sal de paládio à espécie ativa.. 34. Kaida, H.; Satoh, T.; Hirano, K.; Miura, M. Chem. Lett. 2015, 44, 1125..

(52) 50. Esquema 25.. 2.4. SÍNTESE. CICLIZAÇÃO. DE. COMPOSTOS. DE. SUBSTRATOS. HETEROCÍCLICOS ALQUINÍLICOS. VIA. REAÇÕES. PROMOVIDAS. DE POR. TRICLORETO FÉRRICO. O desenvolvimento de tecnologias sintéticas é uma alternativa para a obtenção de compostos orgânicos, no entanto a utilização de condições reacionais brandas, minimamente nocivas ao meio ambiente e que apresente baixo custo, é um desafio para os químicos orgânicos. Neste sentido, os reagentes de ferro surgem como uma ferramenta promissora, eles apresentam custo reduzido, baixa toxicidade, além da abundância natural comparado a outros metais. Dessa forma, há um crescente número de relatos na literatura de reações de ciclização mediadas por espécies de ferro. 15 Logo, metodologias envolvendo processos de ciclização mediadas por cloreto férrico, a partir de substratos alquinílicos, vêm se mostrando uma ferramenta versátil.

(53) 51. para a síntese de diversos compostos heterocíclicos.35 Um exemplo da aplicabilidade do cloreto férrico foi relatado por Yeh e colaboradores, onde eles descreveram a síntese de azaespirociclos 82. Uma reação de ciclização seguida por uma cloração promovida por FeCl3 de 8-aril-5-aza-5-tosil-2-en-7-in-1-óis 81 levou aos produtos desejados em exelentes rendimentos (Esquema 26).36. Esquema 26.. Hu e colaboradores, em 2012, desenvolveram um método simples para síntese de derivados de quinolina 85, para tal realizaram uma reação de acoplamento cruzado dehidrogenativo catalisado por FeCl3. Nesse método, derivados de N-arilglicinas 83 reagiram com alquinos terminais 84 por acoplamento oxidativo C-H/C-H, levando a uma série de quinolinas funcionalizadas 85 com rendimentos que variaram de 74 a 88%. Uma vantagem desta metodologia é a utilização de matérias de partida comercialmente acessíveis (Esquema 27).37 Esquema 27.. 35. Correa, A.; Mancheño, O. G.; Bolm, C. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1108. Yeh, P. M.-C.; Fang, C.-W.; Lin, H.-H. Org. Lett. 2012, 14, 1830. 37 Liu, P.; Wang, Z.; Lin, J.; Hu, X. Eur. J. Org. Chem. 2012, 1583. 36.

(54) 52. Os autores acreditam que dois processos oxidativos possam estar envolvidos nessa reação. Primeiramente ocorreria a formação do intermediário íon imínio I, que sofreria uma reação de acoplamento cruzado dehidrogenativo na presença de um alquino. como. nucleófilo.. Após,. aromatização. oxidativa. do. intermediário. dihidroquinolina II, levando a formação de várias unidades de quinolina 85 (Esquema 28).. Esquema 28.. Yu e colaboradores,38 em 2014, relataram a carboarilação seguida de uma ciclização intermolecular de anilinas propargílicas 86 com acetais mediada por FeCl3 ou FeBr3 (as duas espécies de ferro levaram a rendimentos semelhantes). As reações forneceram os derivados de quinolinas com rendimentos de bons a excelentes. Nesse processo a quantidade de ferro e a temperatura são determinantes para seletividade dos produtos formados. Quando utilizou-se quantidades catalíticas de FeCl3 (30 mol%), obviteram-se os derivados do 5-tosil6,7-di-hidro-5H-indeno[2,1-c]-quinolina 87. Porém, utilizando 3 equivalentes de FeCl3, ocorreu a destosilação da amina e a aromatização, levando ao produto 7Hindeno[2,1-c]quinolina 88 (Esquema 29).. 38. Yang, Q.; Xu, T.; Yu Z. Org. Lett. 2014, 16, 6310..

(55) 53. Esquema 29.. Em 2012, Zhou e colaboradores relataram uma metodologia mediada por FeCl3, entre o-alquinil-benzoatos 89 e diferentes dissulfetos de diorganoíla para formação de derivados de isocumarinas 90 (Esquema 30).39 A reação procedeu-se na presença de FeCl3, dissulfeto apropriado (1 equiv) e utilizando DCE como solvente à temperatura de 80 ºC, sob atmosfera inerte de N2. Após um período de 20 à 24 h, uma serie de isocumarinas 90 puderam ser obtidas com rendimentos de moderados a bons.. Esquema 30.. Em 2014, nosso grupo de pesquisa40 relatou a ciclização 6-endo-dig dos arilpropiolatos e arilpropilaminas 91 com 1,0 equivalente de dicalcogenetos de diorganoíla. Para promover esta reação, utilizou-se 2,0 equivalentes de FeCl3 em. 39. Li, Z.; Hong J.; Weng, L.; Zhou, X. Tetrahedron 2012, 68, 1552. Mantovani, A. C.; Goulart, T. A. C; Back, D. F.; Menezes, P. H.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2014, 79, 10526. 40.

(56) 54. CH2Cl2 à temperatura ambiente. Os produtos 92 foram obtidos após somente 30 minutos de reação e isolados em rendimentos de 41 a 96% (Esquema 31).. Esquema 31.. Para esta reação propõe-se que o Fe(III) se reduz a Fe(II), formando o complexo juntamente com o PhSeSePh. O alcino 91 se coordena com a espécie organo-Fe (III), levando ao intermediário A, favorecendo o ataque do par de elétrons do anel benzílico à ligação tripla C-C ativada, formando o intermediário B. A eliminação redutiva leva ao intermediário C. Logo, a remoção do hidrogênio, quebrando a ligação C-H, promovido pelo anião selenolato, restaura o sistema aromático, levando ao produto ciclizado 92 (Esquema 32)..

(57) 55. Esquema 32.. Zhang e colaboradores,41 em 2014, através de uma catálise de FeCl3, na presença de iodo molecular e peróxido de benzoíla como aditivos, relataram a síntese de naftalenos polissubstituídos 94. Para obterem os produtos, utilizaram como material de partida os eninos 93 e 1 equivalente de dicalcogenetos de diorganoíla. Os produtos obtidos variaram entre 22 e 89% de rendimento (Esquema 33). Nota-se que nesta metodologia há a necessidade de temperatura elevada e presença de aditivos para que ocorra a ciclização, onde somente uma porção de RY é incorporada na estrutura final.. Esquema 33.. 41. Yang, Z.-J.; Hu, B.-L.; Deng, C.-L.; Zhang, X.-G. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1962..

(58) 56.

(59) 57. 3 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS. A seguir serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante a realização do presente trabalho. Primeiramente, será discutida a síntese de derivados de 1H-isocromen-1-ilideno-anilinas via reação de cliclização de 2-alquinil benzamidas com dicalcogenetos de diorganoíla mediada por FeCl3. Em seguida, discutir-se-á a aplicação dos compostos sintetizados em reações de acoplamento mediadas. por. sais. de. paládio. e. na. síntese. de. 4-(arilselenil)-3-fenil-1H-. isocromenonas. Em um segundo momento, planejou-se a síntese se derivados de 3(alquilcacogenil)-2-fenilcalcogenofeno [3,2-b]calcogenofenos a partir de reações de ciclização entre diínos orto substituídos por calcogeno-éteres e dicalcogenetos de diorganoíla mediadas por FeCl3. Afim de demostrar a versatilidade e seletividade dos produtos sintetizados além aumentar sua complexidade estrutural, utilizou-se substratos com possibilidade de formação de mais de um produto e assim avaliar se areação leva a algum dos produtos de forma controlada ou seletiva.. 2.1 SÍNTESE DOS 1H-ISOCROMEN-1-ILIDENO-ANILINAS VIA REAÇÃO DE CICLIZAÇÃO. DE. 2. ALQUINIL. BENZAMIDAS. E. DICALCOGENETO. DE. DIORGANOÍLA, MEDIADA POR FeCl3. O nosso grupo de pesquisa vem atuando nos últimos anos na síntese e reatividade de compostos orgânicos contendo calcogênio em sua estrutura. Com isso, temos acumulado um considerável conhecimento sobre reações de ciclização envolvendo. dicalcogenetos. de. diorganoíla. para. a. síntese. de. compostos. heterocíclicos mediadas por sais de ferro.40, 42 Neste sentido, neste trabalho, propôs-se a síntese dos 4-organocalcogenoil1H-isocromen-1-iminas 3 via um processo de ciclização da o-alquinil-benzamida 1. 42. (a) Bilheri, F.N.; Stein, A. L.; Zeni, G. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1221. (b) Sperança, A.; Godoi, B.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2013, 78, 1630. (c) Gay, R. M.; Manarin, F.; Schneider, C. C.; Barancelli, D. A.; Costa, M. D.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2010, 75, 5701..

(60) 58. promovida por dicalcogenetos de diorganoíla 2, e mediada por sal de ferro. (Esquema 34).. Esquema 34.. As o-alquinil benzamidas 1 puderam ser facilmente preparadas a partir de uma reação de acoplamento do tipo Sonogashira 43 entre as 2-iodo-benzamidas 1’ e os alquinos 1’’ (Esquema 35).. Esquema 35.. 2.2 OTIMIZAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO PARA A SÍNTESE DO 1HISOCROMEN-1-ILIDENO-ANILINAS 3a Com o objetivo de otimizar as reações de síntese dos 1H-isocromen-1ilideno-anilina 3 desenvolvemos, inicialmente um estudo sistemático a fim de determinar a melhor condição experimental para o obtenção dos compostos desejados. Para tanto, escolheu-se a alquinil-benzamida 1a e o disseleneto de difenila 2a como substratos representativos, o FeCl3 e ainda utilizou-se o 43. Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46..

(61) 59. diclorometano como solvente. A partir dessa escolha, fizemos uma avaliação criteriosa da influência dos parâmetros de reação, tais como atmosfera de reação, solventes, quantidades dos reagentes e temperatura de reação. O primeiro teste de reação foi realizado baseado em estudos prévios sobre o comportamento de dicalcogenetos de diorganoíla frente a FeCl3, realizados em nosso laboratório.42c Dessa forma, foram iniciados os estudos a fim de encontrar-se a melhor condição de reação para a formação do produto desejado. Assim, primeiramente, realizou-se uma reação empregando-se 0,25 mmol do composto 1a, 1,0 equivalente de FeCl3, 1,0 equivalentes do disseleneto de difenila 2, diclorometano como solvente sob ar atmosférico e à temperatura ambiente. Após 12 horas de reação, observou-se um parcial consumo do substrato 1a e a formação do produto desejado 3a em 50% de rendimento (Esquema 36).. Esquema 36.. Motivados por este resultado, partiu-se para o estudo de otimização das condições para a reação para a obtenção do substrato 3a. (Tabela 1)..

(62) 60. Tabela 1 – Influência das condições de reação na síntese do produto 3a.a. #. Catalisador. (PhSe)2 (equiv.). Solvente. Rendimento(%)b. 1. FeCl3 (0,5). 1,0. CH2Cl2. -c. 2. FeCl3 (1,0). 1,0. CH2Cl2. 50. 3. FeCl3 (1,5). 1,0. CH2Cl2. 55. 4. FeCl3 (2,0). 1,0. CH2Cl2. 80. 5. FeCl3 (3,0). 1,0. CH2Cl2. 78. 6. FeCl3 (2,0). 0,75. CH2Cl2. 79. 7. FeCl3 (2,0). 0,5. CH2Cl2. 83(80)d. 8. FeCl3 (1,5). 0,5. CH2Cl2. 65. 9. FeCl3 (1,0). 0,5. CH2Cl2. 31. 10. FeCl3 (0,75). 0,5. CH2Cl2. 22. 11. FeCl3 (0,5). 0,5. CH2Cl2. 31. 12. FeCl3 (2,0). 0,5. CH2Cl2. 62e. 13. FeCl3 (2,0). 0,5. CH2Cl2. 68f. 14. FeCl3 (2,0). 0,5. CH2Cl2. -c. 15. FeCl3 (2,0). 0,5. CH3NO2. 6. 16. FeCl3 (2,0). 0,5. dioxano. 70. 17. FeCl3 (2,0). 0,5. DMSO. -c. 18. FeCl3 (2,0). 0,5. DMF. -c. 19. FeCl3 (2,0). 0,5. Et3N. -c. 0,5. CH2Cl2. -c. 20. a. FeCl2.4H2O (2,0). 21. FeCl3.6H2O (2,0). 0,5. CH2Cl2. 27. 22. Fe(acac)3 (2,0). 0,5. CH2Cl2. -c. 23. Feo (2,0). 0,5. CH2Cl2. -c. A reação foi realizada na presença de 1a (0,25 mmol), sob ar atmosférico, 3,0 mL do respectivo b solvente no tempo de 12h. Os rendimentos foram determinados por análise de cromatografia gasosa c d utilizando-se dodecano como padrão interno. O consumo do material de partida não foi observado. e f Rendimento Isolado. Reação realizada na temperatura de refluxo do respectivo solvente. Reação realizada sob atmosfera de argônio..

(63) 61. A análise da Tabela 1 pode fornecer algumas observações importantes. Pode-se afirmar que a reação se mostrou sensível à variação de alguns parâmetros da mesma. Quando se variou a quantidade de FeCl3 utilizada foi possível observarse que a formação do produto é totalmente dependente da quantidade de FeCl 3 empregada. Assim, variou-se as quantidades do mesmo a fim de encontrar a condição ideal para a formação do produto 3a (Tabela 1, Entradas 1-5). A utilização de 2,0 equivalentes de espécie de ferro demostrou ser a quantidade ideal para a formação do produto pretendido (Tabela 1, Entrada 4). Com o intuito de determinar uma combinação das quantidades ideais de dicalcogeneto de diorganoíla e de espécie de ferro empregada, variou-se as quantidades dos mesmos (Tabela 1, Entradas 6-11). Desses estudos foi possível determinar que 2,0 equivalentes da espécie de Ferro e 0,5 equivalentes de dicalcogeneto de diorganoíla são as quantidades ideias, pois forneceu 83% do produto 3a (Tabela 1, Entrada 7). Cabe ressaltar a partir desse resultado que as duas porções de disseleneto empregadas são transferidas para na formação do produto, demostrando-se assim uma estratégia atomicamente eficiente, uma vez que não há formação de resíduo decorrente dos reagentes orgânicos empregados na reação de ciclização ou sobra de reagentes. Avaliou-se ainda a influência do acréscimo de temperatura na reação, onde concluiu-se que o acréscimo de temperatura não forneceu acréscimo na formação do produto 3a, uma vez que o rendimento dessa reação foi apenas 62% (Tabela 1, Entrada 12). Um resultado semelhante foi observado quando utilizou-se atmosfera inerte na reação (Tabela 1, Entrada 13). Assim, foi determinada como temperatura ideal a temperatura ambiente e o ar atmosférico como a atmosfera ideal para a formação eficiente do produto 3a. A reação de ciclização do produto 1a se mostrou dependente da natureza do solvente. A utilização de solventes como DMSO, DMF e Et 3N não levou a formação do produto e nem consumo do material de partida (Tabela 1, Entradas 17-19), enquanto a utilização de dioxano e nitrometano como solventes não levou à formação do produto 3a de forma mais eficiente que a utilização do diclorometano (Tabela 1, Entradas 15-16). Assim, conclui-se que o diclorometano mostrou-se o solvente ideal para a reação proposta..

(64) 62. Dando continuidade aos estudos para a obtenção de uma condição ideal para a ciclização do substrato 1a, avaliou-se a eficiência do proposto sistema de reação frente a diferentes espécies de Ferro. Assim, FeCl2.4H2O, FeCl3.6H2O, Fe(acac)3 e Fe° foram empregadas (Tabela 1, Entradas 20-23). No entanto, nenhuma das espécies se mostrou mais eficiente que o uso de 2,0 equivalentes de FeCl3 com teor de 98% de pureza. Fazendo-se a análise dos resultados experimentais obtidos, considerou-se como condição ideal para a síntese do produto 3a a utilização de 2 equivalentes de FeCl3, 0,5 equivalentes de dicalcogeneto de diorganoíla, 3 mL de CH2Cl2, sob temperatura ambiente e ar atmosférico (Tabela 1, Entrada 7).. 2.3 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO DE 2-ALQUINIL-BENZAMIDAS 1 PROMOVIDAS POR DICALCOGENETOS DE DIORGANOÍLA 2 E FeCl3. De posse da condição ótima de reação, diferentes aquinil benzamidas 1 e dicalcogenetos de diorganoíla 2 foram aplicados a metodologia desenvolvida a fim de demonstrar sua eficácia e abrangência. Os resultados referentes aos disselenetos de diorganoíla estão sumarizados na Tabela 2 e os resultados referentes aos dissulfetos e diteluretos de diorganoíla serão apresentados adiante, na Tabela 3..

(65) 63. Tabela 2 – Síntese de 4-Organocacogenoil-1H-isocromen-1-iminas 3 a partir de reações de ciclização de 2-alquinil-benzamidas 1 mediadas por (RY)2 2 e FeCl3a. (Continua) #. Amidas. (RSe)2. 1. 2a. 2. 1a. 2b. 3. 1a. Rendimento/ Tempo. b.

(66) 64. (Continuação) #. Amidas. 4. 1a. 5. 1a. 6. 1a. 7. 1a. (RSe)2. 2g. Rendimento/ Tempo. b.

(67) 65. (Continuação) #. Amidas. (RSe)2. EtSe)2 8. 1a 2h. BuSe)2 9. 1a 2i. 10. 2a. 1b. 11. 2a. 1c. Rendimento/ Tempo. b.

(68) 66. (Continuação) #. Amidas. 12. (RSe)2. 2a. 1d. 13. 2a. 1d. 14. 2a. 1e. 15. 2a. 1f. Rendimento/ Tempo. b.

(69) 67. (Continuação) #. Amidas. 16. (RSe)2. 2a. 1g. 17. 2a. 1h. 18. 2a. 1i. 19. 2a. 1j. Rendimento/ Tempo. b.

(70) 68. (Conclusão) #. Amidas. 20. (RSe)2. Rendimento/ Tempo. b. 2a. 1k. 21. 2a. 1l. 22. 2a. 1m a. Reações realizadas utilizando-se 0,25 mmol de 1, 0.5 equivalentes de 2, 2,0 equivalentes de FeCl3, b 3 mL de DCM à temperatura ambiente sob condições aeróbicas. Rendimento do produto isolado em c coluna cromatográfica. O produto não foi obtido..

(71) 69. Os resultados apresentados na Tabela 2 mostram que a reação do 1a com diferentes disselenetos de difenila puderam ser utilizados. No entanto, disselenetos contendo grupamentos retiradores de densidade eletrônica no anel aromático como p-Cl, p-F e m-CF3 apresentaram um rendimento superior para a formação dos produtos 3d, 3e e 3f, respectivamente, e ainda as reações ocorreram de forma mais rápidas, comparados a grupamentos doadores de elétrons como p-Me e p-MeO no anel aromático (Tabela 2, Entradas 4-6 versus Entradas 2-3). Ainda pôde-se explorar a abrangência da metodologia para disselenetos com grupamento volumoso como o naftila e nesse caso ouve um decréscimo de rendimento levando a formação do respectivo produto 3g em apenas 36%. Neste caso o tempo de reação foi de 24 horas, não sendo consumido o material de partida em sua totalidade (Tabela 2, Entrada 7). No. caso. dos. disselenetos. contendo. grupamentos. alquílicos. como. substituintes, como os disselenetos de dibutila e de dietila, em ambos os casos, a reação se procedeu em 2,5 horas. No entanto, os respectivos produtos 3h e 3i só puderam ser isolados em 45% de rendimento (Tabela 2, Entradas 8-9). A generalidade da reação de formação dos 4-Organoselenil-1H-isocromen-1iminas 3 pode ser aplicada para alquinil-amidas com diversos substituintes no nitrogênio da molécula. Rendimentos satisfatórios puderam ser obtidos utilizando substituintes aromáticos contendo grupamentos doadores e retiradores em sua estrutura (Tabela 2, Entradas 10-12). No entanto, a substituição como grupamento terc-butila forneceu o produto 3m em apenas 35% de rendimento, indicando que o efeito estérico do grupamento terc-butil no átomo de nitrogênio é desfavorável para a formação do produto esperado (Tabela 2, Entrada 13). Após explorar a abrangência da metodologia proposta para diferentes disselenetos de diorganoíla e ainda explorando a generalidade da metodologia descrita, pôde-se variar os substituintes da porção alquinílica e ainda na porção arílica dos substratos (Tabela 1, Entradas 14-22). Assim, a introdução de um grupamento doador de elétrons como a metoxila e um retirador de elétrons, como o fluoreto, forneceram os respectivos produtos em rendimentos satisfatórios de 57 e 58%, demostrando que a reação não é sensível a efeitos eletrônicos nessa porção da molécula (Tabela 2, Entradas 21-22)..

(72) 70. Foi possível avaliar a influência de efeitos eletrônicos e estéricos na porção alquinílica dos substratos 1. Assim, quando se introduziu grupamentos doadores como p-Me, p-MeO e o-MeO obtiveram-se rendimentos superiores para a formação dos respectivos produtos 3, se comparado a anéis aromáticos com substituintes retiradores de elétrons em sua estrutura, tais como Cl e F (Tabela 2, Entradas 14-16 versus Entradas 17-18). Pode-se afirmar ainda que a introdução de um grupamento volumoso na porção alquinílica do substrato 1 não fornece limitações diante da metodologia de ciclização demostrada. É o caso da o-alquinil- benzamida 1j que forneceu o respectivo produto 3s em 79% no intervalo de tempo de 3 horas de reação (Tabela 2, Entrada 19). Quando utilizado um grupamento alquílico no substrato, como no caso da amida 1k, forneceu uma mistura inseparável dos produtos de ciclização 6-endo-dig 3t e 5-exo-dig 3t’ em 85% de rendimento da mistura (Tabela 2, Entrada 20). Essa mistura foi obtida na proporção de 55:45 do produto 3t para o 3t’ no intervalo de tempo de 4 horas de reação. Embora a metodologia descrita forneça em maior proporção anel de 6 membros, a formação do produto via ciclização 5-exo-dig foi observada. Com exceção do caso dos produtos 3t e 3t’, a separação via coluna cromatográfica se procedeu de forma eficiente fornecendo os respectivos produtos nos rendimentos apresentados. Sabendo-se que a formação do anel de 5 membros como produto inesperado da reação não pode ser ignorada, as proporções dos produtos de ciclização de 6 membros em relação ao anel de 5 membros serão apresentadas na Tabela 3..