Clínica Universitária de Pneumologia
VIH e Tuberculose
Catarina Maria Gomes Forte Portugal Gaspar. Nº15151
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Clínica Universitária de Pneumologia
VIH e Tuberculose
Catarina Maria Gomes Forte Portugal Gaspar, nº15151
Orientado por:
Dra. Paula Monteiro
3 ÍNDICE Lista de Acrónimos p.4 Resumo p.5 Abstract p.6 Introdução p.7
Interação das duas patologias p.9
Manifestações Clínicas p.13
Diagnóstico p.15
Tratamento p.18
Complicações do Tratamento:
Efeitos da terapêutica antibacilar;
SIRI p.22 Prevenção: Vacina BCG; Novas Vacinas p.26 Conclusão p.31 Agradecimentos p.32 Bibliografia p.33
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LISTA DE ACRÓNIMOS
VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana TB – Tuberculose
M. tuberculosis – Mycobacterium tuberculosis
ADN – Ácido desoxirribonucleico ARN – Ácido ribonucleico
Gp120 – Glicoproteína de superfície 120 CXCR4 – Recetor de quimiocina tipo 4 CCR5 – Recetor de quimiocina tipo 5 IFN-
ɤ
– Interferão gamaIL-2 – Interleucina tipo 2
SIDA – Síndrome de Imunodeficiência Adquirida OMS – Organização Mundial de Saúde
LCR – Líquido Céfalo-Raquidiano OMS – Organização Mundial de Saúde
ELISA – Enzyme-linked immunosorbent assay
PCR – Polymerase Chain Reaction IGRA – Interferon Gamma Release Assay
BAAR – Bacilo ácido-álcool ressistentes
SIRI – Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune BCG - Bacille Calmette Guerin
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RESUMO
A infeção por VIH e a tuberculose são as principais causas de morte de origem infeciosa a nível mundial, sendo que a TB consiste na principal causa de morte em doentes infetados por VIH.
Sabe-se que estas patologias se potenciam simultaneamente: a infeção por VIH altera o curso da resposta inflamatória contra M.tuberculosis e, ao conferir um estado de imunossupressão, aumenta as probabilidades de um doente com tuberculose latente desenvolver tuberculose ativa. Também se sabe que a infeção por M. tuberculosis potencia o aumento da replicação do VIH, o que ocorre uma depleção mais rápida dos valores de T CD4+ criando um maior grau de imunossupressão.
Esta coinfecção apresenta diversas particularidades que a torna desafiante a diversos níveis. A nível das manifestações clínicas estes doentes normalmente apresentam um quadro clínico de tuberculose mais atípico com manifestações extrapulmonares e envolvimento ganglionar, consequentemente diagnóstico fica mais difícil, passando pelo diagnóstico correto de cada uma das patologias em separado e pela deteção precoce de casos de tuberculose latente em doentes VIH positivos. Quanto ao esquema terapêutico este também apresenta algumas particularidades sendo que o que se encontra preconizado nestes doentes é a associação de Efavirenz, e o esquema habitual para o tratamento da TB. Ao longo do tratamento destes doentes podem ocorrer alguns efeitos adversos, a destacar a ocorrência de SIRI, que consiste numa resposta inflamatória, desencadeada pela melhoria da imunossupressão do doente, que acaba por agravar os sintomas da TB. A prevenção desta epidemia é essencial e passa pela deteção precoce de TB latente em doentes VIH positivos. A vacina utilizada a nível mundial para a prevenção da TB, a BCG, é uma vacina viva, pelo que não pode ser administrada em doentes VIH positivos. Deste modo, encontram-se sob investigação atual 15 novas vacinas que possam vir a substituir ou a melhorar esta vacina.
6 ABSTRACT
HIV infection and tuberculosis are the leading infectious causes of death worldwide, and TB is the main cause of death among HIV-positive patients.
These pathologies enhance themselves: HIV infection changes the course of M.
tuberculosis infection and increases the immunosuppression state, by increasing the
likelihood of a patient with latent tuberculosis to develop active tuberculosis.
In addition, M.tuberculosis infection leads to increase of HIV replication, leading to a CD4+ depletion and therefore leading to a higher degree of immunosuppression.
This co-infection has some characteristics that make it more challenging at many levels. Regarding the clinical manifestations these patients have more extrapulmonary and ganglionar manisfestations, making it difficult to diagnose, therefore it is important to correctly diagnose each disease separately and to diagnose latent tuberculosis in HIV positive patients. As for the therapeutic regimen, it also presents some peculiarities and it is recommended the combination of Efavirenz and the usual regimen for the treatment of TB. Throughout the treatment of these patients some adverse effects can occur, like IRIS, which is an inflammatory response, triggered by the improvement of immunosuppression of the patient, which worsens the symptoms of TB
In order to prevent this co-infection, early detection of TB in HIV-positive patients is important. The vaccine used globally for TB prevention, BCG, is a live vaccine and therefore cannot be given to HIV-positive patients. Thus, 15 new vaccines that could replace or improve this vaccine are under current research.
PALAVRAS – CHAVE: VIH, TB, SIRI, BCG
KEY WORDS:
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INTRODUÇÃO
Para melhor entendermos a dimensão da problemática da dupla infeção de VIH e tuberculose convém ter uma ideia geral dos dados epidemiológicos destas duas patologias em separado.
A tuberculose mantém-se como a principal causa de morte de origem infeciosa a nível mundial. Em 2012 foi estimada uma incidência de 8,7 milhões de novos casos e foi responsável por 1,5 milhões de mortes em 2013, incluindo 430,000 mortes dentro dos doentes com VIH. 1
Estes dados revelam um aumento em relação à década de 1990 que se deve ao aumento também da epidemia de VIH. O continente mais afetado pela tuberculose é a Ásia, com mais de metade dos casos (cerca de 55%), seguido de África (cerca de 30%). 2
Fig. 1 – Gráficos adaptados do “Global Tuberculosis Report 2013” da OMS. À esquerda observa-se o gráfico relativo à incidência de Tuberculose, sendo que a linha de baixo se refere apenas aos casos que se encontram simultaneamente infetados por VIH, e a parte de cima se refere à totalidade dos casos de TB
À direita observa-se o gráfico relativo à mortalidade da TB, sendo que a linha a tracejado se refere à inicativa “Stop TB”, que consistia numa tentativa de redução de 50% da taxa de mortalidade da TB até 2015.
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A infeção por VIH, no fim de 2012 atingiu 34,5 milhões de pessoas a nível mundial, sendo que 2,3 milhões correspondiam a novos casos. Aproximadamente 2/3 das pessoas infetadas pelo VIH encontram-se na África subsariana, sendo estimado que cerca de 5% da população adulta vive com VIH nesta região. Apesar dos números alarmantes desta infeção observou-se uma diminuição na sua mortalidade, sendo que em 2005 tinham sido registadas 2,3 milhões de mortes enquanto que em 2012 foram registadas 1,6 milhões de mortes aproximadamente. Esta diminuição deve-se ao aumento do número de pessoas que atualmente recebem terapêutica antirretroviral, especialmente nos países em desenvolvimento onde a incidência de VIH é muito elevada. 3,4
Estima-se que cerca de 14 milhões de doentes estão duplamente infetados com VIH e tuberculose, sendo esta a principal causa de morte em doentes com VIH. Aproximadamente 30% (aproximadamente 1/3) dos indivíduos infetados por VIH estão concomitantemente infetados por M.tuberculosis. A própria infeção VIH aumenta 20 vezes o risco de contrair tuberculose. 2,3,4
Assim, face a estes dados torna-se cada vez mais importante ter noção dos mecanismos pelos quais estas duas patologias interagem, como esta coinfecção se manifesta, diagnostica, trata e previne.
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INTERAÇÃO DAS DUAS PATOLOGIAS
Antes de abordarmos a interação entre estas duas patologias devemos recordar, resumidamente, alguns aspetos da fisiopatologia destas doenças em separado.
A infeção por M.tuberculosis inicia-se habitualmente após a inalação do bacilo deste microrganismo. De seguida, inicia-se uma resposta inflamatória que se caracteriza pela fagocitose do bacilo pelos macrófagos, que pode resultar na eliminação do bacilo ou na formação de granulomas. Quando não é possível conter o bacilo nestes granulomas, ocorre lesão alveolar e ganglionar regional levando ao estabelecimento de TB primária. Quando o bacilo está contido nos granulomas chama-se de TB latente. 5,6
Os doentes podem permanecer neste estado a vida toda, no entanto caso ocorra algo que prejudique a integridade do granuloma, como por exemplo um estado de imunossupressão, este vai-se desintegrar levando à sua disseminação por todo o pulmão e à formação de cavitações que irão facilitar a disseminação do bacilo por todo o organismo. 7,8,9
Inalação de M. tuberculosis TB pulmonar primária
Formação de Granuloma Destruição do granuloma e
disseminação pulmonar Fagocitose M. tuberculosis
Fig. 2 – Esquema ilustrativo da fisiopatologia da TB, retirado do vídeo “Tuberculosis” de Osmosis: https://www.youtube.com/watch?v=yR51KVF4OX0&t=403s
Formação de cavitações e disseminação extrapulmonar
10
Quanto à fisiopatologia da infeção por VIH, inicia-se com a exposição a este vírus, que tem como alvo preferencial de ação as células T CD4+, levando à depleção destas o que contribui para um estado de imunossupressão. O VIH associa-se a estas células através da ligação entre a molécula CD4+, presente na superfície destas células, e a molécula gp120, presente na superfície do VIH. Para que o VIH consiga entrar no interior da célula e o ADN viral possa ser incorporado no ADN da célula, tem que haver a ligação com os recetores CXCR4 ou CCR5. No interior da célula o ARN do VIH é então transcrito em ADN e depois este é integrado no genoma da célula. Com o ciclo celular da célula, ocorre a replicação do VIH e a sua disseminação pelo organismo. 8
O valor de células T CD4+ determina o grau de supressão imunitária de cada indivíduo, determinando assim o aparecimento de certas infeções. Deste modo, quando os indivíduos têm uma contagem de células TCD4+ superior a 500 estão suscetíveis ao mesmo tipo de microorganismos que os indivíduos imunocompetentes, não infetados por VIH. Contagens entre 200 e 500 implica uma susceptibilidade aos microorganismos mais comuns, aumentando contudo a frequência e gravidade das infeções. Quando se encontram abaixo de 200 encontramos as infeções oportunistas definidoras de SIDA. 7,8,9
Fig. 3 – Esquema que representa a relação entre os valores de T CD4+ e a probabilidade de infeções causadas por cada tipo de agente, adaptado do “Global Tuberculosis Report 2013” da OMS
11
Assim, as infeções por M.tuberculosis e por VIH são duas infeções distintas, com uma fisiopatologia diferente mas que se potenciam e que se agravam simultaneamente. Vamos, inicialmente, abordar como é que a infeção por VIH influencia a tuberculose e depois veremos o inverso.
A elevada incidência de tuberculose ativa em indivíduos infetados por VIH pode dever-se a dois mecanismos distintos. Pode ocorrer devido a um aumento da reativação de casos de tuberculose latente ou, então, devido a um aumento da suscetibilidade do indivíduo para uma infeção por M.tuberculosis de novo, por não conseguir estabelecer uma resposta imunitária eficaz.3,5
Cerca de 1/3 da população mundial tem tuberculose latente, sendo que em indivíduos imunocompetentes o risco de esta se tornar ativa é aproximadamente entre 5 a 10% durante toda a vida. No entanto, em indivíduos VIH positivos, por se encontrarem imunocomprometidos, este risco sobe para 5 a 15% anualmente.5
Este aumento nos casos de tuberculose ativa que derivam de tuberculose latente nestes indivíduos deve-se, maioritariamente, à destruição dos granulomas, sendo que estes se mantêm estáveis devido à presença de células T CD4+ e TNF alfa, sendo que estes se tornam assim incapazes de manter o bacilo contido, levando à sua disseminação.3, 7 A destruição dos granulomas não é o único fator que contribui para um aumento dos casos de tuberculose em indivíduos VIH positivos. Nestes indivíduos a função de células imunes encontram-se alteradas, o que impossibilita o estabelecimento de uma resposta imunitária apropriada. 7, 10
A principal alteração do sistema imunitário causada pela infeção por VIH consiste na depleção dos valores das células T CD4+, o que leva a uma resposta imunitária pouco eficaz, o que por si só aumenta a suscetibilidade de um individuo exposto a
M.tuberculosis não consiga estabelecer a resposta imunitária apropriada ocorrendo assim
o desenvolvimento de TB ativa. 7
No entanto, esta não é a única alteração que explica um aumento dos casos de TB em doentes VIH positivos.
12
A tuberculose é muitas vezes diagnosticada em estádios iniciais da infeção por VIH, quando ainda não ocorreu uma depleção severa dos níveis de CD4+ que levariam a um estado grave de imunossupressão. Deste modo, pode-se concluir que este não é o único mecanismo pelo qual a infeção por VIH prejudica a resposta imunitária contra a TB. Nos estádios iniciais da infeção por VIH não só ocorre uma destruição seletiva das células T específicas para M. tuberculosis, como também ocorre um menor recrutamento, e consequentemente uma menor libertação de IFN-
ɤ
e IL-2, permitindo assim a sobrevivência e proliferação deste agente. 10Os macrófagos são essenciais na resposta imunitária contra M. tuberculosis, pois permitem a sua fagocitose e destruição. Nos doentes infetados com VIH os macrófagos libertam uma menor quantidade de TNF-alfa, induzindo uma menor fagocitose e apoptose.7
Já vimos como a infeção por VIH pode influenciar a infeção ou reativação da tuberculose, no entanto a tuberculose também leva a exacerbação da infeção por VIH.
Existem vários mecanismos possíveis que possam explicar esta exacerbação da infeção de VIH.
A replicação de VIH está aumentada em doentes com TB, esta replicação ocorre nas células T ativadas que são recrutadas para o local de infeção durante uma resposta imunitária normal. Deste modo, a resposta inflamatória desencadeada pela infeção de
M.tuberculosis leva a um aumento da replicação de VIH, permitindo um aumento da sua
carga viral o que exacerba esta infeção. 7, 10
A infeção por M.tuberculosis leva a um aumento da expressão dos recetores CXCR4 e CCR5 (receptores de quimiocinas utilizados pelo VIH para infetar T CD4+). 7,8
13
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas típicas da tuberculose pulmonar são: tosse crónica com expetoração, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna e por vezes hemoptises. Quando a tuberculose é extrapulmonar as suas manifestações vão depender muito do órgão afetado.2
O quadro clínico da tuberculose em indivíduos VIH positivos é mais atípico o que, por vezes, dificulta o diagnóstico destes casos.
Após a infeção por VIH o risco de contrair tuberculose aumenta, sendo que neste estadio inicial, por ainda terem as funções imunitárias relativamente intactas as manifestações clínicas são semelhantes às manifestações típicas de tuberculose pulmonar em doentes imunocompetentes.2 Nestes casos o diagnóstico acaba por ser mais fácil. Ao nível da telerradiografia do tórax vão apresentar infiltrados com maior frequência no lobo superior do pulmão, com ou sem cavitação, e o lavado broncoalveolar tem forte probabilidade de ser positivo.11
Com a depleção dos valores das células CD4+, as manifestações clínicas vão então variando. Assim, quando atingem um valor inferior a 200/mm3 o quadro clínico torna-se
mais atípico, sendo caracterizado por infiltrados pulmonares de reduzidas dimensões, derrame pleural, linfadenopatia hilar e por vezes manifestações de tuberculose extrapulmonar podendo atingir dois ou mais órgãos contíguos. Quando atingem um valor inferior a 75/mm3 os achados pulmonares podem ser ausentes e o quadro clínico é caracterizado pela presença de febre sem sintomas específicos. 2
Nestes casos o diagnóstico torna-se, evidentemente, mais complicado. A nível da telerradiografia do tórax, nestes casos é mais comum o envolvimento do lobo inferior, com uma consolidação mais típica de pneumonia bacteriana e ausência de cavitação. Também é visível nestes doentes as linfadenopatias intratorácicas e um padrão miliar. 11 Entre 10% a 20% dos doentes com imunossupressão grave e tuberculose não apresentam alterações nas telerradiografias torácicas, no entanto é possível isolar M.tuberculosis na expectoração ou no lavado broncoalveolar. 4,12
14
Em termos de manifestações extrapulmonares, os doentes VIH positivos podem apresentar tuberculose ganglionar (sendo esta a manifestação mais típica em doentes VIH positivos com tuberculose) meningite tuberculosa, tuberculose abdominal ou perda ponderal.
Relativamente à meningite tuberculose, nestes doentes o LCR é normalmente acelular e os sinais meníngeos típicos não são tão evidentes como nos doentes imunocompetentes. A tuberculose abdominal nestes doentes manifesta-se maioritariamente por lesões hepatoesplénicas focais ou linfadenopatias intraabdominias e ao contrário de doentes VIH negativos a ascite não é tão comum.
Por fim, a perda ponderal é uma manifestação clínica muito comum em casos de tuberculose de indivíduos VIH positivos. Esta perda pode-se dever ao desenvolvimento de uma enteropatia devido a VIH que leva a uma diarreia crónica. 11
15
DIAGNÓSTICO
Para melhor percebermos como se faz o diagnóstico de tuberculose em indivíduos com VIH devemos primeiro saber como se faz o diagnóstico de VIH, pois um diagnóstico precoce desta patologia pode prevenir o aparecimento de tuberculose nestes indivíduos.20 O diagnóstico da infeção de VIH deve ser realizado por etapas e recorrendo a diferentes métodos. 14, 15
A primeira etapa do diagnóstico consiste na realização da técnica ELISA. Esta técnica permite a deteção de anticorpos específicos através da associação com o antigénio correspondente. No diagnóstico de VIH este teste pode ser negativo, o que indica que o doente não se encontra infetado, ou pode ser pouco reativo ou reativo. Este teste é altamente sensível e permite detetar a infeção de VIH nas primeiras 3 semanas, no entanto ao ser altamente sensível este teste produz muitos falsos positivos. Deste modo, qualquer teste ELISA que dê um resultado positivo deve ser confirmado. Esta confirmação pode passar pela repetição do próprio teste ou pela realização de um segundo teste denominado de Western Blot. 14, 15
O teste de Western Blot permite a identificação de anticorpos específicos no sangue do doente através da sua ligação a determinado antigénio. Este teste pode ter um resultado positivo ou indeterminado, quando tal acontece este teste deve ser repetido passado duas a três semanas. 14
Se após esta repetição o teste tiver um resultado novamente indeterminado pode-se considerar que o doente é VIH negativo, no entanto isto pode gerar alguma ansiedade ao doente e alguma incerteza pelo que pode ser feita a confirmação com a realização da técnica de PCR ou com a pesquisa do antigénio p24. 15
A técnica de PCR permite a amplificação do ADN viral permitindo assim a sua identificação. É um método muito específico e sensível e costuma ser mais utilizado em recém-nascidos. 14,15
A pesquisa do antigénio p24 é muito semelhante à técnica ELISA, e todos os testes positivos também têm que ser confirmados. É necessário um acompanhamento mais rigoroso de doentes que sejam positivos para o antigénio p24 mas negativos para o
16
anticorpo correspondente. Nem todos os doentes com VIH vão apresentar o antigénio p24 positivo, por isso este teste não é utilizado como primeira linha de diagnóstico. 15
No entanto em Portugal o diagnóstico da infeção por VIH faz-se recorrendo aos testes serológicos de 4ª geração. Nestes testes pesquisa-se em simultâneo o anticorpo anti-VIH 1 e anti-VIH 2 e o antigénio p24. Este teste pode ter dois resultados distintos: pode ser não reativo, e nestes casos reporta-se o individuo como sendo VIH negativo, ou então pode ser reativo. Quando este teste é reativo deve-se repetir em duplicado e discriminar se este indivíduo é reativo para os dois tipos de VIH ou apenas um e reportar todos estes casos. Se ao repetir o teste em duplicado este der não reativo para VIH tipo 1 e VIH tipo 2 pode-se concluir que o indivíduo não se encontra infetado por VIH. 16
Fig. 2 – Fluoxograma representativo das etapas de diagnóstico de VIH recomendadas pela OMS
17
Cerca de 25% dos doentes com VIH têm tuberculose não diagnosticada, assim o rastreio e a deteção precoces são extremamente importantes, pois permitem a redução do número de casos que evoluem para tuberculose ativa. Apesar do risco acrescido destes doentes desenvolverem TB ativa a partir de uma reativação de TB latente, o protocolo para o diagnóstico é semelhante tanto em indivíduos VIH positivos como negativos, no entanto existem algumas diferenças associadas.
Assim para o diagnóstico da tuberculose latente podemos recorrer a dois testes: em primeiro lugar o teste de Mantoux e, de seguida, o IGRA. O teste de Mantoux deve ser realizado em todos os doentes VIH positivos e de seguida é medida a área de induração provocada pela reação provocada pela injeção de tuberculina. Em indivíduos imunocomprometidos, com uma área de induração maior que 5mm é indicada a realização de terapêutica preventiva nestes doentes.
Caso a área de induração seja inferior a 5mm deve ser realizado o teste de IGRA. Se este for positivo tem indicação para iniciar o tratamento de infeção latente. Caso o IGRA seja negativo deve ser realizada a profilaxia.17
Também é necessário diagnosticar casos de tuberculose ativa em doentes VIH positivos. O diagnóstico de tuberculose ativa pode ser feito pela clínica, pela análise da expetoração e pela imagiologia.
Nestes casos o diagnóstico clínico e imagiológico é mais difícil porque estes doentes têm manifestações atípicas de tuberculose, maioritariamente extrapulmonar e achados radiológicos atípicos, sendo que muitos casos acabam por passar despercebidos. 11 Nestes doentes, o diagnóstico de TB também pode ser efetuada pela pesquisa de BAAR nas amostras de expetoração recorrendo à coloração de Ziehl-Neelsen. 11
18
TRATAMENTO
A atuação clínica que se deve ter nestes casos passa pela terapêutica eficaz para a tuberculose concomitantemente com terapêutica antirretroviral, prevenção de co-morbilidades de VIH, controlo de toxicidade farmacológica e prevenção ou tratamento de SIRI.4
Os princípios terapêuticos para tratar a coinfecção VIH-TB são:
O tratamento da tuberculose deve ser iniciado previamente ao tratamento para
VIH;
Em doentes que já estejam sob terapêutica antirretroviral esta deve ser continuada,
mas com algumas mudanças tanto nesta como no tratamento para tuberculose de modo a evitar as interações farmacocinéticas;
Em doentes que ainda não estejam a receber antirretrovirais deve ser avaliado o
timing de inicio de terapêutica, avaliando o risco a curto prazo de progressão da doença e morte baseando-se na contagem de células CD4+, gravidade da tuberculose e características do indivíduo. 11
A utilização de terapêutica antirretroviral melhora significativamente o prognóstico das infeções de VIH relativamente à presença de infeções oportunistas, por isso é que todos os doentes VIH positivos com tuberculose devem começar terapêutica antirretroviral e esta deve ser iniciada o mais rapidamente possível, no entanto nem sempre é possível garantir isso devido a características do doente, nomeadamente a contagem de células CD4+, existência de reações adversas e toxicidade entre fármacos, e políticas locais no tratamento destas duas patologias. De salientar que os atrasos no início da terapêutica antirretroviral em doentes com tuberculose são mais comuns em doentes que são tratados em clínicas diferentes para cada uma destas doenças. Estes dados salientam a importância da abordagem destes doentes como um todo e da própria co-infeção de VIH e tuberculose como uma entidade específica, permitindo assim o início mais precoce de terapêutica antirretroviral e correta avaliação de possíveis interações medicamentosas, para além de que este modelo integrado é mais fácil de implementar em países com recursos limitados (onde a prevalência desta co-infeção é muito mais elevada). Este modelo integrado também diminui o número de doentes que se perde no follow - up e nas mudanças de médicos, permitindo assim um controlo mais apertado sobre estes doentes. Estas medidas
19
fazem com que haja menos custos e que se perca menos tempo no médico o que favorece a sua adesão à terapêutica.12.
Como já referido, a altura em que se inicia a terapêutica antirretroviral não é sempre igual: avaliando a contagem de células CD4+ vemos que doentes com mais de 50/mm3 deveriam começar no período de oito semanas após o início da terapêutica para a tuberculose e não se deve esperar que o tratamento para a tuberculose esteja completo. Em doentes com menos de 50/mm3 de CD4+ deve-se começar no período das duas semanas após o início da terapêutica antibacilar.12
Em primeiro lugar devemos ver como se trata a tuberculose latente em indivíduos VIH positivos, pois o tratamento desta permite uma redução no número de casos de tuberculose ativa. Assim, o que se encontra recomendado para doentes que sejam VIH positivos e que já estejam sob terapêutica antirretroviral é a administração diária de Isoniazida, durante nove meses.
Em doentes VIH positivos que ainda não se encontrem sob terapêutica antirretroviral pode ainda ser utilizada uma combinação de Isoniazida e Rifampicina semanais durante dois meses, porque deste modo não ocorrem interacções farmacocinéticas entre a terapêutica antibacilar e a antirretroviral. Esta combinação é tão segura e eficaz como a administração única de Isoniazida. Nos doentes que estejam sob terapêutica com Isoniazida, deve ser administrada simultaneamente a Piridoxina de modo a evitar efeitos adversos graves, nomeadamente neuropatia periférica. 12,18,19,20
A terapêutica para a tuberculose em indivíduos VIH positivos é semelhante à dos doentes imunocompetentes. Estão preconizados inicialmente dois meses de Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol, sendo este fármaco adicionado de modo a prevenir alguma resistência não conhecida a um dos outros três fármacos, seguido de, pelo menos 4 meses de Rifampicina e Isoniazida.21 O objetivo da fase inicial, denominada de fase intensiva é a redução da carga bacteriana ao matar mais rapidamente o
M.tuberculosis. A segunda fase, denominada fase de consolidação, tem como objetivo
matar a população que se replica de um modo mais lento sendo assim mais resistente à primeira fase. 12,21
20
Tanto a tuberculose pulmonar como a extrapulmonar devem ser tratadas com o mesmo regime, referido anteriormente. No entanto, devido à gravidade de algumas formas de apresentação, a duração do tratamento deve ser aumentada para 9 a 12 meses nos casos de tuberculose meníngea, pois pode originar sequelas irreversíveis. Este aumento da duração também deve ser considerado nos casos de tuberculose óssea, devido à dificuldade em avaliar a resposta terapêutica.22
Nos casos de tuberculose meníngea ou pericárdica a administração concomitante de corticoesteróides reduz o risco de mortalidade. 23, 24
Assim, já vimos que o esquema terapêutico para a tuberculose nestes doentes é semelhante ao que é utilizado para doentes não infetados com VIH. Se necessário e para garantir uma menor taxa de reinfeção um prolongamento da duração deste regime pode ser necessário. Utilizando este esquema para o tratamento da tuberculose obtém-se resultados semelhantes aos doentes VIH negativos, tanto a nível de recorrência como de re-infeção.25
Deste modo, a questão que se coloca é então qual é a melhor terapêutica antirretroviral a administrar aos doentes que têm tuberculose e que se encontram a fazer terapêutica antibacilar?
Existem interações entre estas duas terapêuticas que impossibilitam a co-administração de determinados fármacos. É o caso da administração da Rifampicina com os Inibidores da Protease, como Idinavir e Ritonavir, que leva a uma diminuição da concentração plasmática dos inibidores de protéase comprometendo assim o tratamento do doente e aumentando a toxicidade hepática. 26
Deste modo a terapêutica antirretroviral de primeira linha neste doentes é então um esquema terapêutico com base em inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, como o Evafirenz e Nevaripina. Entre estes dois o Evafirenz tem uma eficácia superior e menos efeitos adversos em doentes que estejam a tomar Rifampicina, sendo por isso considerado a primeira escolha. 12
21
Quando a primeira linha terapêutica para estes doentes (esquema com Rifampicina e um inibidor da transcriptase reversa, de preferência o Efavirenz) não resulta passa-se então para a segunda linha de tratamento que consiste numa alteração para um inibidor da protéase associado a um inibidor nucleosídico da transcriptase reversa. Devido às múltiplas interações farmacocinéticas e reações adversas entre rifampicina e inibidores da protéase, neste esquema a rifampicina pode ser substituída ou por rifabutina, quando disponível, ou então por fluoroquinolonas, sendo que neste caso a duração do tratamento deve ser entre 9 a 12 meses. Estes doentes requerem uma avaliação e um acompanhamento muito mais rigoroso que os doentes que estão a ser tratados com a primeira linha de tratamento. 12
22
COMPLICAÇÕES
O tratamento da TB em doentes VIH positivos tem várias complicações, que podem ser separadas em dois grupos: os efeitos adversos normais da terapêutica antibacilar que nestes doentes imunodeprimidos ocorrem com maior frequência e gravidade e o desenvolvimento de síndrome inflamatória de reconstituição imune.
EFEITOS ADVERSOS DA TERAPÊUTICA ANTIBACILAR
Os antibacilares de primeira linha têm alguns efeitos adversos comuns já relatados:
Isoniazida: tem como efeito adverso mais frequente o aparecimento de neuropatia periférica sensitiva. Também pode levar a hepatotoxicidade, que ocorre mais quando associada com a rifampicina, e a reação cutânea de cutânea de hipersensibilidade, sob a forma de eritema generalizado ou exantema maculopapular;
Rifampicina: está muito associado a intolerância gástrica com o aparecimento de
azia náuseas, vómitos e epigastralgias. Pode levar a hepatotoxicidade, erupções cutâneas, alterações hematológicas e renais, embora estas sejam mais raras;
Pirazinamida: o efeito adverso mais comum é o aparecimento de hiperuricemia. Pode ocorrer também hepatotoxicidade e erupções cutâneas semelhantes aos outros antibacilares;
Etambutol: está associado a casos de nevrite ótica, especialmente quando se utilizam doses elevadas;
Estreptomicina: está associada a ototoxicidade, que se manifesta por um quadro de zumbidos e vertigens e tem um grande potencial de ototoxicidade para o feto sendo por isso contraindicado na gravidez. Também está associado a nefrotoxicidade.
Estes efeitos adversos podem aparecer em qualquer doente que esteja sob terapêutica antibacilar no entanto os doentes VIH positivos, por estarem imunocomprometidos, são mais suscetíveis ao desenvolvimento destas reações adversas, estimando-se que estes doentes têm um risco até 10 vezes superior de aparecimento de reações adversas em comparação com a restante população. 27
23
SIRI (SÍNDROME INFLAMATÓRIA DE RECONSTITUIÇÃO IMUNE)
A Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune corresponde ao desenvolvimento de uma resposta imunitária excessiva contra M.tuberculosis, que pode ocorrer tanto em doentes VIH positivos como negativos, durante ou após a terapêutica para a tuberculose, sendo que me vou debruçar mais na apresentação e tratamento dos casos de doentes VIH positivos. A introdução de terapêutica antirretroviral permitiu uma grande redução da mortalidade dos doentes infetados com VIH ao contribuir para a supressão da replicação do vírus. Assim, a maioria dos doentes sob este tipo de terapêutica apresenta uma reduzida carga viral e um aumento dos níveis de CD4+.
Este aumento rápido dos níveis de CD4+ pode levar ao desenvolvimento SIRI presente entre 32% a 36% dos doentes com VIH, passados alguns dias a semanas.12, 28
Esta resposta imunitária exacerbada pode manifestar-se de duas formas distintas:
Tipo Paradoxal quando o que ocorre é um agravamento, ou uma recorrência da
infeção de M.tuberculosis após início ou mudança para terapêutica antirretroviral mais potente. Estes doentes normalmente apresentam uma melhoria clínica durante um curto período de tempo com a terapêutica para a tuberculose. Este tipo de SIRI corresponde a 8 a 42% da totalidade dos casos e tem uma taxa de mortalidade de 3,2%. Este tipo de SIRI desenvolve-se entre uma a quatro semanas após o início de terapêutica antirretroviral sendo que os sintomas podem demorar entre dois a três meses, e as manifestações mais comuns são febre elevada, agravamento de adenopatias ou agravamento dos infiltrados pulmonares. 12,28,29,30
Tipo “Mascarada” quando ocorre em doentes que tenham tuberculose ativa não
diagnosticada, assim o fator de risco principal para este tipo de SIRI é então o mau diagnóstico de tuberculose ativa 9. Esta síndrome caracteriza-se pela presença dos seguintes sintomas: febre, serosite, lesões cutâneas, massa no SNC, lesão renal aguda ou síndrome de dificuldade respiratória, podendo imitar uma bacteriémia.
11,12
A definição destes casos em indivíduos co-infectados com TB-VIH é difícil devido à ausência de biomarcadores específicos desta patologia e esta síndrome poder ser
24
confundida com falência da terapêutica para a tuberculose, com tuberculose multirresistente ou ainda com outras infeções oportunistas 12.
Assim, para termos a certeza que estamos perante um destes casos é necessário que se cumpram os seguintes critérios de diagnóstico: em primeiro lugar tem que ter ocorrido uma melhoria clínica, ou evidenciada por métodos de imagem após o tratamento adequado para a tuberculose; em segundo lugar ocorre um agravamento paradoxal dos sintomas ou achados radiológicos relacionados com a tuberculose ou aparecimento de novos achados durante ou após o tratamento para a tuberculose; em terceiro não podem estar presentes situações que reduzam a eficácia da terapêutica contra a tuberculose, como má absorção de fármacos ou interações farmacocinéticas entre fármacos distintos. Por último devem ser excluídas outras possíveis causas para o agravamento clínico. 28 Nem todos os indivíduos que iniciam terapêutica antirretroviral e que estão infetados com
M.tuberculosis desenvolvem esta síndrome, existindo alguns fatores de risco que podem
contribuir para tal. O fator de risco mais importante é a presença de uma contagem baixa de células CD4+ prévia ao inicio da terapêutica antirretroviral seguida de uma subida elevada destes valores. Para além deste fator temos também o inicio precoce, logo após o inicio de terapêutica para tuberculose, de terapêutica antirretrovial. A presença de tuberculose extrapulmonar está relacionada com um maior risco de desenvolvimento desta síndrome. 3,12,28,29
Atualmente é muito difícil perceber os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune, sendo que tanto alterações na imunidade inata e adquirida são propostas para explicar esta síndrome. No entanto ainda não existe grande consenso, também se considerando que a carga de M.tuberculosis possa estar relacionada com o desenvolvimento desta síndrome.28
Com o início da terapêutica para a tuberculose ocorre uma libertação de antigénios para
M.tuberculosis, que vão estimular uma resposta inflamatória excessiva, que pode também
explicar o desenvolvimento desta síndrome.28 Outra teoria refere que a SIRI pode dever-se a uma expansão dos antigénios específicos Th1 CD4+ após inicio de terapêutica antirretroviral, no entanto esta expansão também ocorre em indivíduos que não desenvolvem SIRI. 3
25
Nos casos de SIRI em doentes VIH positivos, a terapêutica antirretroviral não deve ser interrompida. Anti-inflamatórios não esteroides podem levar a algum alívio dos sintomas, mas muitos doentes necessitam concomitantemente de administração de corticoesteróides. 11,28
26
PREVENÇÃO
Têm sido estudadas diferentes formas de prevenir a infeção de tuberculose em doentes com VIH de modo a diminuir a incidência e a mortalidade associada a esta coinfecção e também formas de evitar a progressão.
Atualmente todos os novos casos de VIH devem ser submetidos a um teste de tuberculina, de modo a verificar se houve ou não exposição. Caso tenha havido esta exposição deve ser instituída a terapêutica profilática (9 meses de Isoniazida com Piridoxina) pois esta reduz a probabilidade de desenvolver tuberculose ativa e está provado que reduz a mortalidade nos casos de tuberculose ativa nestes indivíduos. 11, 30
VACINA BCG
A vacina BCG, uma vacina viva atenuada contra Mycobacterium bovis, resultado da investigação de Albert Calmette e Camille Guérin, é utilizada como forma de prevenção para a tuberculose desde 1921, sendo considerada a vacina mais utilizada a nível mundial.31, 32
Atualmente não existe apenas uma vacina BCG mas algumas variações produzidas por diferentes laboratórios como Danish Statens Serum Institute, Evans Medeva e Japan BCG Laboratory. Cada uma destas vacinas é produzida de uma forma diferente e tem assim constituições genéticas diferentes, no entanto não existem dados suficientes que nos permitam dizer que um tipo específico desta vacina confere mais ou menos proteção contra a tuberculose em relação a outro tipo. 31, 33
A investigação sobre a eficácia desta vacina é dificultada pelo facto de não ser possível a identificação de um parâmetro clínico ou imunológico fiável que identifique casos de proteção eficaz contra a tuberculose após a vacinação com BCG, pois nem a presença da cicatriz da vacina ou o teste de tuberculina estão relacionados com o nível de proteção.33 No entanto sabe-se que quando esta vacina é administrada após o nascimento esta fornece uma proteção consistente e eficaz contra as formas disseminadas e pulmonares de tuberculose em crianças, o que não se verifica quando esta vacina é administrada em adultos ou adolescentes em que a proteção fornecida já não é tão eficaz.34
27
A administração desta vacina em indivíduos imunocompetentes tem alguns efeitos adversos associados, como a lesão cutânea típica no local de injeção, adenite supurativa e por vezes doença de BCG disseminada. 32
No entanto a doença de BCG disseminada é mais comum em imunocomprometidos, podendo até ser a primeira manifestação de uma imunodeficiência não conhecida permitindo o seu estudo e posterior diagnóstico.
Trata-se assim de uma doença sistémica e pode ter diversas manifestações clínicas pouco específicas como febre, anorexia, perda ponderal e lesões cutâneas, maioritariamente eritematosas. Também foi reportado o desenvolvimento de complicações mais graves como pneumonia, infeções do sistema nervoso central e ósseas. Os casos mais típicos desta patologia caracterizam-se pela presença de adenite supurativa, adenopatias inguinais e axilares, esplenomegalia e pelo agravamento do sistema imunitário com o desenvolvimento de linfopenia. 35
Verificou-se que a doença BCG disseminada constitui uma das principais causas de morte entre doentes que sejam imunocomprometidos a quem tenha sido administrada a vacina BCG. 36
Assim, esta vacina, pelo risco de desenvolvimento de doença BCG disseminada é contraindicada em recém-nascidos que tenham linfopenia, neutropenia, anemia ou até mesmo pancitopenia, que tenham uma doença que não se saiba a etiologia ou que se saiba que a criança tenha necessidade de algum transplante de órgão, nomeadamente transplante de medula óssea, de terapêutica imunossupressora ou citotóxica. Também se encontra contraindicada em crianças com história familiar de imunodeficiência ou infeções recorrentes, de reações adversas à administração da vacina BCG e história de morte na infância de causa desconhecida. 35, 36
A nível internacional a BCG é recomendada pela Organização Mundial de Saúde em países endémicos desta patologia. Em Portugal, a vacina BCG fazia parte do Programa Nacional de Vacinação até 2016 sendo administrada aos recém-nascidos, no entanto em 2017 foi retirada após recomendações da Organização Mundial de Saúde quando Portugal foi considerado um país com uma baixa incidência de tuberculose, com um bom nível de cuidados de saúde e um bom controlo da tuberculose na comunidade. Para além de que a
28
maioria dos casos notificados em Portugal pertence a grupos de risco e verificou-se que a vacinação universal não traz ganhos para a saúde pública.37
BCG EM HIV- POSITIVOS
A vacina BCG não é recomendada em crianças ou adultos que se saiba que são HIV positivos, pois nestes casos torna-se, não só menos segura por ser uma vacina viva atenuada, como a sua eficácia se encontra diminuída.
Relativamente à segurança desta vacina em indivíduos HIV positivos esta encontra-se diminuída tendo sido reportados casos de doença de BCG local e disseminada. 32,34 No entanto estes casos não estão bem quantificados devido à falta de vigilância, visto que a maioria acontece em países em desenvolvimento, onde a prevalência desta epidemia é mais elevada. 32
Para além destes casos de doença de BCG disseminada a vacina BCG encontra-se relacionada com casos de SIRI, sendo que o mais comum em crianças é a forma paradoxal de SIRI, cuja manifestação clínica mais típica é a presença de linfadenopatias axilares ipsilaterais em relação ao lado da injeção, com ou sem formação de abcesso no local da injeção. Os fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de BCG-SIRI são a idade mais jovem e uma carga viral basal de VIH mais elevada.33
Relativamente à eficácia desta vacina, esta encontra-se reduzida nestes casos. Entre os doentes VIH positivos que não estão a receber terapêutica antirretroviral a BCG induz uma resposta menos eficaz no que toca às células CD4+ comparativamente com os casos de VIH negativos.38
Foi também demonstrado que em adultos VIH positivos que recebam a vacina BCG esta não confere nenhum tipo de proteção contra o desenvolvimento de tuberculose pulmonar ou disseminada. Por fim também se verificou que as crianças infetadas com VIH e que tinham recebido a vacina BCG não tinham uma menor incidência de tuberculose em relação às crianças VIH negativas que não tinham recebido a vacina. 33
29
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, não se deve interromper o programa de vacinação a crianças em zonas com uma elevada incidência de VIH, porque em primeiro lugar, não conseguimos ter a certeza se determinado recém-nascido foi ou não infetado por VIH. Caso o tenha sido, encontra-se assintomático à nascença, e mesmo que a mãe seja VIH positiva, a transmissão vertical é muito reduzida, especialmente sea mãe estiver sob terapêutica antirretroviral e tenha tido uma gravidez vigiada.
Caso não tenham sido prestados estes cuidados de saúde, o risco de transmissão já se encontra entre os 25% e 30% o que apesar de ser mais elevado não nos garante que o recém-nascido seja VIH positivo. Em segundo lugar a prática de uma vacinação seletiva, ou seja, esperar pelas seis semanas de idade onde podemos ter a certeza se a criança está infetada pelo VIH para vacinar contra a tuberculose, pode prejudicar os benefícios de uma alta cobertura em países cuja prevalência da tuberculose seja elevada.
Assim, a vacinação contra a tuberculose de recém-nascidos em países endémicos não deve ser suspensa mesmo que tenham sido expostos a VIH, no entanto devem ser impostas outras medidas de prevenção: rastreio mais abrangente para o VIH em grávidas nestas regiões, administração rigorosa de terapêutica antirretroviral por parte das grávidas VIH positivas e, caso a vacinação seja atrasada até se perceber se a criança está ou não infetada com VIH, esta deve depois ser realizada o mais precocemente possível se for o caso disso. 33
Assim, como podemos prevenir os casos de tuberculose em crianças HIV positivas que foram expostas a tuberculose? De acordo com as guidelines da Organização Mundial de Saúde deve ser instituída terapia profilática de Isoniazida durante seis meses. 33
NOVAS VACINAS
Atualmente existem vacinas novas contra a tuberculose que se encontram sob investigação.
Estas vacinas em desenvolvimento podem ter um de três objetivos diferentes. Podem consistir numa versão melhorada da atual vacina BCG, permitindo a substituição total desta, podem ter como objetivo ser administradas após a vacina BCG como um reforço
30
desta. Por último, estas novas vacinas também podem ter como objetivo a redução do tempo de tratamento contra a tuberculose. 39
Estas novas vacinas têm como objetivo a prevenção da doença, por isso não vão erradicar
M. tuberculosis, mas vão potenciar uma resposta imune mais eficaz de modo a que os
indivíduos que tenham sido expostos não desenvolvam a doença. Têm também como objetivo diminuir a reativação de casos latentes de tuberculose e diminuir a incidência de tuberculose multi-resistente 34, 40, 41
O aparecimento da epidemia mundial de HIV no início da década de 80 levou a um aumento exponencial nos casos de tuberculose ativa, pois estes indivíduos têm uma probabilidade aumentada de 10% para desenvolver tuberculose ativa no primeiro ano após a exposição, o que motivou então a pesquisa e desenvolvimento destas novas vacinas. 40
Também o facto da vacina BCG ser apenas eficaz em prevenir os casos de tuberculose quando é administrada em recém-nascidos e não ser tão eficaz em indivíduos mais velhos motivou esta investigação. 40
Atualmente encontram-se 15 novas vacinas em diferentes estádios de investigação, sendo que nenhuma ainda se encontra em condições para passar a ser utilizada. Resumidamente estas vacinas podem ser divididas em cinco grupos de acordo com a sua constituição: podem ser compostas por proteínas, podem ser vacinas vivas atenuadas compostas por
M. tuberculosis (e não M. bovius que é o caso da BCG), podem ser vacinas vivas
31
CONCLUSÃO
Com esta revisão é possível concluir que a infeção VIH e TB encontram-se muitas vezes associadas, pois interagem entre si, permitindo uma sobrevivência e desenvolvimento maior de cada patologia.
Devido à imunossupressão provocada pela infeção por VIH, a TB estes doentes vão apresentar manifestações mais atípicas e sistémicas, o que vai atrasar o e a instituição de terapêutica eficaz.
Graças à elevada incidência desta coinfecção torna-se necessário investir no diagnóstico correto destes casos, tanto de cada patologia em separado como de TB latente em doentes VIH positivos.
Também é necessário investir a otimizar o esquema terapêutico destes doentes através da escolha de associações de fármacos que tenham reduzidas interações farmacocinéticas entre si, diminuindo os efeitos adversos. É também necessário otimizar a altura de início de cada terapêutica para diminuir a incidência de efeitos adversos como SIRI.
Por fim, é de extrema importância arranjar um método eficaz de prevenção contra a TB em doentes VIH positivos, já que a vacina utilizada atualmente está contraindicada nestes doentes. Atualmente encontram-se 15 novas vacinas sob investigação.
32
AGRADECIMENTOS
Gostava de agradecer à Dra. Paula Monteiro pela orientação na realização deste trabalho. Agradeço também à minha família: aos meus pais e aos meus irmãos que estiveram ao meu lado durante os momentos mais difíceis durante estes seis anos.
Por último, agradeço aos amigos que fiz durante este curso, por entenderem, melhor que ninguém, os momentos bons e os menos bons destes seis anos especiais.
33
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