CURSO DE BIOMEDICINA
MARÍLIA FELIPE DA CRUZ
NOVOS TEMPOS, NOVOS TRATAMENTOS: USO DE FERRAMENTAS CRONOTERAPÊUTICAS PARA DESORDENS DO ENVELHECIMENTO
Natal Novembro/2019
por
Marília Felipe da Cruz
Orientadora: Profª. Drª. Rovena Clara Galvão Januário Engelberth Coorientador: Me. Eryck Holmes Alves da Silva
Natal Novembro/2019
Monografia Apresentada à Coordenação do Curso de Biomedicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como Requisito Parcial à Obtenção do Título de Bacharel em Biomedicina.
NOVOS TEMPOS, NOVOS TRATAMENTOS: USO DE FERRAMENTAS CRONOTERAPÊUTICAS PARA DESORDENS DO ENVELHECIMENTO
elaborada por Marília Felipe da Cruz
e aprovada por todos os membros da Banca examinadora foi aceita pelo Curso de Biomedicina e homologada pelos membros da banca, como requisito parcial à obtenção do título de
BACHAREL EM BIOMEDICINA
Natal, 22 de novembro de 2019 BANCA EXAMINADORA
_________________________________________ Rovena Clara Galvão Januário Engelberth
(Departamento de Fisiologia e Comportamento – UFRN)
_________________________________________ Luíz Eduardo Mateus Brandão
(Departamento de Fisiologia e Comportamento – UFRN)
_________________________________________ Maricele Nascimento Barbosa
me ensinado, desde tão pequena, que a educação é transformadora e revolucionária. Ao meu padrasto Creginaldo, pelo apoio e dedicação prestados a mim com tanto carinho.
À minha avó Neci, por ser essa mulher forte e batalhadora. Obrigada por todos os abraços carinhosos e as ligações de telefone cheias de amor.
Aos meus padrinhos Maria e André, por sempre estarem presente em minha vida sendo minha segunda família. O apoio e o amor de vocês foi fundamental para mim.
Aos meus tios de coração Ceiça, Rogério, Nando, Marcelo e Marcos, por sempre acreditarem e torcerem por mim.
À Lucimar, ou melhor, Tia Lucimar. Se não fosse pela sua paciência e amor à sala de aula eu jamais teria conseguido chegar até aqui. Obrigada por ter sido a minha primeira mestre, aquela que me ensinou a ler, e por ter aberto o caminho do conhecimento em minha vida.
À minha orientadora Profa Dra. Rovena Engelberth, por toda paciência e ensinamentos transmitidos durante esses 4 anos. Sem você esse TCC não seria possível. Não sei medir o tamanho da admiração que sinto pela pessoa e profissional que és. Obrigada por tudo e por ter aberto as portas do LENq para mim lá no início de 2015.
Ao Prof Dr. Jeferson Cavalcante, por toda confiança e ensinamentos. Sou grata de todo coração.
Ao meu coorientador Eryck Holmes, por me socorrer em todas as ocasiões, por toda paciência, por todas as informações e ensinamentos trocados.
Aos meus colegas do LENq, Diego, Sophia, Isabella, Luiz Eduardo, Felipe, Eryck, Nelyane, Lady, Lyzandro e George, por todos os momentos de aprendizado e descontração. Obrigada por terem feito parte dessa jornada.
À Carlos, Aline, Priscila, André, Ezequiel, Ywlliane, Rámon, Heloísa e Lara. Vocês também fizeram parte de toda essa trajetória. Obrigada por todos os momentos compartilhados.
Aos membros da banca Profa Dra. Maricele Barbosa e ao Me. Luiz Eduardo Brandão, por aceitarem participar desse processo de avaliação.
Às meninas da Casa 30, Bruna, Marília Flávia, Lidineide, Géssyca, Maria Luíza, Jamile e Cleciane, por serem minhas companheiras durante esses 5 anos. Obrigada pelos momentos felizes e de risada, pelas conversas divertidas e pelas conversas sérias também. Sem vocês, esses 5 anos não teriam sido os mesmos.
À Everton, por todas às vezes que me amparou, por todos os desabafos e por todos os conselhos. Obrigada por ser o melhor amigo do mundo.
Aos amigos de curso, Ana Luíza, Natália, Celisa, Raquel, Lorenna, Rayane e Karina que foram essenciais e fizeram toda essa trajetória de curso mais leve.
À Thays, Sayara, Diego, Lucas, Amanda, Daniele e Laíse, amigos que a UFRN me proporcionou conhecer. Obrigada por se fazerem presentes e por todos os bons momentos que passamos juntos.
E por fim, agradeço a UFRN por ter sido literalmente a minha segunda casa nesses 5 anos, por toda a educação de qualidade e por ter proporcionado que tantos excelentes profissionais fizessem parte da minha formação. Espero um dia poder contribuir.
Na literatura, esse processo tem sido classificado como normal, quando envolve mudanças fisiológicas, universais e inexoráveis; e usual quando inclui doenças relacionadas à idade. Durante essa fase, processos fisiológicos sofrem algumas modificações significativas como, por exemplo, no sistema nervoso ocorre diminuição no volume de massa encefálica devido à possíveis perdas neuronais e atrofias de ramificações. Estudos voltados para o relógio biológico têm mostrado uma redução da atividade neuronal no núcleo supraquiasmático (NSQ) de idosos, principalmente em indivíduos superiores aos 80 anos, além de mudanças na expressão do comportamento, como uma redução na amplitude do ritmo circadiano. O envelhecimento também altera a complexa estrutura do NSQ resultando em diminuição de dendritos e, espinhas dendríticas, de receptores de neurotransmissores e também de componentes neuroquímicos. Tendo em vista todas essas modificações causadas pelo envelhecimento, alguns estudos trazem novas abordagens e ferramentas cronoterapêuticas como solução para desordens circadianas advindas do mecanismo circadiano modulado pelo relógio biológico. O objetivo desse estudo foi realizar um levantamento bibliográfico que tenha por principal enfoque a utilização de terapia com luz e restrição alimentar. Para isso foram pesquisados artigos científicos no período de 1951 a 2019 para traçar panoramas sobre ritmos circadianos, envelhecimento e métodos terapêuticos. É importante ressaltar que a literatura mostrou que o tratamento com luz em desordens do sono é mediado por atividade ocular desenvolvida por fotorreceptores e estabelecem que a exposição à luz azul monocromática (460 nm) é mais eficaz, focalizando na redefinição do sistema circadiano e liberação noturna do hormônio melatonina pela glândula pineal. Porém o que garante eficácia no tratamento de desordens do sono com luz são as doses de estímulo, radiação e duração da luz. Em relação a utilização de terapias de restrição alimentar, sabe-se que o comportamento alimentar pode ser um fator mediador pelo qual o NSQ coordena os ritmos fisiológicos periféricos, portanto, o comportamento alimentar pode manter os ritmos das regiões centrais e periféricas acoplados. Mas para isso alguns parâmetros ainda precisam ser especificados para a melhor eficácia dos tratamentos, tanto terapia com luz quanto a restrição alimentar, sempre levando em consideração a plasticidade da organização temporal interna que o indivíduo expressará pós tratamento.
Palavras-chave: Sistema de Temporização Circadiano; Envelhecimento; Núcleo Supraquiasmático; Restrição Alimentar; Fototerapia.
process has been classified as normal when it involves physiological, universal and inexorable changes; and usual when it includes age-related illnesses. During this phase, physiological processes undergo some significant changes such as, for example, in the nervous system, there is a decrease in brain mass volume due to possible neuronal losses and branch atrophies. Studies focusing on the biological clock have shown a reduction in neuronal activity in the protoplasmic nucleus (SCN) of the elderly, especially in individuals older than 80 years, in addition to changes in behavioral expression, such as a reduction in circadian rhythm amplitude. Aging also alters the complex structure of the SCN resulting in decreased dendrites and critical spines, neurotransmitter receptors and neurochemical components. Given all these modifications caused by aging, some studies bring new approaches and chronotherapeutic tools as a solution to circadian disorders arising from the circadian mechanism modulated by the biological clock. The aim of this study was to conduct a literature review that has as its main focus the use of light therapy and dietary restriction. For this purpose, scientific articles were researched from 1951 to 2019 to trace panoramas about circadian rhythms, aging and therapeutic methods. Importantly, the literature has shown that light treatment in sleep disorders is mediated by photoreceptor eye activity and establishes that exposure to monochrome blue light (460 nm) is more effective, focusing on circadian system redefinition and nocturnal release. melatonin hormone by the pineal gland. However, what guarantees efficacy in the treatment of light sleep disorders are the stimulus doses, radiation and light duration. Regarding the use of dietary restriction therapies, it is known that eating behavior may be a mediating factor by which SCN coordinates peripheral physiological rhythms, therefore eating behavior can keep the rhythms of the central and peripheral regions coupled. But for this some parameters still need to be specified for the best efficacy of treatments, both light therapy and dietary restriction, always taking into account the plasticity of the internal temporal organization that the individual will express after treatment.
Keywords: Circadian Timing System; Aging; Suprachiasmatic Nucleus; Food Restriction; Phototherapy.
LISTA DE FIGURAS... x 1. INTRODUÇÃO... 11 2. OBJETIVOS... 13 1.1Geral... 13 1.2 Específicos... 13 3. METODOLOGIA... 14 4. APRESENTAÇÃO DA PROBLEMÁTICA... 15
4.1 Ritmos circadianos: um breve panorama e sua relação com o envelhecimento... 15
4.1.1Ritmos biológicos e temporização circadiana... 15
4.1.2 Envelhecimento e a regulação circadiana... 19
4.2 Uso de ferramentas para ressincronização circadiana... 23
4.2.1 Uso de fototerapia... 23
4.2.2 Uso da restrição alimentar temporal... 27
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS... 31
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Fotomicrografias em campo claro de secções coronais, coradas pelo método do Nissl, do encéfalo de camundongo Mus musculus (A), rato Rattus norvegicus (B), sagui Callithrix jacchus (C) e cebus Microcebus murinus (D) mostrando a citoarquitetura do núcleo supraquiasmático. Barra: 300 μm em A e B; 150 μm em C e D. 3v, Terceiro ventrículo; oc, Quiasma óptico.
Figura 2. Representação esquemática do mecanismo molecular do sistema de temporização circadiano dentro da célula.
Figura 3. Representação hipotética através de actogramas mostrando o ritmo circadiano de atividade/repouso entre um animal noturno jovem e um animal noturno idoso num ciclo de 12h/12h claro/escuro.
Figura 4. Representação esquemática do envelhecimento no núcleo supraquiasmático. Alterações morfológicas e neuroquímicas no NSQ de animais idosos (B) em comparação com jovens (A). Os componentes neuroquímicos que sofreram redução no NSQ de animais idosos em comparação com jovens são VIP, VP, GABA, 5-HT e CB. 3v, Terceiro ventrículo; oc, Quiasma óptico.
Figura 5. Diagrama esquemático da retina de mamíferos mostrando diferentes tipos celulares e suas conectividades e caracterização de cones positivos para melanopsina. A – Os sinais ativados pela luz nos cones e bastonetes são processados na região H (H), vão para a região bipolar (B) para depois serem processados nas células amácrinas (A) antes de atingirem as RGCs da retina interna. RPE, Epitélio Pigmentar da retina; OPL, Camada plexiforme externa; INL, Camada nuclear interna; IPL, Camada plexiforme interna; GCL, Camadas de células ganglionares; RGC, Células ganglionares da retina; ipRGCs, Células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis. B – Série de imagens de cones imunomarcados para opsina MW / LW (Esquerda), melanopsina MEL (Meio) e imagem com sobreposição de cores MW / LW + MEL (direita). Cones de opsina (fluorescência verde) e cones de melanopsina (fluorescência vermelha). Barra: 20 µm em (B).
1. INTRODUÇÃO
O envelhecimento pode ser entendido, biologicamente, como a regressão morfofuncional que afeta todos os sistemas fisiológicos de maneira variável. Evidências apontam que o envelhecimento é de natureza multifatorial, dependente da programação genética e de alterações que ocorrem a nível celular-molecular (Moraes et al., 2010).
O envelhecimento apresenta no indivíduo uma importante mudança na regulação diária de funções orgânicas, fisiológicas, cerebrais e consequentemente, homeostáticas (Farajnia et al., 2013). Dentre as funções fisiológicas mais significativas, o sono que exerce importante papel no mecanismo de restauração biológica, é um dos primeiros a sofrer desequilíbrios durante o processo de senescência (Antoniadis et al., 1999). Essa desorganização de expressão do sono pode influenciar no surgimento de transtornos mentais, assim como, na diminuição da competência imunológica, desempenho físico e capacidades adaptativas (Farajnia et al., 2013).
De modo geral, o ritmo circadiano pode ser definido como uma expressão fisiológica e/ou comportamental que apresenta uma recorrência de apresentação (início e fim) dentro de um período de 24 horas, como os ciclos sono/vigília, níveis hormonais e funções cardiorrespiratórias (Parasram; Karpowicz, 2019). Com o avanço da idade inúmeros ritmos biológicos entram num processo de desajuste, como é visto no ritmo circadiano de sono/vigília, o qual sofre alterações que resultam em ritmos menos precisos, com fragmentações, por exemplo, maiores despertares noturnos e cochilos diurnos, entre outras (Bueno; Wey, 2012).
Em mamíferos o relógio biológico, que controla os ritmos circadianos é chamado de Núcleo Supraquiasmático (NSQ), e está localizado no hipotálamo anterior, bilateralmente ao terceiro ventrículo (Moore; Lenn, 1972). O NSQ gera um ritmo por meio de atividade elétrica, controlado por intermédio de ações moleculares e oscilações citosolícas (Farajnia et al., 2013). Quando um indivíduo envelhece, mesmo em condições saudáveis, o sinal endógeno desse relógio enfraquece resultando em sintomas como alteração do tempo de sono e diminuição do ritmo de temperatura (Farajnia et al., 2013 apud Dijk; Duffy, 1999; Geib et al., 2003). Percebe-se também que durante o envelhecimento pode acontecer um aumento de
variabilidade nas fases dos osciladores periféricos (como ciclos hormonais) que controlam funções fisiológicas e cognitivas (Farajnia et al., 2013). Em nível celular, sabe-se que os ritmos circadianos são gerados por mecanismos que envolvem eventos de transcrição, tradução e pós-tradução, autorregulados, consistindo de genes e produtos proteicos (Gotlieb et al., 2018). Os genes do relógio biológico são agrupados em três mecanismos de feedbacks diferentes: um de feedback positivo (composto pelos genes Clock e Bmal1); um de feedback negativo (composto pelos genes Per1, Per2, Cry1 e Cry2) e um de feedback acessório (composto por proteínas codificadas por REV-ERBα e RΟRα) (Arellanes-Licea et al., 2014). Como um todo, o processo de envelhecimento está associado a modificações observadas nos genes envolvidos com a geração do ritmo circadiano e com a sinalização neuronal, implicando numa desorganização estrutural de componentes importantes na mediação da luz para a formação de imagens. Além disso, estudos em roedores mostram que durante o envelhecimento pode haver uma redução nas respostas à luz advindas das células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs) (Deneault et al., 2014).
Atualmente, estudos trazem informações sobre ferramentas alternativas que visam promover melhorias nas desordens circadianas existentes. Pesquisas visam a utilização de métodos terapêuticos como a fototerapia com luz (Wang et al., 2017) e a restrição alimentar (Carneiro; Araújo, 2011), como método adicional alternativo ou concomitante a atualização terapêutica usual, uma vez que, eles têm conseguido causar uma melhoria na função do relógio biológico o que, consequentemente, tem demonstrado melhorias em funções fisiológicas, comportamentais e cognitivas (Wang et al., 2017).
2. OBJETIVOS 2.1Geral
Fazer um levantamento bibliográfico sobre as principais e mais recentes fontes de cronoterapias aplicadas em desordens relacionadas com o envelhecimento.
2.2 Específicos
Explanar sobre as mudanças que acontecem no sistema de temporização circadiano em virtude do processo de envelhecimento, focando nas mudanças do relógio biológico central e de ritmos circadianos;
Descrever o uso da terapia com luz na melhoria de ritmos circadianos; Descrever o uso de restrição temporal alimentar na melhoria dos ritmos
3. METODOLOGIA
Foi realizado um levantamento bibliográfico de artigos científicos por meio de bases de dados on-lines e gratuitas no período de 1951 até 2019. As bases de dados utilizadas foram o PubMed e Google Scholar, selecionados de acordo com o objetivo do estudo para traçar panoramas sobre os ritmos circadianos, envelhecimento e métodos terapêuticos (focalizando na fototerapia e restrição alimentar) para desordens circadianas. As palavras-chaves utilizadas foram: sistema de temporização circadiano (circadian timing system), sono e envelhecimento, (sleep
AND aging), fototerapia com luz azul, blue light therapy AND timing system, restrição
alimentar, alimentação e ritmo circadiano, restricted feeding AND circadian
dysfunction, núcleo supraquiasmático e núcleo supraquiasmático e melanopsina. Foi
encontrado um total de 73 artigos. Após avaliação dos artigos quanto seus objetivos, metodologias e resultados foram selecionados estudos disponíveis em versão completa nos idiomas português e inglês. Como critério de inclusão os artigos precisavam estar dentro dos objetivos do trabalho. Já o período de publicação não foi critério de exclusão, uma vez que, trabalhos chaves datam de décadas atrás e consideramos ser interessante inseri-los nessa revisão.
4. APRESENTAÇÃO DA PROBLEMÁTICA
4.1 Ritmos circadianos: um breve panorama e sua relação com o envelhecimento
4.1.1 Ritmos biológicos e temporização circadiana
Ritmos circadianos são todas as oscilações biológicas endógenas que tem sua apresentação acontecendo dentro de um período de aproximadamente 24 horas (Rusak; Zucker, 1979). Esses ritmos conseguem ser sincronizados com as variações ambientais (principalmente a mudança de intensidade luminosa proveniente do ciclo claro-escuro) por meio de um marcapasso biológico central, o núcleo supraquiasmático do hipotálamo (Alóe et al., 2005).
Os primeiros relatos que trazem informações sobre o entendimento dos ritmos biológicos e circadianos foram apresentados em 1729 pelo astrônomo francês De Mairan (Martynhak et al., 2012). Esses relatos contêm explicações sobre o processo de expressão de ritmos biológicos endógenos em folhas da planta Mimosa pudica, que apresentavam um movimento de abertura e fechamento de suas folhas com uma duração de aproximadamente 24 horas. Os pesquisadores observaram que esse comportamento era independente da condição de luminosidade, ou seja, mesmo em condições constantes o comportamento era mantido (Martynhak et al., 2012). Esse relato de De Mairan (1729) foi o carro-chefe para os estudos em cronobiologia fazendo com que posteriormente os pesquisadores Karakachian e Hastin (1962) e Goto e colaboradores (1985) sugerissem que em organismos unicelulares deveria haver componentes que juntos fariam parte de um sistema completo de ritmicidade biológica (Lima; Vargas, 2014). Em 1835, o pesquisador Candolle também realizou estudos com a Mimosa pudica e pode observar que quando mantida em escuro constante ela apresentava um ritmo foliar que possuía variações entre 22 e 23 horas e quando mantida em condições normais de iluminação conseguia ajustar seu ritmo foliar para 24 horas. De acordo com Lima e Vargas (2014) a manutenção do ritmo foliar da Mimosa pudica é uma expressão de sua ritmicidade endógena, mas sendo passível de sincronização devido as variáveis ambientais.
Corroborando com achados já consolidados por outros pesquisadores, Aschoff (1951) em seus experimentos com mamíferos, observou que oscilações
externas (como claro/escuro, temperatura externa e hábito alimentar) eram capazes de sincronizar ciclos endógenos (Lima; Vargas, 2014). Aschoff, por sua vez denominou essas variáveis ambientais de “zeitgebers”, termo alemão que significa “doadores de tempo”; Pittendrigh em 1960 trouxe a denominação de “agentes arrastadores” e “sincronizadores” foi relatado por Halberg em 1960 (Aschoff, 1951; Pittendrigh, 1960; Lima; Vargas, 2014).
Curt Richter (1965) foi um dos pesquisadores pioneiros quanto aos estudos voltados para o reconhecimento de estruturas centrais do sistema de temporização em mamíferos (Lima; Vargas, 2014). Entre os anos de 1965 e 1967 realizou experimentos onde lesões progressivas no sistema nervoso central de ratos (Rattus norvegicus) foram feitas com o objetivo de observar a permanência ou abolição dos ritmos diários nesses animais. Richter trouxe a ideia de que o centro responsável pela ritmicidade poderia se encontrar no hipotálamo (Lima; Vargas, 2014; Cavalcante
et al., 2006). Por volta de 1971, Konopka e Benzer realizaram estudos com moscas
mutantes da espécie Drosophila melanogaster com o intuito de observar se esses animais apresentariam ritmicidade anormal da atividade locomotora quando fossem colocados em um ambiente sem variação de pistas temporais (Pereira et al., 2009). Três linhagens foram criadas para a avaliação dessa atividade: um mutante arrítmico, um mutante com período circadiano endógeno curto (19h) e um mutante com período endógeno longo (28h). Os resultados desse estudo indicaram que mutações no DNA desses animais poderiam causar anormalidades no que diz respeito a marcação do tempo biológico (Pereira et al., 2009).
Pegando o gatilho das pesquisas realizadas por Aschoff, com a descoberta dos sincronizadores, o grupo do pesquisador Robert Moore (1972) deu início a experimentos que tinham por principal objetivo mapear as vias que levam a informação fótica do olho para dentro do sistema nervoso (Pereira et al., 2009). Usando técnicas com aplicação de traçador neuronal eles perceberam que uma forte projeção retiniana, chegava a dois pequenos núcleos na base do cérebro: os núcleos supraquiasmáticos (NSQs) (Figura 1) através do trato retino-hipotalâmico (Moore; Lenn, 1972). O NSQ está localizado no hipotálamo anterior (Abrahamson; Moore, 2001). Estudos morfológicos demonstram a existência de subdivisões distintas dentro do núcleo, sendo essas a níveis de distribuição de peptídeos e projeções aferentes. Essas distinções foram denominadas de shell e core (Moore,
1996). Tanto core (porção ventrolateral do núcleo produtora de polipeptídio intestinal vasoativo – VIP) quanto shell (porção dorsomedial do núcleo produtora de vasopressina – VP) recebem projeções dos tratos retino-hipotalâmico e genículo-hipotalâmico (Abrahamson; Moore, 2001). Em 1979, Inouye e Kawamura conseguem, por meio de seus experimentos, isolar os NSQs de ratos (Rattus norvegicus)in vivo cortando todas as ligações neurais entre o núcleo e o restante do
cérebro constituindo uma ilha hipotalâmica (Lima; Vargas, 2014). Com isso eles puderam concluir que antes do isolamento, a atividade elétrica do hipotálamo e do núcleo caudado apresentavam ritmicidade circadiana, porém, depois de isolados, as células dos NSQs conseguiram manter a ritmicidade de forma independente (Lima; Vargas, 2014). Além disso, na década de 80, o pesquisador Martin Ralph, usando técnicas de transplante neuronal, demonstrou que a inoculação de células do NSQ fetal permitiam uma restauração da ritmicidade circadiana de animais que tiveram seus NSQs lesionados e se apresentavam arrítmicos (Ralph et al., 1990). Além da recuperação de um ritmo de atividade-repouso e de temperatura eles também mostraram que a expressão desse ritmo era dada pelas células do NSQ, uma vez que, os animais hospedeiros (os que receberam o implante) adquiriam características rítmicas expressas pelo doador (Cavalcante et al., 2006).
Figura 1. Fotomicrografias em campo claro de secções coronais, coradas pelo método do Nissl, do encéfalo de camundongo Mus musculus (A), rato Rattus norvegicus (B), sagui Callithrix jacchus (C) e cebus Microcebus murinus (D) mostrando a citoarquitetura do núcleo supraquiasmático. Barra: 300 μm em A e B; 150 μm em C e D. 3v, Terceiro ventrículo; oc, Quiasma óptico.Fonte: Engelberth et al., 2013.
Depois dos estudos de Konopka e Benzer (1971), em 1984 foi descoberto genes relacionados a expressão desse ritmo, como gene PER1 (Santos; Moura, 2019). Ele codifica a proteína PER, que se acumula durante a noite e possui sincronia com o ritmo circadiano oscilando dentro de um ciclo de 24 horas (Santos; Moura, 2019). Hoje, sabe-se que existem pelo menos 11 proteínas que estão envolvidas na expressão da ritmicidade do relógio central em mamíferos: Per1; Per2; Per3; Clock; Bmal1; Cry1; Cry2; Caseína Quinase Iε; REV-ERBα e β e RORα (Lima; Vargas, 2014). Os genes pricipais são Clock e Bmal, que codificam ativadores, já Per1, Per2, Per3, Cry1 e Cry2 são genes que codificam repressores (Takahashi, 2017).
Os genes do relógio estão agrupados em três ciclos de feedbacks diferentes, sendo o primeiro ciclo constituído por Clock e Bmal1, que se heterodimerizam no núcleo celular e reconhecem regiões promotoras especializadas chamadas de E-Box de outros genes, como por exemplo, Per1, Per2, Cry1 e Cry2, REV-ERBα e RORα facilitando suas transcrições. As proteínas que serão codificadas por esses genes formam dímeros no citoplasma e quando alcançam determinados níveis, retornam ao núcleo, bloqueando a ação do heterodímero Clock/Bmal1 (Pereira et al., 2009). É exatamente nesse ponto que começa o segundo ciclo de feedback (negativo). Este é constituído pelos genes Per1, Per2, Cry1 e Cry2. Juntos formam um heterodímero, mediante fosforilação por ação da caseína, para entrar no núcleo e inibir sua própria transcrição, bem como a transcrição de outros genes do relógio (Figura 2). O terceiro ciclo de feedback (acessório) é realizado pelos genes REV-ERBα e rorα que entram no núcleo atuando nos elementos de resposta retinóica como inibidor da transcrição, realizado por REV-ERBα, ou ativador, realizado por RORα, da transcrição de Bmal1 (Arellanes-Licea et al., 2014).
Figura 2. Representação esquemática do mecanismo molecular do sistema de temporização circadiano dentro da célula.Fonte: Pereira; Tufik; Pedrazzoli, 2008.
4.1.2 Envelhecimento e a Regulação Circadiana
O processo de envelhecimento envolve mudanças fisiológicas, universais e inexoráveis e usualmente é uma fase da vida em que se encontram doenças características à idade (Troen, 2003). Teorias foram criadas para tentar explicar como funciona todo o processo de envelhecimento (Jin, 2010), possuindo essas, três fundos conceituais: 1) o envelhecimento é um processo adaptativo – a associação entre o envelhecimento e o fitness acontece de maneira causal; 2) o envelhecimento é uma má adaptação – é prejudicial ao fitness, porém, a seleção natural não consegue eliminar os genes envolvidos no processo de envelhecimento; e 3) o envelhecimento é resultado de restrições – a relação entre o fitness e o envelhecimento não é causal, sendo o envelhecimento um subproduto da seleção natural (Arbuthnott et al., 2016).
O dinamismo do envelhecimento também tende a modificar mecanismos naturais do indivíduo, como o sono (Geib et al., 2003). Alguns estudos
relatam que modificações na quantidade e qualidade do sono, e no padrão de sono e repouso, alterando o balanço homeostático com repercussões sobre a função psicológica, imunológica, comportamental e adaptativa, são comuns em indivíduos idosos. A observação dessas modificações mostra que o sono apresenta funções importantes e restauradoras para a preservação da vida (Geib et al., 2003). Estudos voltados para o relógio biológico têm mostrado uma redução da atividade neuronal no NSQ de idosos e também uma redução de amplitude do ritmo circadiano, afetando indivíduos com aproximadamente 60 anos (Hanford; Figueiredo, 2013). Distúrbios no ritmo circadiano têm levado idosos a terem uma atividade de sono baixa, e com uma maior fragmentação, o que pode criar um loop positivo de reforço a possíveis disfunções de ritmos biológicos (Hanford; Figueiredo, 2013). De forma geral, é possível caracterizar mudanças em vários parâmetros do ritmo circadiano, como no comprimento total do período, redução na amplitude e na duração da fase de atividade (Watanabe et al., 1995).
Estudos relatam que com o avanço da idade há uma diminuição de amplitude circadiana tanto em humanos quanto em animais, ao mesmo tempo em que componentes ultradianos obtêm um crescimento (Figura 3) (Engelberth et al., 2013; Weinert; Weinert, 1998). Além disso, indivíduos idosos levam mais tempo na cama para alcançar a mesma quantidade de sono que obtinham quando mais jovens, caracterizando um atraso de fase, juntamente com a diminuição da qualidade do sono e maior estado de fragmentação (Quinhones; Gomes, 2011).
Figura 3. Representação hipotética através de actogramas mostrando o ritmo circadiano de atividade/repouso entre um animal noturno jovem e um animal noturno idoso num ciclo de 12h/12h claro/escuro.Fonte:Engelberth et al., 2013.
Estudos mostram que o envelhecimento altera a complexa estrutura do NSQ, podendo, dentre essas alterações, haver a apresentação da diminuição no número de neurônios (Engelberth et al., 2013, Engelberth et al., 2014), da quantidade de receptores disponíveis, bem como na disposição de seus componentes neuroquímicos (Engelberth et al., 2017), além, de mudanças nas propriedades eletrofisiológicas das células do NSQ (Engelberth, 2013). Devido muitas áreas do sistema nervoso central sofrerem com os efeitos do envelhecimento, alguns componentes que fazem parte do sistema de temporização circadiano podem sofrer mudanças estruturais e neuroquímicas que podem contribuir para o desenvolvimento de alterações comportamentais circadianas nos idosos, levando em consideração neurocompostos importantes na fisiologia circadiana como o VP, VIP, Calbindina (CB) e Serotonina (5-HT) (Figura 4) (Engelberth, 2013; Fiuza et al., 2016 e 2017).
Figura 4. Representação esquemática do envelhecimento no núcleo supraquiasmático. Alterações morfológicas e neuroquímicas no NSQ de animais idosos (B) em comparação com jovens (A). Os componentes neuroquímicos que sofreram redução no NSQ de animais idosos em comparação com jovens são VIP,
VP, GABA, 5-HT e CB. 3v, Terceiro ventrículo; oc, Quiasma óptico. Fonte: Engelberth et al., 2013.
Além das alterações a nível de NSQ, quando pensamos no sistema regulador de ritmos circadianos, devemos ter sempre em mente a complexidade funcional e estrutural das áreas/estações envolvidas nesse processo. Pensando assim, vários são os pontos nos quais, as alterações em virtude do processo de envelhecimento podem afetar. Por exemplo, foi demonstrado em hamsters que esses animais são menos sensíveis aos efeitos sincronizadores do ciclo claro-escuro que animais adultos jovens (Zhang et al., 1998). Além disso, Witting e colaboradores (1993) observaram que durante a sincronização ao ciclo claro-escuro, a amplitude do ritmo de atividade pode ser aumentada pelo aumento da intensidade luminosa, de forma que, a amplitude do ritmo em animais velhos expostos a uma luz muito forte pode se assemelhar com a amplitude encontrada em animais jovens. Essa diminuição na sensibilidade ao principal agente sincronizador pode estar relacionada a vários possíveis pontos, como por exemplo, as alterações na própria estrutura ocular, como amarelamento de mácula e rigidez do cristalino (Herbst et al., 2012. No entanto, poucos estudos têm focado nessa correlação entre as alterações funcionais na captação fótica em nível do olho e as alterações dos ritmos circadianos. No entanto, podemos perceber que mudanças funcionais podem ser contornadas por meio de intervenções, como por exemplo, aumento de intensidade luminosa (LeGates et al., 2014).
4.2 Uso de ferramentas para ressincronização circadiana 4.2.1 Uso de fototerapia
Devido seu papel como principal agente sincronizador circadiano, os efeitos da luz no sistema circadiano são determinados não apenas pela exposição à luz, mas por outros fatores que incluem a intensidade (Rimmer et al., 2000), comprimento de onda (Lockley et al., 2003), duração (Rimmer et al., 2000), e uma história prévia de exposição a luz (Hérbert et al., 2002). Devido a isso, a luz pode alterar as medidas de alerta e desempenho em estudos com humanos, onde a exposição a intensidades superiores a 100 lux elevou a excitabilidade fisiológica, aumentando o alerta e minimizando a sonolência (Crowley et al. 2007; Kaida et al. 2006). Lockley e Gooley (2006), em um trabalho também com humanos, mostraram que a luz azul se mostra mais eficaz que qualquer outra em aumentar o estado de alerta, diminuindo o tempo de reação e apresentando maior excitação eletroencefálica em comparação ao uso da luz verde.
Atualmente, sabe-se que as respostas fóticas não visuais decorrem de informações luminosas transmitidas ao NSQ por um terceiro grupo de fotorreceptores da retina: as células ganglionares intrinsicamente fotossensíveis (ipRGCs) (Figura 5) (Provencio et al., 2000). Essas células constituem menos de 2% da população de células ganglionares da retina, e contém como pigmento fotossensível a melanopsina, uma opsina diferente da encontrada nos cones (Provencio et al., 2000; Tosini et al., 2016). As ipRGCs da retina respondem diretamente aos estímulos luminosos, mesmo na ausência dos fotorreceptores primários (Belenky et al. 2003). Estudos mais recentes indicam que as ipRGCs combinam suas respostas fóticas aos sinais derivados dos cones e bastonetes, transmitindo-os a um subconjunto de alvos da retina no cérebro (Ecker et al., 2010; LeGates et al., 2014).
Com as primeiras discussões sobre o papel da luz na saúde humana, o conceito de qualidade de iluminação tornou-se mais complexo, e estudos encontraram uma correlação positiva entre a iluminação ambiental, a saúde e o desempenho humano (Cajochen, 2007). Da mesma forma, iluminação deficiente ou inapropriada pode modificar a ritmicidade circadiana, trazendo consequências adversas ao bem-estar físico e mental de pacientes em ambientes hospitalares
(Cajochen, 2007). Atualmente a luz é utilizada como tratamento prático em diversos campos da medicina, tanto para minimizar desordens na ritmicidade como para diminuir a sonolência dos trabalhadores em turnos (Kaida et al., 2006). O ajuste do relógio interno ao fotoperíodo ambiental é diretamente dependente da qualidade da luz recebida, por isso, mudanças na sensibilidade à luz, relacionadas com a idade, podem contribuir para as diferenças na expressão comportamental dos ritmos (Duffy et al., 2007). E, além disso, o uso da luz em tratamentos de distúrbios psiquiátricos, como o transtorno afetivo sazonal cresceu nos últimos anos e atualmente procura-se estender esse tipo de tratamento a outros transtornos psiquiátricos não sazonais, como a depressão pós-parto, tensão pré-menstrual, déficit de atenção e hiperatividade (Terman, 2007).
Pesquisas têm mostrado que a exposição à luz azul monocromática (460 nm) é mais eficaz que a luz verde, por exemplo (555 nm), quando se trata de redefinição do sistema circadiano e liberação noturna do hormônio melatonina pela glândula pineal. Além disso, a eficácia no tratamento de desordens do sono com luz depende da dose de estímulo, radiação e duração da luz (Gooley, 2008). Outros fatores que influenciam no tratamento é o momento do dia que a luz é administrada, sendo o início da manhã e o início da noite os melhores momentos de aplicação, uma vez que possuem um efeito mais significativo em possíveis desvios (avanço ou atraso) nas fases dos ritmos circadianos (Gooley, 2008). O valor biológico de terapia com luz é determinado por duas características inerentes, sendo elas comprimento de onda e intensidade. Sendo assim, terapias com luz azul podem evitar a necessidade da utilização de altas intensidades de onda para gerar alguma influência no relógio biológico (Shirani; Louis, 2009).
Figura 5. Diagrama esquemático da retina de mamíferos mostrando diferentes tipos celulares e suas conectividades e caracterização de cones positivos para melanopsina. A – Os sinais ativados pela luz nos cones e bastonetes são processados na região H (H), vão para a região bipolar (B) para depois serem processados nas células amácrinas (A) antes de atingirem as RGCs da retina interna. RPE, Epitélio Pigmentar da retina; OPL, Camada plexiforme externa; INL, Camada nuclear interna; IPL, Camada plexiforme interna; GCL, Camadas de células ganglionares; RGC, Células ganglionares da retina; ipRGCs, Células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis. B – Série de imagens de cones imunomarcados para opsina MW / LW (Esquerda), melanopsina MEL (Meio) e imagem com sobreposição de cores MW / LW + MEL (direita). Cones de opsina (fluorescência verde) e cones de melanopsina (fluorescência vermelha). Barra: 20 µm em (B). Fonte: Adaptado de Hatori, Panda, 2010; Dkhissi-Benyahya et al., 2006.
Em seus estudos Munch e Bromundt (2012) citam os trabalhos de Khalsa e colaboradores (2003) para enfatizar que sob condições de controle laboratorial, o impacto do tempo de exposição à luz tem mudado o relógio biológico humano. Mostram que atrasos na mudança de fase circadiana foram induzidos pela
exposição à luz ocorrida durante o período noturno. Outras pesquisas demonstram que o impacto da intensidade de luz na fase circadiana tem sido estudado usando pulsos de luz de 0.1 a 10.000 lux para descrever e quantificar curvas de respostas de fase, mostrando também que as diferentes intensidades de luz e duração, quando combinadas a longos períodos de exposição com moderadas intensidades, resultam numa larga mudança de fase mais do que exposições mais curtas (Munch; Bromundt, 2012).
A fototerapia tem sido utilizada no tratamento de doenças sazonais, como por exemplo a SAD, do termo em inglês Seasonal Affective Disorder (Lam; Levitan, 2000). A SAD é descrita como uma desordem afetiva relacionada à depressão, recorrente durante os períodos invernais de dias mais curtos e noites mais longas, podendo ser classificada como um subtipo clínico da depressão maior (Lam; Levitan, 2000). Terapias com luzes seriam utilizadas nesse tipo de desordem para melhorar as condições de sono do indivíduo associadas ou não a utilização de medicamentos, como antidepressivos, com o fim de acelerar e sustentar a resposta do tratamento sem que haja recaídas (Terman; Terman, 2005). Trabalhos datados de 1984, voltados para a aplicação desse tipo de terapia em indivíduos que sofressem dessa desordem, colocaram em foco parâmetros que seriam essenciais para a padronização de seus estudos, como definir o que seria uma resposta influenciada por elementos do tipo: cronograma de exposição; duração do tempo de exposição; intensidade e comprimento de onda (Terman; Terman, 2005). Além disso, alguns pesquisadores utilizando terapias com luz branca, mostraram que a indução da supressão de melatonina em humanos por meio desta intervenção poderia servir para tratar pacientes com SAD e melhorar seus ritmos circadianos de mudanças de fase (Glickman et al., 2006).
Em estudos com modelos animais para a doença de Huntington, os pesquisadores utilizaram a terapia com luz azul para o tratamento de disfunções circadianas, pois, sabe-se que desordens do sono, bem como uma melhoria na atividade motora, sintomas que são bastante comuns na doença de Huntington e tem efeitos prejudiciais no funcionamento diário e na qualidade de vida dos pacientes (Wang et al.,2017). Isso acontece devido a interrupções frequentes do sono, característica essa, que pode aparecer antes dos sintomas motores durante o desenvolvimento da Doença de Huntington (Wang et al.,2017). Para este estudo, os
pesquisadores utilizaram luz de LED azul com um pico de 470 nm a 150 lux nos grupos teste e controle, além, de luzes de LED branca a 50 lux em intervalos diferentes de exposição, sendo todas as luzes aplicadas em ZTs específicos, já definidos na literatura. Com esse experimento Wang e colaboradores (2017) puderam mostrar que a terapia de luz azul trouxe uma melhora no ritmo biológico tanto para os grupos de camundongos BACHD (transgênico) quanto para os grupos Q175 (knock-in), ambos modelos da doença de Huntington, reforçando o que já se vem falando na literatura quando se trata de terapia com luzes azuis para o tratamento de disfunções no ritmo circadiano.
Devido a alterações contínuas na micro e macroarquitetura do sono durante o processo de envelhecimento humano, dentre essas, a redução do tempo total de sono e medidas de qualidade como maior latência do sono e redução de eficiência (Bah et al., 2019) a aplicação de terapias com luzes azul e branca seria uma alternativa viável para a ressincronização do ritmo circadiano danificado. O envelhecimento acarreta diminuição de peso cerebral e perda de aproximadamente cinquenta mil neurônios por dia (Aversi-Ferreira et al., 2008). Os protocolos de fototerapia aplicados a doenças neurodegenerativas como Parkinson, Huntington e Alzheimer podem ser adaptados para a ressincronização circadiana em indivíduos idosos, para isso seria necessário a definição de intensidade e comprimentos de onda específicos que mostrassem, após aplicação, resultados sólidos.
4.2.2 Uso da restrição alimentar temporal
A restrição alimentar pode ser vista como uma estratégia comportamental e cognitiva, para o controle do peso corporal, sendo uma ferramenta usualmente citada em estudos com humanos. Estes tipos de estudos possuem o intuito de fazer com que o indivíduo crie cada vez mais rápido uma tendência a limitação alimentar como forma de reeducar o seu paladar para o consumo de alimentos que trazem não só um valor energético mais saudável, mas para trazer ao próprio indivíduo benefícios a longo prazo. Sendo assim a restrição alimentar seria uma estratégia cognitiva e comportamental para que o indivíduo pudesse controlar o seu peso corporal (Bernardi et al., 2005). Dentro dos estudos nutricionais o termo restrição alimentar deriva do inglês restrained eating e foi definido como o consumo
consciente de alimentos com o fim de prevenir o aumento de peso ou promover a perda (Bernardi et al., 2005).
A aplicação de restrição alimentar em estudos com animais como roedores, por exemplo, foi desenvolvida para trabalhos de âmbito comportamental, tal como, processos de aprendizagem. Uma vez estabelecida a ligação da restrição alimentar a comportamentos motivacionais, a apresentação tanto de água (nesse caso restrição hídrica) quanto de comida é utilizada como consequência de condutas de ocorrência futura, reforçando o comportamento do que se quer investigar no trabalho (Tomanari et al., 2003). Esse tipo de recompensa pode influenciar diretamente na ritmicidade circadiana sendo notada nos ritmos de atividade locomotora que ocorre de maneira antecipada, antes do acesso a recompensa (Webb et al., 2009). O controle da alimentação ocorre de forma direta (na quantidade de ração fornecida em gramas) ou de maneira indireta controlando-se o tempo de acesso (determinando o tempo de acesso do animal a ração) (Tomanari et al., 2003). Uma vez inserida a restrição alimentar os animais conseguem se ajustar ao novo período de alimentação dentro de alguns dias aprendendo a ingerir sua alimentação diária em tempo limitado (Froy; Miskin, 2007).
Trabalhos realizados nos anos 80 mencionavam que o alimento atuaria como estímulo para a sincronização do ritmo circadiano. Essa sincronização teria uma denominação específica que seria “arrastamento alimentar” do inglês
“food-entrainable”. Esses mesmos pesquisadores também teriam encontrado fortes
evidências de que existe um oscilador independente do NSQ que poderia ser mantido por meio da alimentação possuindo propriedades canônicas de um relógio circadiano, mas de localização não específica (Kent, 2014).
Alguns pesquisadores acreditam que hajam vários estímulos relacionados a comida que são capazes de funcionar como Zeitgebers, arrastando os osciladores centrais e periféricos, por exemplo, hormônios metabólicos como grelina, leptina, insulina e glucagon que possuem seus ritmos de secreções diárias sincronizados com os períodos de refeições. É importante citar que a alimentação em determinados horários pode alterar o tempo dos genes relógio e os ritmos dos órgão periféricos, dissociando os osciladores periféricos do NSQ. Essa atividade sugere que o comportamento alimentar pode ser o mediador pelo qual o NSQ coordena os ritmos periféricos fisiológicos, portanto, o comportamento alimentar pode manter os
ritmos das regiões centrais e periféricas acoplados (Kent, 2014). Tendo como base esses conhecimentos, a criação de um protocolo que utilize a restrição alimentar como ressincronizadora do ritmo circadiano de indivíduos idosos, que sofrem com modificações fisiológicas decorrentes do envelhecimento, é possível. Como o comportamento alimentar, assim como, o ciclo sono-vigília que é um dos primeiros ciclos afetados durante o envelhecimento funciona dentro de um período de 24 h, o controle da sincronização circadiana pode ser realizado por meio desse oscilador periférico, ou seja, a alimentação. A alguns anos, pesquisadores já vêm relacionando transtornos alimentares em humanos com a dessincronização de ritmicidade circadiana. Um desses transtornos, por exemplo, é a Síndrome do Comer Noturno, cujos pacientes vem apresentando ao longo do tempo atrasos no ritmo circadiano da ingestão alimentar acompanhada de humor deprimido (Bernardi et al., 2009).
Muitas atividades fisiológicas normalmente ditadas pelo NSQ são alteradas pela restrição alimentar, como a atividade da enzima hepática citocromo P450, a temperatura corporal, a atividade locomotora e a frequência cardíaca. Em relação a ratos e camundongos, suas atividades locomotoras aumentam de 2 a 4 horas antes do alimento ser disponibilizado, sendo esse comportamento paralelo ao aumento de temperatura corporal, a secreção adrenal de corticosterona, motilidade gastrointestinal e atividades de enzimas digestivas (Froy; Miskin, 2007). Além disso, também foi visto que a restrição alimentar também pode modificar a expressão de alguns genes do relógio biológico na periferia, podendo exercer efeitos também em animais cujo NSQ está lesionado independente do ciclo claro-escuro e escuro constante (Froy; Miskin, 2007). A nível molecular, o relógio biológico e os seus reguladores metabólicos interagem por meio de várias alças. Tanto o gene CRY quanto o BMAL1 estão envolvidos no acoplamento entre vias de nutrientes, o CRY funciona como um repressor de transcrição dos glicocorticoides e devido a isso alguns estudos apontam que camundongos sem o gene CRY apresentam maior expressão de glicocorticoides exibindo intolerância à glicose (Chaix et al., 2019).
Embora osciladores circadianos autônomos suportem mudanças transcricionais, sob condições ambientais e nutricionais constantes, ritmos transcricionais robustos em todo o genoma de animais surgem a partir de interações entre o relógio biológico circadiano e os ciclos de alimentação e jejum. Isso pode ser explicado quando, por exemplo, no fígado de ratos em jejum ocorre um número
menor de transcrições ocasionando oscilações num ritmo dentro de 24 horas. Em contrapartida, quando os ratos são alimentados com uma comida normal à vontade, eles consomem a maior parte de suas calorias à noite e uma fração menor durante o dia, e seu fígado mostra expressão rítmica de um número relativamente grande de transcrições (Chaix et al., 2019). A consolidação da alimentação por mais ou menos 8 horas sem alterar a ingestão calórica aumenta o número de transcritos rítmicos para alguns milhares de genes codificadores de proteínas. Algumas pesquisas com camundongos que não possuem os genes CRY1 e CRY2, ou seja, tem um ritmo circadiano abolido, o ritmo de alimentação é abolido e o transcriptoma do fígado não mostra nenhum ritmo significativo, porém, com a consolidação da alimentação para mais ou menos 8 horas leva à transcrição rítmica de alguns processos moleculares no fígado (Chaix et al., 2019).
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O envelhecimento traz consigo modificações a nível estrutural e fisiológico nos indivíduos. Estas mudanças geram um reflexo nos comportamentos dos indivíduos nesta condição. Alterações de sono, hormonais, humor e cognição são algumas das desordens biológicas encontradas nos idosos. Atualmente, muito se fala sobre métodos alternativos aos tratamentos usuais, dentre eles a cronoterapia, principalmente terapia com luz e restrição alimentar. Estas se demonstraram ser benéficas quando analisado seu impacto na ressincronização rítmica dos animais experimentais. Dentre as melhorias observadas, foi possível destacar aumento da amplitude do ritmo e redução na fragmentação rítmica. Bem como, um maior envolvimento da organização temporal interna dos sujeitos experimentais, quando utilizaram tanto a terapia com luz quanto a restrição alimentar temporal. Vale salientar que mais estudos cronoterapêuticos são necessários para definição de parâmetros, como na terapia de luz: tipo de luz, o tempo de exposição, intensidade da luz, comprimento de onda utilizado e horário de aplicação, bem como, na restrição alimentar temporal: padronização de disponibilidade de alimento, tipo de alimento e condicionamento do sujeito experimental.
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