Promoção do aumento da solubilidade de fármacos pouco solúveis para a sua administração oral em formas farmacêuticas de libertação imediata ou controlada

(1)

UNIVERSIDADE DE LISBOA

FACULDADE DE FARMÁCIA

Promoção do aumento da solubilidade de

fármacos pouco solúveis para a sua

administração oral em formas farmacêuticas

de libertação imediata ou controlada

Paulo José Pinto Salústio

Doutoramento em Farmácia

(Tecnologia Farmacêutica)

(2)

(3)

UNIVERSIDADE DE LISBOA

FACULDADE DE FARMÁCIA

Promoção do aumento da solubilidade de

fármacos pouco solúveis para a sua

administração oral em formas farmacêuticas

de libertação imediata ou controlada

Paulo José Pinto Salústio

Tese orientada por:

Prof. Doutora Helena M. Cabral Marques

Prof. Doutor João F. Pinto

Doutoramento em Farmácia

(Tecnologia Farmacêutica)

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O voo de um pássaro

pela incomensurável grandeza do universo Uma ideia precisa

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Resumo

A solubilidade dos fármacos é um parâmetro de extrema relevância na preparação de Formas Farmacêuticas Sólidas para a administração oral. A complexação foi o processo utilizado neste estudo para melhorar esta propriedade pela formação de “complexos de

inclusão” em que os intervenientes foram fármacos modelo pouco solúveis e a β-ciclodextrina. As hipóteses formuladas para este estudo centraram-se na demonstração que

o processo de complexação é uma técnica que promove a melhoria de solubilidade de fármacos pouco solúveis em água, que existe um valor mínimo de água necessário para se obter o máximo de rendimento no processo de complexação e que as misturas de pós obtidas nestes processos permitem a preparação de minicomprimidos e peletes sem recurso a excipientes. Os métodos considerados na preparação dos complexos foram

suspensão/solução e o método da malaxagem. O primeiro método utilizou grandes

quantidades de água que foi depois eliminada por diversos processos de remoção tais como

secagem por corrente de ar, secagem por aspersão e secagem por liofilização. Todas as

misturas com os pós obtidos neste estudo, bem como a mistura física (referência), foram caracterizadas por microscopia óptica, microscopia electrónica, ultravioleta, infravermelho

com transformada de Fourier, ressonância magnética nuclear, difracção de raios-X e doseamento, os quais em conjunto provaram a existência de uma nova entidade o “complexo de inclusão”. Estas misturas de pó bem como misturas referência (lactose e celulose

microcristalina em vez de β-ciclodextrina) foram utilizadas como matérias-primas para a produção de minicomprimidos (unicamente para o ibuprofeno), cápsulas, comprimidos com dosagem equivalente à comercial e peletes. Tanto as misturas de pós como as formas farmacêuticas sólidas obtidas a partir delas foram caracterizadas farmacotecnicamente. Os resultados deste estudo mostraram que o fármaco ibuprofeno originou um rendimento de

complexação superior à indometacina (aproximadamente o dobro) e que todas as misturas de

pós demonstraram más propriedades de escoamento. As formas farmacêuticas obtidas a partir das misturas em que a remoção da água foi feita por secagem por aspersão e por

liofilização originaram minicomprimidos e comprimidos mais resistentes. Os ensaios de

dissolução originaram perfis de dissolução que permitiram corroborar que a quantidade de água não foi um factor importante na complexação e que as diferenças observadas resultaram das características das partículas, as quais dependeram dos métodos de obtenção e respectivos processos de remoção de água. A preparação da massa para a extrusão

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demonstrou a ocorrência de inclusão permitindo assim eliminar o passo prévio de formação de complexo. Os resultados obtidos permitiram concluir que as hipóteses formuladas no início deste trabalho foram provadas, demonstrando assim a viabilidade do processo de

complexação e as condições em que deve ocorrer.

Palavras-chave

(7)

Abstract

The solubility of drugs is a property of paramount importance in the preparation of Solid Pharmaceutical Dosage Forms for oral administration. In the present study the “inclusion complex” formation was considered which was performed using poorly water soluble model drugs and β-cyclodextrin. One of the hypothesis of this work was to assure that under the present conditions the complexation is a technique that promotes the solubility of low water soluble drugs, but is not affected by the amount of water used, i.e., a minimum amount is needed and all powder mixtures obtained in this study were compacted without the addition of any other compression excipients. The two methods considered were the

suspension/solution (with the water removal by air draft, by spray- and freeze-drying) and

the kneading method. All powders produced were characterised by optical and electronic

microscopy, ultraviolet, Fourier transform infrared, nuclear magnetic ressonance, x-ray and

the assay proving the formation of a new entity the “inclusion complex”. These powder mixtures containing the complexes, the physical mixture and both reference mixtures (lactose or microcrystalline cellulose instead of the β-cyclodextrin) were used as raw materials for the production of minitablets (only from ibuprofen), capsules, tablets in the same dose as the one in the market and pellets. Both the mixtures of powders and the dosage forms were analysed by physical tests. The results have shown that ibuprofen has yielded a higher value than indometacin (almost two fold increase) and all powders have shown poor flowability. The pharmaceutical dosage forms obtained from the mixtures containing complexes obtained by spray- and freeze-drying produced higher strength minitablets and

tablets than the ones produced by the other methods. Drug release has produced dissolution

profiles showing that the quantity of water was not an important factor in complexation and the slight differences observed resulted from the different characteristics of the particles mostly depended on the different methods of preparation and water removal. The wet massing for the production of pellets enabled the formation of the complex turning unnecessary this step as an independent one. From the results produced it was possible to conclude that the hypothesis made at beginning of this study have been proven, thus showing the feasibility of the complex formation and the optimal conditions for its occurance.

Keywords

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Agradecimentos

Nesta pequena página expresso os meus sinceros agradecimentos a todos, que directa ou indirectamente, tornaram possível a elaboração da presente dissertação.

À Professora Doutora Helena Maria Cabral Marques e ao Professor Doutor João Fernandes de Abreu Pinto por terem aceite de bom grado serem meus orientadores, bem como pelo empenho científico, interesse, incentivo e disponibilidade que demonstraram tanto profissional como pessoalmente, durante todo o período que decorreu este meu trabalho.

Ao Professor Doutor Rogério Gaspar responsável do sub-grupo.

Aos Professores Doutores (as), Mafalda Videira, Helena Florindo, Luís Gouveia, Helena Ribeiro, Ana Paula Santos, António Almeida e à Mestre Ana Salgado do sub-grupo da Tecnologia Farmacêutica.

Às Professoras Doutoras Olga Silva, Elsa Teixeira Gomes, Rita Serrano e Rita Guedes e aos Professores Doutores Gabriel Feio e João Luís Figueirinhas pela colaboração científica.

Aos Professores (as) Doutores (as) António Calado, José Cabrita da Silva, José Moniz Pereira, José Morais, Maria Henriques Ribeiro, Cecília Rodrigues, Matilde Fonseca e Castro.

Ao Professor Doutor Paulo Costa e a todos os meus colegas e amigos da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, Mestres José Paulo, Isabel Almeida e aos Professores (as) Doutores (as) Delfim Santos, Domingos Ferreira e Maurício Barbosa, Helena Amaral, Carla Lopes e Paulo Lobão e da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Professores (as) Doutores (as) Afonso Cavaco, Rosário Lobato, Miguel Pereira, Bruno Sépodes, Rosário Bronze, Madalena Pimentel, Rita Serrano, Drª Isabel Joglar e Mestre João Rocha.

Ao Professor Doutor José Manuel Sousa Lobo e a Professora Doutora Maria Fernanda Baía bem como a todos os meus Professores Doutores da Faculdade de Farmácia do Porto, alguns

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dos quais resta-me a agora a recordação por já não estarem entre nós, pela mais valia de os ter conhecido.

À Professora Doutora Madalena Pinto da Faculdade de Farmácia do Porto e aos meus colegas e amigos (as) da Escola Secundária da Amora

Às funcionárias da Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, D. Fernanda Oliveira, D. Fernanda Carvalho, D. Luísa, D. Henriqueta e D. Fernanda (Farmacognosia)

À D. Ivone, D. Alice, Margarida, Cristina e Paula.

Ao Eng. Cláudio, Rui e Pedro do serviço de Informática.

A todos os membros do iMED e a todos os docentes, funcionários e bolseiros da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.

Aos meus amigos (as) e aos meus colegas, Maryia, Pedro, Sara, Luís, Teresa, Aruna, Gonçalo, Humberto, José Rodrigues, Margarida, Susana, Zilda, Isabel, Paula, Katrin, Rosa, Alberto, Nuno, Sara, Carmo, Midões, Crista.

Ao meu pai, Odílio Salústio, à minha mãe Maria da Glória Pinto Salústio, aos meus irmãos, Jorge, Fernanda, Isabel e Milú.

Aos meus sobrinhos, Sérgio, Paulo Artur, Rui, Daniel, Jorge Miguel, Cristiana, Inês e Matilde.

À minha tia e aos meus primos.

Aos meus cunhados e cunhadas.

Aos alunos Susana, Francisco, Cátia, João, Rita, Cristina, Vera, João, Daniel, Cátia, Fernanda, Hugo, Marisa e Patrícia.

(10)

Índice

Capítulo 1

1.1 – Considerações gerais 3

1.2 – Solubilidade

1.2.1 – Introdução 6

1.2.2 – Parâmetros a considerar na previsão da solubilidade 8 1.2.3 – Sistema de Classificação Biofarmacêutico 9

1.2.4 – Grupos de solubilidade 10

1.2.5 – Métodos para melhorar a solubilidade 12

1.3 – Complexação com ciclodextrinas 15

1.3.2 – Ciclodextrinas 16

1.3.2.1 – Origem e resenha histórica 16

1.3.2.2 – Estrutura molecular 19

1.3.2.3 – Propriedades físicas e químicas 24 1.3.2.3.1 – Propriedades físicas 24 1.3.2.3.2 – Propriedades químicas 27 1.3.2.4 – Toxicologia e dose letal 50 28 1.3.2.5 – Derivados das ciclodextrinas 30 1.3.2.6 – Preparação e produção das ciclodextrinas 31

1.3.3 – Produção de complexos 33

1.3.3.1 – Métodos 33

1.3.3.2 – Factores limitantes na aplicação das ciclodextrinas 40 1.3.3.3 – Métodos para aumentar a eficiência de complexação 42 1.3.3.4 – Equílibrio associação-dissociação 43 1.3.3.5 – Isotérmicas de solubilidade 45 1.3.3.6 – Complexos de inclusão e de não inclusão 48 1.3.3.7 – Agregados de ciclodextrinas 48 1.3.4 – Caracterização dos complexos 48 1.3.5 – Aplicações das ciclodextrinas 50

(11)

1.3.7 – Patentes 51 1.3.8 – Utilizações dos complexos neste trabalho 51

1.4 – Formas farmacêuticas sólidas 53

1.4.2 – Aglomeração/agregação 54

1.4.3 – Compactação 57

1.4.3.1 – Física da compactação 60

1.4.3.2 – Processo de compactação 63 1.4.3.3 – Energia envolvida no ciclo de compactação 71 1.4.4. – Análise das formas farmacêuticas sólidas 77 1.5 – Dissolução das formas farmacêuticas sólidas 78

1.5.2 – Modelos matemáticos 79

1.5.3 – Outros parâmetros 80

1.6 – Materiais utilizados 82

1.6.2 – Fármacos pouco solúveis 82

1.6.2.1 – Ibuprofeno 82 1.6.2.2 – Indometacina 84 1.6.3 – Excipientes 85 1.6.3.1 – Agente complexante 85 1.6.3.2 – Diluentes 85 1.6.3.2.1 – Lactose 85 1.6.3.2.2 – Celulose microcristalina 87 1.7 – Âmbito da Tese 89

Capítulo 2

2.1 – Introdução 93

2.2 – Produção dos complexos 95

2.2.1 – Materiais e métodos 95

2.2.1.1 – Materiais 95

(12)

2.2.1.2.1 – Modelação molecular 95 2.2.1.2.2 – Ensaios de solubilidade de fase 96 2.2.1.2.3 – Preparação dos complexos 97 2.2.1.2.4 – Caracterização dos complexos 98

a) Microscopia óptica 98

b) Calorimetria diferencial de varrimento 98 c) Avaliação espectroscópica 99 c.1) Espectroscopia ultravioleta 99 c.2) Espectroscopia de infravermelho com

transformada de Fourier 99 c.3) Ressonância magnética nuclear 100 c.4)Difractometria de raios-X 100 2.2.1.2.5 – Doseamento do fármaco nas misturas de pós 100

2.2.2 – Resultados e discussão 102

2.2.2.1 – Modelação molecular 102

2.2.2.2 – Ensaios de solubilidade de fase 104

2.2.2.3 – Aspecto físico 106

2.2.2.4 – Calorimetria diferencial de varrimento 110 2.2.2.5 – Espectroscopia de infravermelho com

transformada de Fourier 112

2.2.2.6 – Ressonância magnética nuclear 116 2.2.2.7 – Difractomteria de raios-X 118

2.2.2.8 – Doseamento 120

2.3 – Conclusões 124

Capítulo 3

3.2 – Produção das misturas de pó 132

3.2.1.1 – Materiais 132

a) Misturas de pó 132

b) Misturas referência (brancos) 132

(13)

3.3 – Caracterização das misturas de pó 134

3.3.1.1 – Materiais 134

a) Misturas de pó 134

b) Fármacos referência e reagentes

para cromatografia de camada fina 135 c) Cromatografia de camada fina 135

3.3.1.2 – Métodos 135

3.3.1.2.1 – Detecção de produtos de degradação e impurezas 135 3.3.1.2.2 – Determinação do teor de humidade 137 3.3.1.2.3 – Avaliação por microscopia electrónica 137 3.3.1.2.4 – Densidades aparente e absoluta 138 a) Densidades aparente areada e batida 138

a1) Índice de compressibilidade

ou índice de Carr 138 a2) Razão de Hausner 139 a3) Porosidade inicial 140 a4) Capacidade de compactação 140

b) Densidade absoluta 140

3.3.1.2.5 – Ângulo repouso e tempo de escoamento 141

a) Ângulo de repouso 141

b) Tempo de escoamento 141

3.3.2.1 – Detecção de produtos de degradação e

impurezas por cromatografia camada fina 142 3.3.2.2 – Determinação do teor de humidade 144 3.3.2.3 – Avaliação por microscopia electrónica 146 3.3.2.4 – Densidade aparente e densidade absoluta 155 a) Densidades aparente areada e batida 155

b) Densidade absoluta 159

3.2.2.5 – Ângulo repouso e tempo de escoamento 160

a) ângulo repouso 160

b) Tempo de escoamento 161

3.4 – Produção das formas sólidas 162

(14)

3.4.1.1 – Materiais 162 3.4.1.2 – Métodos 162 3.4.1.3 – Resultados e discussão 163 3.4.2 – Cápsulas de HPMC 166 3.4.2.1 – Materiais 166 3.4.2.2 – Métodos 166 3.4.3 – Peletes 167 3.4.3.1 – Materiais 167 3.4.3.2 – Métodos 167 3.4.3.3 – Resultados e discussão 168 3.4.4 – Outras formulações 168

a) Comprimidos Ibuprofeno dosagem comercial 168 b) Cápsulas Indometacina dosagem comercial 170 c) Minicomprimidos de Ibuprofeno com a

mesma composição dos peletes 170 3.5 – Caracterização das formas sólidas 172

3.5.1 – Minicomprimidos 172 3.5.1.1 – Materiais 172 3.5.1.2 – Métodos 172 a) Relaxamento axial 172 b) Resistência ao esmagamento 172 c) Friabilidade 173 d) Densidade absoluta 173

e) Ressonância magnética nuclear de estado

sólido 174 f) Difractometria de raios-X 174 g) Outros ensaios 174 3.5.1.3 – Resultados e discussão 174 a) Relaxamento axial 174 b) Resistência ao esmagamento 175 c) Friabilidade 176 d) Densidade absoluta 177

e) Ressonância magnética nuclear do

estado sólido 179

(15)

g) Outros ensaios 181 3.5.2 – Cápsulas de HPMC 181 3.5.3 – Peletes 182 3.5.3.1 – Materiais 182 3.5.3.2 – Métodos 182 a) Granulometria 182

b) Resistência aos esmagamento 182

c) Outros ensaios 182 3.5.3.3 – Resultados e discussão 183 a) Granulometria 183 b) Resistência ao esmagamento 183 c) Outros ensaios 184 3.5.4 – Outras formulações 184 3.5.4.1 – Materiais 184

a) Comprimidos dosagem comercial (m = 1300 mg) 184 b) Cápsulas dosagem comercial (Indometacina) 184 c) Minicomprimidos com a mesma composição

dos peletes 184 3.5.4.2 – Métodos 184 a) Resistência ao esmagamento 184 b) Outros ensaios 185 3.5.4.3 – Resultados e discussão 185 a) Resistência ao esmagamento 185 b) Outros ensaios 186 3.6 – Conclusões 187

Capitulo 4

4.2 – Ensaios desagregação e dissolução 195

4.2.1.1 – Materiais 195

(16)

4.2.1.1.2 – Fármacos referência 195 4.2.1.1.3 – Solução de ácido clorídrico e

soluções tampão de fosfato 196

4.2.1.2 – Métodos 196

4.2.1.2.1 – Solubilidades de cada fármaco

nos meios de dissolução 196 4.2.1.2.2 – Ensaio de desagregação 197 4.2.1.2.3 – Ensaios de dissolução 197 4.2.1.2.4 – Testes estatísticos 199

4.2.2.1 – Solubilidades de cada fármaco nos meios de dissolução 199 4.2.2.2 – Ensaio de desagregação 199

4.2.2.3 – Ensaios de dissolução 205

4.2.2.3.1 – Minicomprimidos e cápsulas de Ibuprofeno 205 4.2.2.3.1.1 – Ensaios a valores de pH = 1 205 a) Minicomprimidos 205 a1) 3 kN 205 a2) 6,5 kN 209 a3) 10 kN 212 b) Cápsulas 214 c) Minicomprimidos e cápsulas 217 4.2.2.3.1.2 – Ensaios a valores de pH = 7,2 219 a) Minicomprimidos 219 a1) 3 kN 219 a2) 6,5 kN 221 a3) 10 kN 224 b) Cápsulas 227 c) Minicomprimidos e cápsulas 229 4.2.2.3.2 – Minicomprimidos e peletes,

comprimidos e peletes comerciais 231 4.2.2.3.2.1 – Ensaios a valores de pH = 1 231

a) Minicomprimidos e peletes

com a mesma composição 231 b) Comprimidos e peletes

(17)

4.2.2.3.3 – Cápsulas de HPMC de Indometacina e Indometacina comercial 238 4.2.2.3.3.1 – Ensaios a valores de pH = 1 238 4.2.2.3.3.2 – Ensaios a valores de pH = 7,2 242 4.3 – Conclusões 245

Considerações finais

247

Trabalho futuro

257

Referências bibliográficas

261

Anexos

279 Anexo 1.1 281 Anexo 2.1 282 Anexo 2.2 286 Anexo 4.1 290 Anexo 4.2 4.2.1 292 4.2.2 316 4.2.3 340 4.2.4 352 4.2.5 358 Anexo 4.3 364

(18)

Índice de figuras

Capítulo 1

Figura 1.1 – Estrutura molecular das dextrinas 16

Figura 1.2 – Ciclodextrina 17

Figura 1.3 – Estrutura molecular das ciclodextrinas 20 Figura 1.4 – Estrutura funcional das ciclodextrinas 20 Figura 1.5 – Estrutura molecular das α, β e γ-ciclodextrinas 22

Figura 1.6 – Empacotamento em caixa 24

Figura 1.7 – Empacotamento em canal 24

Figura 1.8 – Processo de produção da β-ciclodextrina 32 Figura 1.9 – Equilíbrio dinâmico num processo de complexação com a

ciclodextrina com formação de complexo 34 Figura 1.10 – Constantes de equilíbrio Kc e Kd nos processos de complexação 44

Figura 1.11 – Isotérmicas de solubilidade 46 Figura 1.12 – Conjunto de partículas antes da compactação 61 Figura 1.13 – Distribuição das forças no decorrer da compactação 62 Figura 1.14 – Redução do volume do sistema devido ao reempacotamento

e deformação das partículas por compressão 64 Figura 1.15 – Alteração da forma por compressão 65

Figura 1.16 – Teoria mecânica 68

Figura 1.17 – Teoria intermolecular 69

Figura 1.18 – Teoria da película superfície-líquido 69 Figura 1.19 – Comprimidos descoroados e laminados 70 Figura 1.20 – Ciclo de compressão força/tempo 72 Figura 1.21 – Curvas de compressão força/deslocamento 73 Figura 1.22 – Cálculo do trabalho útil utilizando curvas de

compressão força/deslocamento 75 Figura 1.23 – Cálculo do trabalho de fricção utilizando

curvas de compressão força/deslocamento 76 Figura 1.24 – Estrutura molecular do Ibuprofeno 83 Figura 1.25 – Estrutura molecular da Indometacina 84 Figura 1.26 – Estrutura molecular da Lactose 86

(19)

Figura 1.27 – Estrutura molecular da Celulose microcristalina 87

Capítulo 2

Figura 2.1 – Espectro de absorção ultravioleta do Ibuprofeno 99 Figura 2.2 – Espectro de absorção ultravioleta da Indometacina 99 Figura 2.3 – Conformações por modelação molecular do complexo IBβCD 103 Figura 2.4 – Conformações por modelação molecular do complexo INβCD 104 Figura 2.5 – Diagrama de solubilidade de fases para A) ibuprofeno e

B) Indometacina 105

Figura 2.6 – Aspecto dos pós produzidos por malaxagem no final do processo 106 Figura 2.7 – Fotografias dos pós sob microscopia óptica: matérias-primas,

mistura física (MF) e misturas com complexos (CA, ML, SA e LI) 109 Figura 2.8 – Termogramas de A) e B) fármaco, βCD, fármaco:βCD MF

e complexos fármaco:βCD 111

Figura 2.9 – Termogramas C) e D) fármaco, βCD e complexos fármaco:βCD

lavados com éter dietílico 112 Figura 2.10 – Espectro infravermelho do fármaco:βCD: A) Ibuprofeno e

B) Indometacina 115

Figura 2.11 – Desvios químicos produzidos por ressonância magnética nuclear dos protões em solução (referência H(1) a 0 ppm):

A) Composto puro (a) e misturas não lavadas (b e c);

B) Diferenças nos desvios químicos de cada protão da βCD H(i), (i = 1,…, 6) entre os desvios da βCD pura (a) e os desvios das

misturas não lavadas da IBβCD (b) e da INβCD (c) 117 Figura 2.12 – Efeitos da lavagem com o éter dietílico nos desvios

químicos dos pós fármaco:βCD 118 Figura 2.13 – Padrões obtidos por difracção de raios-X das amostras de pó

contendo: A) Ibuprofeno e B) Indometacina 120

Capítulo 3

Figura 3.1 – Cromatograma dos pós e misturas de pós contendo Ibuprofeno 142 Figura 3.2 – Esquema ilustrativo dos resultados obtidos por cromatografia de

camada fina para as soluções aplicadas 143 Figura 3.3 – Cromatograma dos pós e misturas de pós contendo Indometacina 143 Figura 3.4 – Micrografias das matérias-primas Ibuprofeno, Indometacina,

(20)

Figura 3.5 – Micrografias de pós com Ibrupofeno e misturas de pós contendo

complexos de Ibuprofeno 150

Figura 3.6 – Micrografias de pós com Indometacina e misturas de pós

contendo complexos de Indometacina 153 Figura 3.7 – Perfis de compactação das diferentes formulações a 3 kN 163 Figura 3.8 – Perfis de compactação das diferentes formulações a 6,5 kN 164 Figura 3.9 – Perfis de compactação das diferentes formulações a 10 kN 165 Figura 3.10 – Registo de extrusão das duas formulações de peletes 168 Figura 3.11 – Perfis de compactação das diferentes formulações

dosagem comercial a 10 kN 169 Figura 3.12 – Perfis de compactação dos minicomprimidos com a

mesma composição dos peletes a 10 kN 171 Figura 3.13 – Espectros ressonância magnética nuclear do estado sólido de

a) misturas de pó e b) minicomprimidos pulverizados 180 Figura 3.14 – Padrões de raios-X obtidos de a) misturas de pó e

b) minicomprimidos pulverizados 181

Capítulo 4

Figura 4.1 – Comprimidos [IBβCD LI] depois de 1 h de ensaio 204 Figura 4.2 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 3 kN (pH = 1) 206 Figura 4.3 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 6,5 kN (pH = 1) 209 Figura 4.4 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 10 kN (pH = 1) 212 Figura 4.5 – Perfis de dissolução para as cápsulas de

Ibuprofeno (pH = 1) 215

Figura 4.6 – Perfis de dissolução dos minicomprimidos e cápsulas

agrupados por formulação (pH = 1) 218 Figura 4.7 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 3 kN (pH = 7,2) 219 Figura 4.8 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 6,5 kN (pH = 7,2) 222 Figura 4.9 – Perfis de dissolução para os minicomprimidos de

Ibuprofeno produzidos a 10 kN (pH = 7,2) 225 Figura 4.10 – Perfis de dissolução para as cápsulas de

(21)

Figura 4.11 – Perfis de dissolução dos minicomprimidos

e cápsulas agrupados por formulação (pH = 7,2) 230 Figura 4.12 – Perfis de dissolução dos minicomprimidos

e peletes de Ibuprofeno com a mesma composição (pH =1) 231 Figura 4.13 – Perfis de dissolução dos minicomprimidos e peletes

de Iburpofeno com a mesma composição (1440 min, pH =1) 233 Figura 4.14 – Perfis de dissolução dos comprimidos e peletes com

dosagem comercial e de comprimidos comerciais (pH = 1) 235 Figura 4.15 – Perfis de dissolução dos comprimidos e peletes com

dosagem comercial e de comprimidos comerciais (1440 min, pH = 1) 237 Figura 4.16 – Perfis de dissolução para as cápsulas e para a formulação

comercial de Indometacina (pH = 1) 239 Figura 4.17 – Perfis de dissolução para as cápsulas e para a formulação

comercial de Indometacina (1440 min, pH = 1) 241 Figura 4.18 – Perfis de dissolução para as cápsulas de

(22)

Índice de tabelas

Capítulo 1

Tabela 1.1 – Sistema de Classificação Biofarmacêutica 10

Tabela 1.2 – Grupos de solubilidade 11

Tabela 1.3 – Resenha histórica das ciclodextrinas 19 Tabela 1.4 – Características das ciclodextrinas 23 Tabela 1.5 – Solubilidade das ciclodextrinas em água 25 Tabela 1.6 – Solubilidade das ciclodextrinas em solventes orgânicos 26 Tabela 1.7 – Solubilidades e monografias de algumas ciclodextrinas que

podem ser encontradas no Mercado Farmacêutico 31 Tabela 1.8 – Produção enzimática das ciclodextrinas naturais por acção

da ciclodextrina glucosiltransferase (%) 32 Tabela 1.9 – Características dos produtos de reacção do processo de

produção enzimático da β-ciclodextrina 33 Tabela 1.10 – Correlação entre o peso molecular e a quantidade de

complexo com β-ciclodextrina para incluir 25 mg de fármaco (1:1) 41 Tabela 1.11 – Etapas requeridas normalmente nos vários processos

de obtenção de comprimidos 57 Tabela 1.12 – Factores que influenciam a área superficial das partículas

comprimidas e a área superficial de ligação entre as mesmas 66 Tabela 1.13 – Características dos mecanismos de ligação em pós secos

compactados 67

Tabela 1.14 – Mecanismos de libertação do fármaco em função do

expoente de libertação n 80

Capítulo 2

Tabela 2.1 – Quantidade de fármaco dissolvido sob a forma de

complexo no sobrenadante 107

Tabela 2.2 – Desvios químicos dos protões da β-ciclodextrina no espectro ressonância magnética nuclear e das suas misturas com

(23)

Tabela 2.3 – Quantidade total de fármaco em cada pó 121 Tabela 2.4 – Quantidade de fármaco dissolvido a diferentes valores de pH 123

Capítulo 3

Tabela 3.1 – Mistura física e misturas de pós contendo complexos de

Ibuprofeno e Indometacina 132

Tabela 3.2 – Mistura referência (brancos) de Ibuprofeno e Indometacina 133 Tabela 3.3 – Mistura de pós referentes ao Ibuprofeno e Indometacina 134 Tabela 3.4 – Listagem das soluções de Ibuprofeno e Indometacina 137

Tabela 3.5 – Escala de escoamento 139

Tabela 3.6 – Relação entre o escoamento, ângulo de repouso e o tempo de

escoamento 141

Tabela 3.7 – Valores de Rf referentes aos pós e misturas de

pós contendo Ibuprofeno 142

Tabela 3.8 – Valores de Rf referentes aos pós e misturas de

pós contendo Indometacina 144

Tabela 3.9 – Teor de humidade das matérias-primas 145 Tabela 3.10 – Teor de humidade das misturas de pós e misturas de pós

com complexos 145

Tabela 3.11 – Volumes aparentes e densidades areadas e batidas de

todos os materiais 156

Tabela 3.12 – Índices de compressibilidade, razão de Hausner, porosidade e

capacidade de compactação de todos os materiais 157 Tabela 3.13 – Densidade absoluta de todos os materiais 159 Tabela 3.14 – Valores do ângulo de repouso para todos os materiais 160 Tabela 3.15 – Misturas de pós contendo Ibuprofeno para a

produção de minicomprimidos 162 Tabela 3.16 – Área sob a curva para as diversas formulações a

diferentes forças de compactação 165 Tabela 3.17 – Misturas de pós contendo Ibuprofeno e Indometacina

para a produção de cápsulas 166

Tabela 3.18 – Relaxamento axial médio 175

Tabela 3.19 – Resistência axial tênsil 176

Tabela 3.20 – Friabilidade 176

(24)

Tabela 3.22 – Porosidade dos minicomprimidos 179 Tabela 3.23 – Resistência ao esmagamento dos peletes 183 Tabela 3.24 – Resistência ao esmagamento dos comprimidos com

dosagem equivalente aos comprimidos comerciais e

comprimidos comerciais 185

Tabela 3.25 – Resistência ao esmagamento dos minicomprimidos de

composição idêntica aos peletes 186

Capítulo 4

Tabela 4.1 – Formas farmacêuticas sólidas usadas nos ensaios de

desagregação/dissolução 195

Tabela 4.2 – Massas das formas farmacêuticas usadas no ensaio de

dissolução 198

Tabela 4.3 – Solubilidades dos fármacos nos respectivos meios de

dissolução (mg/ml, 26º C) 199

Tabela 4.4 – Intervalos de desagregação para os minicomprimidos de

Ibuprofeno (pH = 1) 201

Tabela 4.5 – Intervalos de desagregação para os minicomprimidos de

Ibuprofeno (pH = 7,2) 202

Tabela 4.6 – Intervalos de desagregação a diferentes pHs para as cápsulas

contendo formulações de Ibuprofeno 202 Tabela 4.7 – Intervalos de desagregação a diferentes pHs para as cápsulas

contendo formulações de Indometacina 203 Tabela 4.8 – Intervalos de desagregação para outras formulações (pH = 1) 203 Tabela 4.9 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

de Ibuprofeno (3 kN, pH = 1) 207 Tabela 4.10 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

de Ibuprofeno (6,5 kN, pH = 1) 210 Tabela 4.11 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

de Ibuprofeno (10 kN, pH = 1) 213 Tabela 4.12 – Parâmetros de dissolução utilizados para as cápsulas

de Ibuprofeno (pH = 1) 215

Tabela 4.13 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

de Ibuprofeno (3 kN, pH = 7,2) 221 Tabela 4.14 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

de Ibuprofeno (6,5 kN, pH = 7,2) 224 Tabela 4.15 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

(25)

Tabela 4.16 – Parâmetros de dissolução utilizados para as cápsulas

de Ibuprofeno (pH = 7,2) 229

Tabela 4.17 – Parâmetros de dissolução utilizados para os minicomprimidos

e peletes de Ibuprofeno com a mesma composição (pH = 1) 232 Tabela 4.18 – Parâmetros de dissolução utilizados para os comprimidos

e os peletes com dosagem comercial e os comprimidos

comerciais (pH = 1) 236

Tabela 4.19 – Parâmetros de dissolução utilizados para as cápsulas

e formulação comercial de Indometacina (pH = 1) 240 Tabela 4.20 – Parâmetros de dissolução utilizados para as cápsulas

(26)

Índice das equações

Capítulo 1

RT A Cy ac h h 303 , 2 ) ( log = − 1 (1.1) 6 273 , 27 03 , 4 92 , 17 551 , 4 416 , 7 81 , 26 17 , 12 929 , 4 1300 , 0 10 57 , 9 9986 , 0 67 , 43 87 , 14 10 106 , 6 10 167 , 1 log 2 4 2 4 3 2 2 2 4 + − + − − + − − − × + + − + × − × − = − − − O O O N N N ON W alcano Q Q Q Q Q Q Q D M I O O S S P (1.2) 7       + = − HA A pK pH _a log (1.3) 8

[ ][ ]

+ − = BH Cl Kps (1.4) 8

[ ]

− =S Cl Kps _t (1.5) 8

[

]

[ ]

(

declive

)

declive CD CD X K S EC _c − = = × = 1 : 0 (1.6) 42 CD X CD X + ↔ : (1.7) 44 ] ].[ [ ] : [ CD X CD X Kc = (1.8) 44

[ ][ ]

[

X CD

]

CD X Kdiss : . = (1.9) 44 ( )

nCD

( )

X

m

CD

n

mX

x nx b mx a ↔ + − − (1.10) 45 n m n m nx b mx a x K ] .[ ] [ ] [ : − − = (1.11) 45

[

]

c n m d K x nx b mx a K 1 ] [ ] [ = − − = ou n m K _: 1 (1.12) 45

[ ]

(

)

{

}

(

)

S

(

declive

)

declive S S S CD S S S K t t t c − = − = − − − = 1 tan 1 tan ) ( 0 0 0 0 0

α

(1.13) 47

(27)

d Kh S I F e F = × − (1.14) 61 máquina elástica calor total o compactaçã E E E E E = − − − (1.15) 71 S EXP S S LA E E E 100 E E 100 IP= × = × − (1.16) 73

(

K F

)

F E E_LA = _LA∞ / + (1.17) 74 EXP LA LA E E E Pl = × + ∞ 100 (1.18) 74

∫

− = C A I S F F F dDe W ( ) (1.19) 75 t k m m_t = 0 + 0 (1.20) 79 t k m m_t = ₀ + _H (1.21) 79 n Kt K m m= ₀ + (1.22) 79 100 (%)= × rec teste ASC ASC ED (1.23) 80

(

)

        ×       − + × =

∑

= 100 1 1 / 1 log 50 1 2 2 n t t t T R n f (1.24) 81

Capitulo 2

) 1 ( 0 1 : 1 declive S declive K − = (2.1) 96 0179 , 0 713 , 40 + = x y (2.2) 101 0058 , 0 664 , 49 + = x y (2.3) 101 0055 , 0 859 , 39 + = x y (2.4) 101 0039 , 0 335 , 40 − = x y (2.5) 101

(28)

0149 , 0 671 , 49 − = x y (2.6) 101 0004 , 0 450 , 49 − = x y (2.7) 101 0135 , 0 645 , 45 + = x y (2.8) 101 0054 , 0 630 , 52 − = x y (2.9) 101

Capítulo 3

100 (%) 0 0 − _× = M M M H f (3.1) 137 g g V m =

ρ

(3.2) 138 100 0 0 − _× = V V V IC f (3.3) 139 100 0 × − = f f r D D D IC (3.4) 139 0 D D RH = f (3.5) 139 i f i i V V V E = − (3.6) 140 ) ( 500 10 V ml V CC = − (3.7) 140 r h = φ tan (3.8) 141

∫

= = Dmáx F t F D W 0 .

δ

(3.9) 163 Dh P t π σ = 2 (3.10) 173

(29)

100 × − = i f i M M M f (3.11) 173 absol icomp D D E=1− min (3.12) 173

Capítulo 4

0170 , 0 027 , 37 + = x y (4.1) 196 0283 , 0 561 , 45 + = x y (4.2) 196 0019 , 0 441 , 46 + = x y (4.3) 196 0012 , 0 032 , 52 + = x y (4.4) 196

(30)

Índice de abreviaturas

Ǻ – angström

αCD, ACD, C6A, – α-ciclodextrina

ACD – “Advanced Chemistry Development” AINEs – antiinflamtórios não esteroídicos A/O – água/óleo

ASC – áraea sob a curva

βCD, BCD, C7A – β-ciclodextrina

Brij 35 – éter dodecil polioxietilenoglicol CA – corrente de ar

CAN-BD – nebulização assistida do dióxido de carbono CC – capacidade de compactação

C/CD – designação simplicada da CMIBCD CCF – cromatografia de camada fina

CD, CDs – ciclodextrina (s) ou hospedeiro (s) CDV – calorimetria diferencial de varrimento CGT, CGTase – ciclodextrina glucosiltransferase

C/LAC – designação simplificada da CMIBLAC cm – centímetro

CMC – celulose microcritalina

CMIBCD (CMC + IB + βCD) – formulação contendo celulose microcristalina, ibuprofeno e β-ciclodextrina)

CMIBLAC (CMC + IB + LAC) – formulação contendo celulose microcristalina, ibuprofeno e lactose)

CMIBML70 (CMC + IBβCD ML70) – formulação contendo celulose microcristalina e mistura de ibuprofeno com β-ciclodextrina obtida por malaxagem com 70% de água C/ML70 – designação simplificada da CMIBML70

CO2 – dióxido de carbono

Com – cápsulas HPMC com conteúdo das cápsulas de marca da Indometacina Com 1 – comprimido de genérico de Ibuprofeno

Com 2 – comprimido de marca de Ibuprofeno Da – Dalton

(31)

DCP – deposição controlada das partículas DMBI – desmetildesclorobenzoilindometacina DMβCD – dimetil-β-ciclodextrina DMI – desmetilindometacina DMSO – dimetilsulfóxido D2O – água deuterada

DRaios-X – difractometria raios-X DTG – termogravimetria diferencial Ecalor – energia sob a forma de calor

Ecompactação – energia de compactação

Eelastica – energia de relaxamento

Ei – porosidade inicial

Emáquina – energia gasta pela máquina

Etotal – energia total

ES – energia total fornecida pelo punção superior

ELA – energia despendida na formação do comprimido

ELA∞ – energia transferida para o comprimido a uma pressão infinitamente grande

EEXP – energia de expansão

EC – eficiência de complexação ED – Eficácia de dissolução

EGA – análise de gás desenvolvido EHL – equílibrio hidrófilo-lipófilo Eur. Ph. – Farmacopeia Europeia FC – força radial ou pressão radial

FEJ – força de ejecção

FI – força do punção inferior (axial)

FM – força de reacção da parede da matriz

FS – força do punção superior (axial) ou pressão axial

FDA – Food and Drug Administration f2 – factor de semelhança

FSC – fluidos supercríticos

γCD, GCD, C8A – γ-ciclodextrina

g – grama

(32)

GRAS – generally recognized as safe (segurança reconhecida)

∆Hs – entalpia (calor de solução)

h – hora

HPβCD – hidroxipropil-β-ciclodextrina HPγCD – hidroxipropil-γ-ciclodextrina HPLC – cromatografia líquida de alta pressão HPMC – hidroxipropilmetilcelulose

IB – ibuprofeno

IB ref – ibuprofeno referência

IBLAC – formulação ibuprofeno com lactose

IBCMC – formulação ibuprofeno com celulose microcristalina

IBβCD MF – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (mistura física) IBβCD CA – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (corrente de ar)

IBβCD ML30 – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (malaxagem, 30% de água) IBβCD ML70 – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (malaxagem, 70% de água) IBβCD SA – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (secagem por aspersão) IBβCD LI – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (liofilização)

[IBLAC] – formulação ibuprofeno com lactose dosagem comercial

[IBβCD ML70] – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (malaxagem, 70% de água), dosagem comercial

[IBβCD LI] – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (liofilização), dosagem comercial IN – indometacina

IN ref – indometacina referência

INLAC – formulação ibuprofeno com lactose

INCMC – formulação ibuprofeno com celulose microcristalina

INβCD MF – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (mistura física) INβCD CA – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (corrente de ar)

INβCD ML50 – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (malaxagem, 50% de água) INβCD ML70 – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (malaxagem, 70% de água) INβCD SA – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (secagem por aspersão) INβCD LI – formulação ibuprofeno com β-ciclodextrina (liofilização)

IC – índice de compressibilidade ICCarr – índice de Carr

(33)

IP – índice de plasticidade i.v. – intravenoso

IV-TF – infravermelho com transformada de Fourier J – joule JPC – Farmacopeia Japonesa Kc – constante de associação kcal – quilocalorias Kd – constante de libertação kJ – quilojoule kg – quilograma kgf – quilogramas força Kps– produto de solubilidade LAC – lactose LI – liofilização

Log P – coeficiente de partilha m – massa M – molar mbar – milibares ME – microscopia electrónica MF – mistura física MHz – megahertz min – minuto mg - miligrama ml – mililitros ML – malaxagem

ML30 – malaxagem com 30% de água ML50 – malaxagem com 50% de água ML70 – malaxagem com 70% de água MO – microscopia óptica

mol – mole mP – milipoise MPa – megapascal

mxmin – massa de fármaco libertada no tempo x min

(34)

nm – nanómetro O/A – óleo/água

ORD – dispersão óptica rotatória Pa – Pascal

PEG – polietilenoglicol pH – concentração de protões

pK – constante de acidez ou basicidade pKa – constante de acidez

PL – peletes (formulação)

[PL] – peletes utilizados nos ensaios de desagregação/dissolução em dosagem comercial Pl, Pl1 e Pl2 – parâmetros de plasticidade

PL ML70 – peletes (formulação com IBβCD ML70)

[PL ML70] – peletes utilizados nos ensaios de desagregação/dissolução em quantidade equivalente à dosagem comercial

ppm – partes por milhão PVP – polivinilpirrolidona RA – resistência axial rac – racémico

RAM – relaxamento axial médio ref – referência

RE – resistência ao esmagamento

REC – resistência ao esmagamento dos comprimidos

REM – resistência ao esmagamento dos minicomprimidos composição igual à dos peletes REP – resistência ao esmagamento dos peletes

RESS – rápida expansão soluções supercríticas

Rf – parâmetro utilizado em cromatografia de camada fina correspondente à migração das

Substâncias em análise RH – razão de Hausner

RMβCD – β-ciclodextrina metilada aleatoriamente RMN – ressonância magnética nuclear

rpm – rotações por minuto s – segundo

S0 – solubilidade intrínseca do fármaco

(35)

Sint – intercepção no diagrama de solubilidade de fases

St – solubilidade do fármaco

SA – secagem por aspersão

SAA – atomização supercrítica assistida SAS – anti-solvente supercrítico

SBEβCD – éter sulfobutílico da β-ciclodextrina SCB – sistema de classificação biofarmacêutico

SCBDF – sistema de classificação biofarmacêutico de eliminação do fármaco SEDDS – sistemas auto-emulsionáveis de libertação de fármacos

SMEDDS – sistemas auto-microemulsionáveis de libertação de fármacos Tan ϕ – tangente de ϕ

TAS – cromatografia de camada fina-pirólise TC – tempo de compressão/consolidação TE – tempo de ejecção

TEA – Análise de evolução térmica

TF – tempo de contacto com a força de compressão TG – termogravimetria

TM – tempo de aplicação da força máxima TMD – tempo médio de dissolução

TP –tempo de permanência do comprimido na matriz

tx% – tempo necessário para se libertar determinada percentagem de fármaco a partir da

forma farmacêutica

ua – unidade de absorvência

USP/NF – Farmacopeia Americana UV/Vis – ultravioleta/vísivel V – volume Vb – volume do material Vt – volume real WF – trabalho de fricção WU – trabalho útil

WEXP – trabalho de expansão

Y – formulação

µg – micrograma µl – microlitro

(36)

µm – micrómetro ε – porosidade

ºC – graus centígrados

λ – comprimento de onda

σt – resistência axial tensil

ρ – densidades absolutas das matérias-primas e das misturas de pós contendo cada fármaco ρc – densidade absoluta dos minicomprimidos