VALIDACAO_Estatística para validação rev01 out2020

(1)

Gestão da Produção Industrial

Sergio Henrique Silva Junior

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(2)

“Este é um material pedagógico desenvolvido por docente do

IFRJ. Seu uso, cópia, edição e/ou divulgação, em parte ou no

todo, por quaisquer meios existentes ou que vierem a ser

desenvolvidos, somente poderão ser feitos mediante

autorização expressa de seu autor. Caso contrário, poderão

ser aplicadas as penalidades legais vigentes”.

Lei nº 9.610, de 19 de fevereiro de 1998 (Direitos Autorais), na

Lei nº 12.965, de 23 de abril de 2014 (Marco Civil da Internet)

(3)

VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE ANÁLISE

ESTATÍSTICA PARA

VALIDAÇÃO

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REQUISITOS PARA VALIDAÇÃO

“COMPROVAÇÃO, ATRAVÉS DO FORNECIMENTO DE EVIDÊNCIA OBJETIVA, DE QUE OS REQUISITOS PARA UMA APLICAÇÃO OU USO ESPECÍFICOS PRETENDIDOS FORAM ATENDIDOS.”

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REQUISITOS PARA VALIDAÇÃO

REQUISITOS DE DESEMPENHO: • Especificidade • Precisão (reprodutibilidade/repetitividade) • Exatidão • Limite de detecção • Limite de quantificação • Linearidade • Faixa de Aplicação • Robustez

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REQUISITOS PARA VALIDAÇÃO

CLASSIFICAÇÃO DOS MÉTODOS ( USP 24,2000 ) :

CATEGORIA APLICAÇÃO ALVO

I Quantificação de macrocomponentes em susbtâncias ativas ou ingredientes ativos. Produtos farmacêuticos acabados II Determinação de impurezas em substâncias ativas ou componentes de degradação. Produtos farmacêuticos acabados III Determinação de características físico-químicas. Substâncias ativas ou produtos acabados

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REQUISITOS PARA VALIDAÇÃO

CARACTERÍSTICAS DE DESEMPENHO E CLASSIFICAÇÃO DOS MÉTODOS (USP 24,2000) :

CATEGORIA CARACTERÍSTICA DE DESEMPENHO I II III IV QUALITATTIVO QUANTITATIVO ESPECIFICIDADE √ √ √  X PRECISÃO √ √ X √ X EXATIDÃO √ √   √ LIMITE DE DETECÇÃO X X √  X LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO X √ X  X LINEARIDADE √ √ X  X FAIXA DE APLICAÇÃO √ √   X ROBUSTEZ √ √ √ √ X     

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ESPECIFICIDADE

Capacidade de medir, com exatidão, o analito na presença de outros componentes que possam estar presentes na matriz da amostra.

* Testes de identificação

* Testes de pureza

* Testes de teor e impurezas

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ESPECIFICIDADE

TESTE DE IDENTIFICAÇÃO :

- Resultado positivo para amostra de material de referência, acoplado com ausência de resposta na matriz branca da amostra e pela confirmação de que uma resposta positiva não é obtida devido a componentes de estrutura similar.

(10)

ESPECIFICIDADE

TESTE DE PUREZA :

Comparação de amostras a nível de pureza, utilizado para análises comparativas entre um padrão (Alta pureza) e uma amostra (Pureza indeterminada).

Estas análises são realizadas em equipamentos como : HPLC, Difração de raios X, IR e outros que utilizam comprimentos de onda específicos para “ver” a composição da amostra.

(11)

ESPECIFICIDADE

TESTE DE TEOR E IMPUREZA :

Teste de comparação entre :

* Resultados obtidos na amostra do analito fortalecido com impurezas e amostra do analito não fortalecido.

* Demonstração da separação e identificação das impurezas e resolução em relação ao componente principal.

* Resultados obtidos com o método aplicado em material com e sem degradação. Ex : Óleo lubrificante analisado em condições normais e depois de aquecimento, agitação e resfriamento.

(12)

ESPECIFICIDADE

RETA NÃO PASSA PELA ORIGEM RETA PASSA PELA ORIGEM

GRÁFICOS OBTIDOS COM MÉTODO VALIDADO

Se a reta não passa pela origem, significa que o método possui um erro sistemático (desvio). Verificar e corrigir o erro sistemático detectado. Caso contrario o método estaria reprovado para especificidade, pois o erro sistemático é crítico e afeta a exatidão, o erro aleatório afeta a precisão. A reta em destaque é chamada de reta de regressão.

(13)

ESPECIFICIDADE

A especificidade também pode ser expressa como o grau de polarização ( bias ou desvio ) :

• Resultados obtidos com o material por dois métodos distintos.

• Resultados obtidos com material submetido a teste de degradação

e sem degradação.

• Resultados obtidos na amostra do analito fortalecido com

impurezas e sem impurezas.

Para caracterização da especificidade é necessário apenas uma das três comprovações e pelo menos 7 replicatas.

(14)

PRECISÃO

Precisão é um termo geral para avaliar a dispersão de resultados entre ensaios independentes, repetidos de uma mesma

amostra, amostras semelhantes ou padrões, em condições

definidas. É normalmente determinada para circunstâncias

específicas de medição e as duas formas mais comuns de expressá-la são por meio da repetitividade e a reprodutibilidade,

sendo usualmente expressa pelo desvio padrão.

INMETRO -DOQ-CGCRE-008 – Revisão 01 - março/2003

“NÃO USAR O TERMO PRECISÃO PARA EXPRESSAR EXATIDÃO” (VIM – Vocabulário Internacional de Metrologia)

(15)

PRECISÃO

O termo precisão

• Indica consistência

• Depende da distribuição dos erros aleatórios • Independente da exatidão

• Pode ser reportado como DP (desvio padrão), RSD (desvio padrão

relativo) ou CV (coeficiente de variação)

• Precisão (Adequação ao uso) deve ter um RSD% de 1/3 a 1/10 do

(16)

PRECISÃO

Composição da precisão : Repetitividade Precisão intermediária Reprodutibilidade

(17)

PRECISÃO

REPETITIVIDADE :

É o grau de concordância entre os resultados de medições sucessivas de um mesmo mensurando, efetuadas sob as mesmas condições de medição, chamadas de condições de repetitividade.

(VIM– Vocabulário Internacional de Metrologia)

• Mesma amostra

• Mesma metodologia

• condições ambientais e operacionais iguais • Mesmo dia

(18)

PRECISÃO

CRITÉRIOS PARA REPETITIVIDADE :

 Precisão do método

Múltiplas preparações da mesma amostra homogênea :

RSD ≤ 2%

 Precisão do instrumento

Replicata da mesma preparação da amostra :

(19)

PRECISÃO

PRECISÃO INTERMEDIÁRIA :

A precisão intermediária refere-se à precisão avaliada sobre a mesma amostra, amostras idênticas ou padrões, utilizando o

mesmo método, no mesmo laboratório ou em laboratórios

diferentes, mas definindo exatamente quais as condições a variar. Esta medida de precisão é reconhecida como a mais representativa da variabilidade dos resultados em um laboratório e, como tal, mais aconselhável de usar.

(20)

PRECISÃO

PRECISÃO INTERMEDIÁRIA :

• Mesma amostra

• Mesma metodologia

• Mesmas condições (Laboratório) • Dias diferentes

• Instrumentos diferentes • Analistas diferentes

Os critérios para precisão intermediária são os mesmos para repetitividade (RSD). Na prática são as organizações que especificam qual a faixa do RSD ideal para o método estar adequado.

(21)

PRECISÃO

REPRODUTIBILIDADE :

É o grau de concordância entre os resultados das medições de um mesmo mensurando, efetuadas sob condições variadas de medição.

(VIM – Vocabulário Internacional de Metrologia)

Embora a reprodutibilidade não seja um componente de validação de método executado por um único laboratório, é considerada importante quando um laboratório busca a verificação do desempenho dos seus métodos em relação aos dados de validação obtidos através de comparação interlaboratorial.

(22)

PRECISÃO

REPRODUTIBILIDADE : • Mesma amostra • Mesma metodologia • Laboratórios diferentes • Dias diferentes • Instrumentos diferentes • Analistas diferentes

• Múltiplas preparações para cada analista, instrumento e

(23)

PRECISÃO

REPRODUTIBILIDADE :

• A precisão decresce em função da concentração

• A equação de Horwitz possibilita o cálculo de valores

teóricos de repetitividade e reprodutibilidade (IUPAC, 1990).

- Equação : RSD = 2 (1- 0,5 log c )

RSD ( desvio padrão relativo em % )

(24)

PRECISÃO

DESVIO PADRÃO RELATIVO EM FUNÇÃO DA CONCENTRAÇÃO

CONCENTRAÇÃO CONCENTRAÇÃO FRACIONAL RSD, % (REPETITIVIDADE) RSD, % (REPRODUTIBILIDADE) EXEMPLO 100% 1,0 1,0 2,0 COMPOSTOS PUROS 10% 0,1 1,5 2,8 MACRONUTIRENTES 1% 0,01 2,0 4,0 PROD. FARMACÊUTICOS 0,1% 0,001 3,0 5,7 MICRONUTRIENTES 0,01% 0,0001 5,0 8,0 VITAMINA C EM ALIMENTOS 1 ppm 0,000001 10,0 16,0 RESÍSUO DE PESTICIDA 10 ppB 0,00000001 20,0 32,0 AFLATOXINAS

(25)

PRECISÃO

RECOMENDAÇÃO ASTM

PRECISÃO : REPETITIVIDADE E REPRODUTIBILIDADE

A PRECISÃO PODE SER AVALIADA DE TRÊS FORMAS, CONFORME DESCRITO A SEGUIR :

I – Através do cálculo da reprodutibilidade e repetitividade utilizando um programa intralaboratorial, baseando-se na norma ASTM E-691.

II – Calculando a reprodutibilidade e repetitividade através de um programa intralaboratorial, baseando-se no M S A.

(26)

PRECISÃO

RECOMENDAÇÃO ASTM

PRECISÃO : REPETITIVIDADE E REPRODUTIBILIDADE

Cálculo do TPI

2,77

repro

S

TPI

ASTM Lab

=

Onde :

S_Lab = Desvio padrão do laboratório para 25 medições

repro_ASTM = Reprodutibilidade do método ASTM

(27)

PRECISÃO

Z Score

Avaliação estatística

onde: X_i = resultado do laboratório

µ = valor médio da população (estimativa do valor verdadeiro)  = estimativa do desvio padrão da população

Comparação da tendência com o desvio padrão.





)

(

−

=

i calc

X

Z

(28)

PRECISÃO

Z Score

Critérios

Z < 1 Bom 1< Z < 2 Satisfatório 2< Z < 3 Questionável Z > 3 Insatisfatório

(29)

EXATIDÃO

Proximidade entre o resultado de uma medição e o valor real (convencional) do mensurando. A “Exatidão” é um conceito qualitativo. _{(VIM – Vocabulário Internacional de Metrologia)}

Determinada através da comparação de resultados em :

• Ensaios de recuperação

• Padrões históricos ou de trabalho • Método com exatidão conhecida

• Materiais de referência certificados (rastreáveis) • Programas interlaboratoriais

(30)

EXATIDÃO

Exemplo de determinação da exatidão utilizando um

material de referência certificado :

* Medir o material no mínimo 5 vezes

* Calcular a média

* Aplicar intervalo de confiança

(31)

EXATIDÃO

INTERVALO DE CONFIANÇA :

n

S

)

,

(

X

IC

=



t



GL

X= Média das medições

S = Desvio padrão das medições

n = Número de medições t = Tabela t-Student GL = Graus de liberdade = n-1  = Nível de confiança de 95% = 0,05 ou 5% - IC X X + IC 

{

(32)

EXATIDÃO

ENSAIOS DE RECUPERAÇÃO

Ensaios de recuperação demonstram a capacidade do método em detectar variações do analito. Uma baixa recuperação do analito pode representar uma fonte de erro sistemático.

Cálculo da recuperação : R% = 100 x ( C1 – C2 )/ C3

C1 = Concentração com adição do analito ou padrão ( fortalecida )

C2 = Concentração sem adição do analito ou padrão

(33)

EXATIDÃO

ENSAIOS DE RECUPERAÇÃO

Amostras com adição de analito podem ser preparadas em triplicata com 5 níveis de concentração de 50% a 150% da concentração típica. Também é aceitável triplicatas de 3 níveis de concentração de 80% a 120% da concentração típica.

A recuperação pode ser aplicada na análise de impurezas, preparando em triplicata 3 níveis de concentração dentro da faixa do teor esperado de impureza na amostra.

(34)

EXATIDÃO

ENSAIOS DE RECUPERAÇÃO Critérios : CONCENTRAÇÃO CONCENTRAÇÃO FRACIONAL RECUPERAÇÃO MÉDIA, % 100% 1,0 98 a102 10% 0,1 98 a 102 1% 0,01 97 a 103 0,1% 0,001 95 a 105 0,01% 0,0001 90 a 107 1 ppm 0,000001 80 a 110 10 ppb 0,00000001 60 a 115

(35)

EXATIDÃO

Pode ser expressa como :

Porcentagem de recuperação de concentrações conhecidas de analito ou padrão.

Diferença entre a média de resultados obtidos com o método e o valor de referência ( certificado ) utilizado, desde que este valor esteja dentro do intervalo de confiança ou incerteza calculado para a média.

(36)

LINEARIDADE

Determina a capacidade do método em detectar valores proporcionais a concentração do analito, dentro de uma faixa especificada.

A linearidade define um intervalo de confiança para o analito nas diversas faixas de medição, demonstrando a exatidão e precisão requeridas.

Na determinação da linearidade são utilizados como

ferramentas estatísticas :

* Gráfico de dispersão

(37)

LINEARIDADE

A linearidade é determinada utilizando-se no mínimo 5 padrões de faixas distintas com medição em triplicata para cada faixa.

- Fazer a média de cada faixa.

- Plotar gráfico de dispersão Valor certficado x valor

encontrado.

- Plotar a reta de regressão.

- Determinar a equação da reta de melhor ajuste.

(38)

LINEARIDADE

Critério :

- A reta de regressão deve passar pela origem ( ausência de erros sistemáticos relevantes).

- O coeficiente de correlação deve ser ≥ 0,999.

Se o r (coeficiente de correlação) estiver dentro do critério, pode-se considerar que o método possui boa linearidade. O gráfico serve como evidencia qualitativa da linearidade do método.

(39)

LIMITE DE DETECÇÃO

Indica a menor quantidade do analito presente na amostra que pode ser detectado mas não quantificado com exatidão em condições experimentais determinadas.

O limite de detecção do equipamento (LDE) é definido como a concentração do analito que produz um sinal de três a cinco vezes a razão ruído/sinal do equipamento.

O limite de detecção do método (LDM) é definido como a concentração mínima de uma substância medida e declarada com 95% ou 99% de confiança de que a concentração do analito é maior que zero. O LDM é determinado através de análise completa de uma dada matriz contendo o analito.

(40)

LIMITE DE DETECÇÃO

É necessário para a validação de um método analítico, que seja possível fornecer uma indicação do nível em que a detecção do analito começa a ficar problemática, ou seja, “Branco + 3s” e “0 + 3s”, considerando análise de sete ou mais amostras de branco e de brancos com adição de analito.

LDM = t (n-1, ) x S

onde:

LDM = Limite de detecção do método

t = t (Student) para nível de confiança de 95% e (n-1) graus de liberdade.

(41)

LIMITE DE DETECÇÃO

REPLICATAS MATRIZ CÁLCULO OBSERVAÇÃO

 7 Branco da amostra LD= + t x S = média dos valores do branco. S= Desvio padrão dos brancos

A média e o desvio padrão dos brancos da amostra são dependentes da matriz.

Válido somente quando os valores dos brancos

apresentarem um desvio padrão diferente de zero. X X  7 Branco com adição da menor concentra-ção aceitável LD= 0 + t x S S= Desvio padrão dos brancos com adição do analito

A menor concentração aceitável é aquela tida como a concentração mais baixa para qual um grau aceitável de incerteza pode ser alcançado. ou

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LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO

O Limite de Quantificação é a menor concentração do analito que pode ser determinada com um nível aceitável de precisão e veracidade. Pode ser considerado como sendo a concentração do analito correspondente ao valor da média do branco mais 5, 6 ou 10 desvios-padrão.

Este limite, após ter sido determinado, deve ser testado para averiguar se a exatidão e precisão conseguidas são satisfatórias. A diferença entre os Limites de Detecção e de Quantificação é a ordem de grandeza das incertezas associadas

(43)

LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO

 7 Branco da amostra

LQ= + 5S ou + 6S ou + 10S = média dos valores do branco. S= Desvio padrão dos brancos

Pode ser difícil a obtenção do branco

verdadeiro

X X X

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LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO

– Revisão 01 - março/2003

 7 Branco com adição de concen-trações próximas ao LD

- Medir, uma vez cada, 7 replicatas independentes a cada nível de concentração.

- Calcular o desvio padrão “S” do valor do analito, para cada

concentração.

- Fazer o gráfico “S” versus

concentração e atribuir um valor para o LQ, por inspeção.

- Expressar o LQ como a concentração mais baixa do

analito que pode ser determinada com um nível aceitável de

incerteza. Normalmente o LQ faz parte do estudo para determinação da faixa de trabalho

(45)

ROBUSTEZ

A robustez de um método de ensaio mede a sensibilidade que este apresenta face a pequenas variações. Um método diz-se robusto se revelar praticamente insensível a pequenas variações que possam ocorrer quando estiver sendo executado.

Na determinação da robustez de um método de ensaio, é comum utilizar o teste de Youden. É um teste estatístico que permite avaliar a robustez do método e ordenar a influência de cada uma das variações nos resultados finais, indicando qual o tipo de influência de cada uma dessas variações. Quanto maior for a robustez de um método, maior será a confiança quanto a precisão.

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ROBUSTEZ

Nesse método são realizados 8 ensaios, separados para determinar os efeitos da variação de 7 diferentes etapas, no procedimento analítico. As oito medições podem ser realizadas numa ordem aleatória.

Teste de Youden :

FATOR NOMINAL VARIAÇÃO

Aquecimento 70 °C 73 °C Agitação 5 Minutos 7 Minutos

Quantidade 2 Litros 4 Litros

Tempo de Aquecimento 5 minutos 10 minutos

Densidade 1,210 g/cm³ 1,240 g/cm³

Viscosidade 100 cps 140 cps

(47)

ROBUSTEZ

Para a determinação da robustez, denominar os fatores nominais por letras maiúsculas, de A a G e a variação por letras minúsculas correspondentes. Montar a tabela a seguir :

(48)

ROBUSTEZ

A variação por letras correspondentes fica conforme a tabela :

Teste de Youden :

FATOR LETRA NOMINAL LETRA VARIAÇÃO

Aquecimento A 70 °C a 73 °C

Agitação B 5 minutos b 7 minutos

Quantidade C 2 Litros c 4 Litros

Tempo de Aquecimento D 5 minutos d 10 minutos

Densidade E 1,210 g/cm³ e 1,240 g/cm³

Viscosidade F 100 cps f 140 cps

(49)

ROBUSTEZ

Se a combinação 1 for ensaiada, o resultado será s. Se a combinação 2 for ensaiada será t e assim sucessivamente até que todas as 8 combinações tenham sido ensaiadas. Para determinar a variação de um fator, encontrar os 4 valores correspondentes às letras maiúsculas e as 4 minúsculas e comparar as médias dos dois grupos. Por exemplo, ao calcular as alterações de C para c, usar os resultados: Teste de Youden :

4 y

w

u

s

+

4 z

x

v

t

+

Efeito em C = Efeito em c = DxC (Efeito em C/c) =

s

+

u

+

w

+

y

−

t

+

v

+

x

+

z

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ROBUSTEZ

Processo de avaliação :

- Determinar a estimativa do desvio padrão sob condições de repetitividade.

- Calcular o t estatístico (t-student) :

- Comparar o t calculado com o t crítico, bi-caudal, com n-1 graus de liberdade e nível de confiança de 95%.

S

Dx

n

t

i



=

2

(51)

ROBUSTEZ

Critérios :

- Caso 1 : t calculado < t crítico, a diferença não é significativamente diferente de zero. As variações no parâmetro não tem efeito significativo no desempenho do método.

- Caso 2 : t calculado > t crítico, a diferença é significativamente diferente de zero. As variações no parâmetro tem efeito significativo no desempenho do método.

(52)

ROBUSTEZ

Robustez para método de saponificação Exemplo:

(53)

ROBUSTEZ

Resultados obtidos com as variações sugeridas Exemplo:

(54)

ROBUSTEZ

(55)

ROBUSTEZ

(56)

ROBUSTEZ

Caso a quantidade de fatores estudados for diferente de 7,

deve-se eliminar as letras correspondentes desnecessárias.

É recomendável que um estatístico seja consultado, para avaliar a variabilidade em cada situação.

Se não houver diferença significativa, calcular a média e o desvio padrão dos 8 resultados, de s até z. O desvio padrão é uma estimativa realista da precisão do método.

(57)

FAIXA DE APLICAÇÃO

Intervalo entre níveis de concentração do analito que o método pode ser considerado adequado em exatidão, precisão e linearidade. Determinação :

REPLICATAS MATRIZ PROCEDIMENTO

Etapa (1)

 7

- Branco com adição de

concentrações variadas do - Branco da amostra com adição de concentrações variadas do analito

Obs.: preparar diferentes concentrações de forma

independente e não alíquotas da mesma solução mãe

Objetivo: identificar inicialmente, por observação visual, a faixa linear aproximada e os limites superior e inferior da faixa de trabalho.

- Colocar no eixo x as concentrações do analito e no eixo do y as respostas das medições.

(58)

FAIXA DE APLICAÇÃO

Etapa (2)  7 - Materiais de referência (diferentes Concentrações na faixa linear) - Branco da amostra com adição de concentrações variadas do analito, na faixa linear.

Objetivo: determinar a faixa de trabalho e confirmar a linearidade.

- Colocar no eixo x as concentrações do analito e no eixo do y as respostas das medições.

- Verificar visualmente a existência de dispersos

que possam interferir na regressão (antes de remover os dispersos fazer determinações nas proximidades das concentrações).

- Calcular o coeficiente de regressão linear.

- Calcular e fazer o gráfico dos valores dos resíduos (resíduo é a diferença entre o valor observado e o valor calculado pela equação da reta de regressão para cada valor de x).

- A distribuição aleatória em torno da linha reta confirma linearidade.

- Tendências sistemáticas indicam não-linearidade. - Ir para a etapa (3)

(59)

FAIXA DE APLICAÇÃO

Etapa (3)  7 - Branco da amostra com adição de concentrações variadas do analito, próximas ao LD.

Objetivo: determinar o Limite de Quantificação (LQ), que efetivamente forma o limite mais baixo da faixa de trabalho.

- Expressar o LQ como a concentração mais baixa do analito que pode ser determinada com um nível aceitável de incerteza.

(60)

ESTABILIDADE

A estabilidade de um método pode ser determinada e avalidada através de gráficos de controle ou gráfico de Shewhart.

Quando as causas de variações especiais são eliminadas de um processo de medição, e os pontos plotados no gráfico permanecem dentro dos limites de controle podemos afirmar que o processo está sob controle estatístico ou que se trata de um processo de medição estável.

Para avaliar a estabilidade pode ser usado o gráfico de controle simplificado ou de farol com limites definidos por 3 linhas acima e abaixo da média, codificadas por cores ou nomeadas por zonas. Os limites de controle são definidos por :

)

(

3 n

s

X





ou

X

 3



S

(61)

ESTABILIDADE

Para implementar o gráfico de controle :

- Separar boa quantidade de amostra

- Medir 9 vezes a amostra e verificar se os resultados estão dentro do esperado

- Calcular os limites de controle

- Realizar uma ou mais medições com a amostra

- As medições devem ser realizadas a intervalos definidos com o método em questão

(62)

ESTABILIDADE

Modelo de gráfico de controle :

8,50 9,00 9,50 10,00 10,50 11,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Média das Médias Leituras +3S +2S +1S -1S -2S -3S

Resultados dentro da zona 1S e poucos na zona 2S evidencia a estabilidade do método.

(63)

ESTABILIDADE

Modelo de gráfico de controle :

X A A B B C C C C B B A A M E D I Ç Õ E S TEMPO

(64)

BIBLIOGRAFIA

- ASTM – E-691 – 87 – Standard Pratice for Conducting an interlaboratory Study to Precision of a Teste Method.

- ISO-5725 : 1994 – Precision of Test Methods – Determination of Repeatibility and Reproducibility for a Standard test Method by a Inter-laboratory Test.

- NBR ISO-16949 : 2002 - Sistemas de Gestão da Qualidade – Requisitos particulares para aplicação da ISO 9001:2000 para organizações de produção automotiva e peças de assistência relevantes.

- NBR ISO/IEC-17025 : 2005 - Requisitos gerais para competência de laboratórios de ensaio e calibração

- NBR ISO-9001 : 2000 – Sistemas de Gestão da Qualidade.

- NBR ISO-10012 ( Parte I ) - Requisitos de garantia da qualidade para equipamento de medição (Parte 1:Sistema de comprovação metrológica para equipamento de medição).

- NBR ISO-10012 ( Parte II ) - Requisitos de garantia da qualidade para equipamento de medição (Parte 2: Diretrizes para controle de processos de medição).

(65)

BIBLIOGRAFIA

- ICH : 2000 - International Conference on Harmonization of technical Requiriments of

Registration of Pharmaceuticals for Humam Use.

- CFR : 2000 – Code Federal Regulations.

- YOUDEN, W. S. and STEINER, E.H. – Statistical Manual of the Association Official Analitycal

Chemists AOAC.

- ASTM D-6299 - Estatística aplicada na garantia da qualidade em técnicas de análise e medida

de performance de sistemas de medição.

- NBR 14597 : Precisão de métodos analíticos, Repetibilidade e Reprodutibilidade de métodos de

ensaios de produtos químicos e análise interlaboratorial.

- FUNDAMENTOS DE CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO. São Paulo : IQA – Instituto da

Qualidade Automotiva, 1995. 160p.

(66)

BIBLIOGRAFIA

- ISO 78/2 – Documentação para Métodos de Ensaios

- ABNT ISO-GUIA 30 : 2000 - Termos e definições relacionados com materiais de referência.

- ABNT ISO-GUIA 31 : 2000 - Conteúdo de certificados de materiais de referência.

- ISHIKAWA, K. (1993). Controle de Qualidade Total: à Maneira Japonesa, Editora Campos. Rio de

Janeiro.

- CAMPOS, V. F. (1998). Gerenciamento da Rotina do Trabalho do Dia-a-Dia – 4ª edição, Editora