A suplementação de carcinina e sua implicação na glicemia de jejum, hemoglobina glicada, insulina, frutosamina e perfil lipídico em mulheres com sobrepeso e obesidade: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo/ Carcinine supplementa

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 78877-78889,oct. 2020. ISSN 2525-8761

A suplementação de carcinina e sua implicação na glicemia de jejum,

hemoglobina glicada, insulina, frutosamina e perfil lipídico em mulheres com

sobrepeso e obesidade: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado

por placebo

Carcinine supplementation and its implication in fasting glycemia, glycated

hemoglobin, insulin, frutosamine and lipid profile in overweight and obese

women: a placebo-controlled double-blind randomized clinical trial

DOI:10.34117/bjdv6n10-354

Recebimento dos originais:08/09/2020 Aceitação para publicação:16/10/2020

Luisa Wolpe

Nutricionista

Coordenadora de Pesquisa e Desenvolvimento BIOTEC Endereço:

Endereço:Rua Euclides da Cunha, 610, Curitiba - PR, Brasil

Rodrigo Granzoti

Biólogo e Nutricionista

Coordenador de Pesquisa e Desenvolvimento BIOTEC Endereço: Rua Euclides da Cunha, 610, Curitiba - PR, Brasil

E-mail: [email protected]

RESUMO

Considerando a importância patológica dos distúrbios metabólicos em pacientes com sobrepeso e obesidade e na melhoria dos potenciais da Carcinina, metabólito da L-carnosina, que não foram investigados em pacientes com parâmetros metabólicos alterados até o momento, realizamos o presente estudo. Nós hipotetizamos que a Carcinina, melhoraria o controle glicêmico, insulinico e o perfil lipídico em pacientes com sobrepeso e obesidade. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 38 pacientes foram recrutados e designados para qualquer grupo de intervenção (n = 19, recebendo 1 cápsula de 200 mg de carcinina cada) ou grupo controle (n = 19). Amostras de sangue, antropometria foram coletadas no início, após 45 e 90 dias de intervenção. A suplementação de carcinina resultou em diminuição significativa da Glicemia em jejum (p=0,001) e Frutosamina (p=<0,001) após 12 semanas no grupo suplementado com carcinina.

Uma redução significativa na Hemoglobina glicada (p=0,003); Colesterol total (p=0,004); Insulina (p=0,038); Circunferência abdominal (p=0,013) e HOMA-IR (p=0,039) entre o tempo 0, 45 e 90 no grupo suplementado com Carcinina. Houve também uma diminuição significativa na Frutosamina (p=0,009) entre o tempo 0, 45 e 90 no grupo suplementado com Carcinina em relação ao placebo. Não foram observadas diferenças significativas colesterol lipoproteína de baixa densidade, colesterol lipoproteína de alta densidade, Triglicerídeos e HOMA-Beta entre os grupos após o ajuste para valores basais e covariáveis (P> 0,05). Concluindo, a carcinina pode ser um suplemento utilizado para diminuir os parâmetros metabólicos em indivíduos com sobrepeso e obesidade.

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ABSTRACT

Considering the patological importance of metabolic disorders in overweight and obese patients and in the improvement of Carcinoin, a L-carnosine metabolite, which were not investigated in patients with altered metabolic parameters at the moment, we performed the present study. We hypothetized that Carcinine would improve glycemic control, insulinic and lipid profile in overweight and obese patients. In a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, 38 patients were recruited and assigned to any intervention group (n = 19, receiving 1 200mg capsule of carcinine each) or control group (n = 19). Blood samples, anthropometry were collected at the beginning, after 45 and 90 days of intervention.The supplementation of Carcinin resulted in a significant decrease in fasting glycemia (p = 0.001) and frutosamine (P = < 0.001) After 12 weeks in the group supplemented with Carcinin. A significant reduction in glycated hemoglobin (p = 0.003); Total cholesterol (p = 0.004); Insulin (p = 0,038); Waist circumference (P = 0.013) and HOMA-IR (p = 0,039) between time 0, 45 and 90 in the group supplemented with Carcinin. There was also a significant decrease in frutosamine (P = 0.009) between time 0, 45 and 90 in the group supplemented with carcinin compared to placebo.No significant differences were observed in low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides and HOMA-Beta between groups after adjustment for baseline and covariates (P > 0.05). In conclusion, Carcinin may be a supplement used to decrease metabolic parameters in overweight and obese individuals.

Keywords: carcinin, Glycemic status, Lipid profile.

1 INTRODUÇÃO

A síndrome metabólica (SM) é uma condição clinica que inclui múltiplos fatores de risco associados à doença cardiovascular, dentre eles a obesidade, a hipertensão arterial, a dislipidemia e o metabolismo anormal da glicose1, 2, 3_{. Segundo os dados epidemiológicos a morte por doenças} cardíacas chega a ser três vezes maior em portadores dessa síndrome4, 5, sendo as doenças do coração a principal causa de morte no mundo6_.

A I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica7 sugere que para o diagnóstico da SM, seja usado o critério da National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII). Segundo a NCEP-ATPIII, um indivíduo é diagnosticado com SM quando preenche três ou mais dos seguintes parâmetros: obesidade abdominal (circunferência de cintura > 102 cm para homens, e > 88 cm para mulheres), triglicerídeos ≥ 150 mg/dL, HDL-c < 40 mg/dL para homens e < 50 11 mg/dL para mulheres, pressão arterial sistólica ≥ 130 mmHg ou diastólica ≥ 85 mmHg, glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL.

A prevalência da SM varia de acordo com a idade, o sexo, a etnia, o critério diagnóstico utilizado e o grupo avaliado8. No entanto, na população adulta em geral é de 35%, subindo para 50% na população com mais de 60 anos9.

Segundo Furukawa10 a obesidade é o principal fator causador da SM. A obesidade abdominal, principalmente, promove o aumento da inflamação e do estresse oxidativo11. Vários

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estudos demonstraram que a SM está associada a um estado de inflamação de baixo grau, caracterizada por produção anormal de citocinas pró-inflamatórias, aumento das proteínas de fase aguda e ativação de uma rede de vias de sinalização inflamatórias. Além disso, a SM também tem sido associada ao estresse oxidativo, uma conseqüência da redução dos sistemas antioxidantes e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio12. Sánchez-Rodrigues13 relata, ainda, que existe uma maior de exacerbação do estresse oxidativo em indivíduos que possuem mais componentes da SM.

Outro mecanismo que eleva o estresse oxidativo e o aumento da inflamação crônica, observados na SM, é a formação dos produtos finais de glicação avançado (AGEs)14. Os AGEs se ligam a receptores celulares específicos (REGEs) desencadeando uma cascata de reações pro-inflamatórias15_.

A carcinina, metabólito da L-carnosina, é um dipeptídeo (beta-alanil-histidina) comumente encontrado em tecidos ativos de mamíferos16. Estudos tem demonstrado sua atividade antiglicante, anti-inflamatória e antioxidante desse por meio de diferentes mecanismos17, 18, 19, 20, 21_{, sendo uma} possível estratégia no tratamento e no controle da SM16.

Quanto ao efeito antioxidante, a carnosina parece apresentar efeito regulador no volume intracelular de espécies reativas de oxigênio (EROs)22, bem como na melhora da degradação dos produtos de peroxidação de lipídeos23.

A atividade antiglicante da carnosina tem sido demonstrada, principalmente, pela sua capacidade de se ligar a compostos carbonílicos reativos, como a glicose, formando os compostos “carnosilados”, que são mais facilmente degradados e excretados24, 25_.

A ação anti-inflamatória da carnosina tem sido demonstrada pela sua capacidade em reduzir marcadores de inflamação, tais como o fator de transformação de crescimento beta (TGF-beta), interleucina (IL) - 1 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa26. Em estudos com modelos animais, sua suplementação oral foi capaz de diminuir processos inflamatórios em doenças como diabetes e esteatose hepática27, 28, 29. Essa pesquisa teve por objetivo avaliar o ativo Carcinina em pacientes com sobrepeso/obesidade sobre os parâmetros metabólicos alterados.

2 MÉTODOS E MATERIAIS

2.1 PARTICIPANTES

Pacientes do sexo feminino, com idade entre 40 e 60 anos e com índice de massa corporal (IMC) entre 25 a 34,9 (kg/m2), foram elegíveis para participar do estudo.

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Os critérios de exclusão incluíram indivíduos que não aceitaram se submeter aos exames bioquímicos, gestantes, pacientes com sinais clínicos ou laboratoriais de infecção aguda ou crônica; uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides ou suplementos alimentares no momento do estudo; uso de insulina, higlicemiantes; fumar; doença inflamatória, alérgica e cardiovascular; hipo / hipertireoidismo; doença hepática; e síndrome do ovário policístico.

2.2 DESIGN DE ESTUDO

Este foi um estudo de ensaio clínico, duplo-cego, randomizado. Aprovado pelo comitê de ética, sob o número 20549913.0.0000.5221. O método de recrutamento de participantes usado no estudo foi propaganda de pôsteres via redes sociais. Os participantes foram alocados aleatoriamente nos grupos intervenção e placebo. Uma sequência aleatória gerada por computador foi mantida em um local remoto, seguro e administrado por um terceiro independente que não estava envolvido com a conduta clínica do estudo até que todos os dados fossem coletados e verificados. Os pacientes e aqueles envolvidos na inscrição dos participantes, na administração de intervenções e na avaliação dos resultados estavam cegos para para as atribuições do grupo. Todos os indivíduos assinaram um termo de consentimento informado antes da entrada no estudo.

Na primeira reunião os participantes receberam as guias e instruções para a coleta de sangue dos níveis plasmáticos de hemoglobina glicada, frutosamina, glicemia de jejum, perfil lipídico e triglicerídeos, proteína C reativa (PCR), ácido úrico e ferritina. Os participantes do grupo de intervenção receberam 90 capsulas de carcinina, contendo 200mg em 1 capsula para ser ingerido pela manhã durante os 90 dias. No grupo placebo, os indivíduos consumiram 1 cápsula de celulose microcristalina, 200mg para ser ingerido pela manhã durante os 90 dias. Dose idêntica / duração do estudo foi confirmada como segura e eficaz em um estudo anterior [25]. Os pacientes foram

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monitorados por telefonemas regulares e por acompanhamento presencial (exame físico) a cada 45 dias, bem como a coleta do sangue.

Para o exame físico foi mensurado o peso, a altura, o IMC e a pressão arterial no tempo zero, com 45 e 90 dias. Para avaliação da composição corporal será utilizada a balança de bioimpedância tetrapolar da marca InBody R20 no tempo zero, com 45 e 90 dias.

2.3 COLETA DE SANGUE E MEDIÇÃO DE ÍNDICES BIOQUÍMICOS

As amostras de sangue foram colhidas usando a técnica de flebotomia padrão pela manhã, após um jejum noturno de 12 horas. Os pacientes foram cadastrados na recepção e encaminhados para a coleta. As amostras de soro ficaram em repouso por 20 minutos para a retração do coágulo, após foram centrifugadas. As amostras foram centrifugadas por 8 minutos na velocidade de 3.000 rpm. Para o Lipidograma, glicose, PCR e ácido úrico, utilizou-se o analisador automático VITROS 5,1 FUSION – Johnson & Johnson, através do método Química Seca. Para Frutosamina, o método foi o Colorimétrico; para o VHS, O método de Westergren; para insulina e ferritina, o método de quimioluminescência; e para Hemoglobina glicada, o método de cromatografia Líquida de Alta Performance.

2.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para análise estatística foram utilizadas análises de variância (ANOVA) de dois fatores para dados repetidos (repeated measures two-way ANOVA), sendo considerados como fatores o tempo (com 3 tratamentos: tempo 0; tempo 45 e tempo 90) e o grupo placebo e o grupo intervenção. As análises estatísticas serão efetuadas com o pacote estatístico GRAPHPAD PRISM, sendo considerado um nível de significância de 5% (α = 0,05).

3 RESULTADOS

3.1 CARACTERÍSTICAS BASAIS DOS PACIENTES EM ESTUDO

De um total de 40 pacientes, 38 completaram o estudo (grupo intervenção, n = 19; grupo controle, n = 19; fig. 1). A suplementação de carcinina resultou em diminuição significativa da Glicemia em jejum (p=0,001) e Frutosamina (p=<0,001) após 12 semanas no grupo suplementado. Uma redução significativa na Hemoglobina glicada (p=0,003), Colesterol total (p=0,004), Insulina (p=0,038), Circunferência abdominal (p=0,013) e HOMA-IR (p=0,039) entre o tempo 0, 45 e 90 no grupo suplementado com Carcinina. Houve também uma diminuição significativa na Frutosamina (p=0,009) entre o tempo 0, 45 e 90 no grupo suplementado com Carcinina em relação ao placebo (Tabela 1).

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Não foram observadas diferenças significativas colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL), Triglicerídeos e HOMA-Beta entre os grupos após o ajuste para valores basais e covariáveis (P> 0,05).

Tabela 1: Efeito da carcinina sobre parâmetros metabólicos.

Variável INT PLA/INT T

Glicemia (mg/dL) 0,001* 0,343 0,092 Hemoglobina Glicada (%) 0,353 0,517 0,003* Colesterol total (mg/dL) 0,085 0,499 0,004* LDL (mg/dL) 0,943 0,570 0,085 HDL (mg/dL) 0,401 0,924 0,745 VLDL (mg/dL) 0,748 0,735 0,071 Triglicerídeos (mg/Dl) 0,151 0,299 0,073 Insulina (µUI/mL) 0,563 0,210 0,038* Frutosamina (umol/L) <0,001* 0,009* <0,001* Circunferência abdominal (cm) 0,278 0,110 0,013* HOMA-IR 0,367 0,188 0,039* HOMA-Beta 0,184 0,552 0,217

INT= Interação; PLA/INT= Placebo versus Intervenção; T= Tempo; LDL= Colesterol lipoproteína de baixa densidade; HDL= Colesterol lipoproteína de alta densidade; VLDL= Colesterol lipoproteína de densidade muito baixa; HOMA-IR e HOMA-beta= Modelo homeostático de resistência à insulina e secreção de insulina

*Valores significativos

Os parâmetros estatísticos do intervalo de confianças nos mostra que no grupo de intervenção a glicemia em jejum nesta população houve diminuição dos valores do exame laboratorial de -6,6 ± 8,2 (-10,5 a -2,7) com o IC95%. Os valores de hemoglobina glicada -0,26 ± 0,40 (-0,46 a -0,07); Colesterol total - 17,6 ± 18,1 (-26,3 a -8,9); Insulina -2,8 ± 3,1 (-4,3 a -1,3); Circunferência abdominal -4,4 ± 4,0 (-6,7 a -2,1) e HOMA-IR - 0,8 ± 0,8 (-1,2 a -0,4) possuem variações negativas, o que indicam que diminuem os valores de exames laboratoriais quando comparados com o grupo placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Intervalo de confiança dos parâmetros bioquímicos no tempo 0 e 90 do grupo placebo e experimental.

Variável Tempo Placebo (n=19) Intervenção (n=19)

Glicemia em Jejum (mg/dL) T0 88,7 ± 9,8 91,1 ± 10,0 T90 90,3 ± 8,9 84,5 ± 7,4 DM (IC95%) 1,6 ± 6,5 (-1,6 a 4,7) -6,6 ± 8,2 (-10,5 a -2,7) Hemoglobina Glicada (%) T0 5,59 ± 0,78 5,53 ± 0,73 T90 5,48 ± 0,53 5,26 ± 0,59 DM (IC95%) -0,10 ± 0,37 (-0,28 a 0,08) -0,26 ± 0,40 (-0,46 a -0,07) Colesterol total (mg/dL) T0 187 ± 31,9 188 ± 26,5 T90 184 ± 33,7 170 ± 29,1 DM (IC95%) -3,5 ± 23,1 (-14,6 a 7,6) - 17,6 ± 18,1 (-26,3 a -8,9)

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 78877-78889,oct. 2020. ISSN 2525-8761 Insulina (µUI/mL) T0 16,2 ± 8,1 17,0 ± 29,1 T90 15,4 ± 11,3 10,7 ± 4,8 DM (IC95%) -0,8 ± 7,8 (-4,6 a 3,0) -2,8 ± 3,1 (-4,3 a -1,3) Circunferência abdominal (cm) T0 102,0 ± 22,7 93,6 ± 9,7 T90 100,0 ± 18,0 89,2 ± 8,1 DM (IC95%) -2 ± 7,8 (-7,3 a 3,3) -4,4 ± 4,0 (-6,7 a -2,1) HOMA-IR T0 3,6 ± 1,9 3,0 ± 1,5 T90 3,5 ± 2,7 2,2 ± 1,1 DM (IC95%) -0,1 ± 1,9 (-1,0 a 0,8) - 0,8 ± 0,8 (-1,2 a -0,4) T0= Tempo zero; T90= Tempo 90; DM= Diferença entre médias; IC95%= intervalo de confiaça; HOMA-IR= Modelo homeostático de resistência à insulina Todos os valores estão expressos em médias e desvio padrão.

4 DISCUSSÃO

As intervenções que visam reduzir os parâmetros fisicos e bioquímicos na sÍndrome metabócia são cruciais na prevenção e no tratamento dos seu fatores de riscos associados30, 31, 32, 33. Assim, neste estudo de intervenção, demonstramos que 12 semanas de suplementação de carcinina levou a uma diminuição significativa na glicemia em jejum (p=0,001). Resultados semelhantes foram obtidos por Houjeghani34, no qual, após 12 semanas de suplementação de L-carnosina, os autores observaram uma redução significativa nos níveis de glicose sérica e hemoglobina glicada, porém, sem efeito significativo sobre HOMA-IR. Em um estudo recente De Curten35, pacientes com síndrome metabólica, suplementados por 12 semanas com L-carnosina, resultaram em uma redução dos níveis de glicose e insulina de duas horas em indivíduos com intolerância à glicose, porém, sem efeito sobre glicemia em jejum. Já Yilmaz36, estudando os efeitos da supelemntação de carnosina em ratos, observaram reduções significativas nos níveis de glicose plasmática. Outros estudos em modelos animais relataram hipoglicemia quando utilizado L-carnosina. Soliman37, em modelos diabéticos induzidos por estreptozotocina, revelaram que o tratamento com L-carnosina (100 e 200 mg / kg) melhorou o glicemia e os parâmetros de dislipidemia dose dependente. Outro estudo modelo animal, apontou que a suplementação oral com L-carnosina por 4 semanas pode resultar em redução da glicose plasmática27_{. Os possíveis} mecanismos pelos quais a carnosina leva a redução da glicose podem ser explicados por meio dos estudos de Nagai38 e Tsoi39. Para Nagai40 a carnosina aumenta a atividade parassimpática dos nervos pancreáticos, provocando um aumento no estimulo e na secreção de insulina e redução na secreção de glucagon pelo pâncreas, resultando em um efeito hipoglicêmico. Segundo Tsoi39, a carnosina diminui os níveis plasmáticos de glicose por inibir a gliconeogênese, aumentar a glicólise e a sensibilidade à glicose.

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No presente estudo observou-se redução significativa nos valores de hemoglobina glicada (p=0,003) e frutosamina (p=<0,001) após 12 semanas de intervenção. Em um estudo de meta-analise conduzido por Menon42 demonstrou redução significativa nos valores de hemoglobina glicada, corroborando com os dados do presente estudo. De modo semelhante, o estudo de Elbarbary42 oberveu uma redução nos vores de hemoglibina glicada (p<0,05) em crianças diabéticas suplementadas com carnosina após 12 semanas. A L-carnosina é capaz de inibir a glicação de proteínas43, 44, dessa forma, acredita-se que glicação da hemoglobina e da albumina (frutosamina) foi suprimida por Ingestão de L-carnosina, diminuindo, assim, os valores de frutosamina e hemoglobina glicada no presente estudo.

Os valores de circunfêrencia abdominal tiveram uma redução significativa ao final de 12 semanas (p=0,013) (Tabela 2) no grupo suplementado (intervenção), no entanto, diferentemente do que foi observado por Houjeghani34_{e De Courten}35_{, ao final do estudos, os autores não encontraram} diferenças significativas nas medidas de circunferência abdominal. A circunferência abdominal é considarada um indicador de gordura viceral45_{e um dos componentes da sindrome metabólica}46_. Sua redução está associada à diminuiçao dos fatores de riscos associados à sindrome metabolica47, 48_.

No presente estudo, observou-se no grupo intervenção (suplementado), uma redução nos níveis de colesterol toral (p=0,04) ao final de 12 semanas. Da mesma forma, Mong49, ao final de oito semanasm observou, em seu estudo, que a suplementação de carnosina em camundongos, reduziu nos niveis de colesterol total. Segundo os mesmos autores, tal redução se deu pela diminuiçao da atividade de enzimas reguladoras da sintese de colesterol como a 3-hidroxy-3metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase. É sabido que valores alterados de colesterol total estão associado à sindorme metabolica50. Dessa forma reduzir os níveis de colesterol total diminui os fatores de risco associados à sindrome.

Nosso estudo in vivo, verificou que a Carcinina (metabólito da L-carnosina) durante 12 semanas, diminuiu alguns dos parâmetros da síndrome metabólica, indicando assim que em modelo humano também possui o mesmo resultado que e modelo animal.

Com base nos resultados de nossa pesquisa e nas descobertas do estudos mencionados acima, Suplementação de carcinina parece ser uma abordagem auxiliar para melhora da glicemia em jejum, colesterol total, insulina, HOMA-IR e circunferência abdominal como marcadores metabólicos e da frutosamina e hemoglobina glicada como marcadores da glicação.

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 78877-78889,oct. 2020. ISSN 2525-8761 5 CONCLUSÃO

Em conclusão, 12 semanas de suplementação oral carcinina (200mg / d) resultou em uma diminuição da hemoglobina glicada, frutosamina, colesterol total, insulina, circunferência abdominal e HOMA-IR. A carcinina é uma forma potencial de melhorar o risco metabólico de mulheres com sobrepeso e obesidade com paramêtros metabólicos alterados. Consequentemente, aceitamos nossa hipótese de pesquisa que a carcinina melhoraria a glicação, pois diminui a frutosamina e a hemoglobina glicada.

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