Incidência de doenças genéticas

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Incidência de doenças genéticas

Tipo 1.000 nascimentos Monogênicas 4,5 – 14,0 Cromossômicas 4,0 – 6,8 Multifatoriais 26,0 – 32,0 Total 34,5 – 52,8

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A B

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Herança Autossômica Recessiva

• Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados • Em geral não está presente em genitores ou outros ancestrais • Maior frequência de consanguinidade entre pais de afetados • A mutação (a) se expressa somente na ausência do alelo dominante (A) • Risco de recorrência: genitores heterozigotos portadores – 25%

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• uma mutação – um fenótipo

gene da tirosinase tipo 1 (OCA1) – base da síntese de melanina

Albinismo oculocutâneo tipo 1

Herança autossômica recessiva

Aa Aa

aa

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POPULAÇÃO

Frequência afetado (aa): 1/40.000 Frequência de portador (Aa): 1/1.250

1/1250 = 0,0008

aa

? risco de prole afetada

Albinismo

Autossômica recessiva

risco de ocorrência na prole de afetado

afetado – 100% transmissão alelo (a) 1

indivíduo (Aa) na população 0,0008 (Aa) – transmissão alelo (a) 0,5

1 x 0,0008 x 0,5 = 0,0004 (risco desprezível)

Aa

No caso de doenças raras:

_{assumir que o risco do}

indivíduo normal ser

portador é desprezível

(10)

(11)

Acondroplasia

Autossômica dominante

Aa – afetado

aa – indivíduo normal

(12)

Herança Autossômica Dominante

• Transmissão vertical do fenótipo – fenótipo aparece em todas as gerações – afetado tem um dos pais afetado – ocorre transmissão pai‐filho • Ambos os sexos têm a mesma probabilidade de serem afetados • Característica (mutação – A) se expressa sempre que presente • Risco de recorrência: 50% na prole de um genitor afetado (heterozigoto Aa)

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Acondroplasia

Autossômica dominante

Aa

aa

 todo heterozigoto (Aa) manifesta o fenótipo – penetrância completa  homozigoto dominante (AA) – fenótipo muito mais grave

 Qualquer indivíduo da população: pressuposto (aa) porque a frequência de alelos mutados (A) é muito baixa

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Heranças ligadas ao cromossomo X

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Herança ligada ao X recessiva Xa_XA Xa_XA Xa_XA Xa_Y Xa_Y Xa_Y XA_Y XA_XA ?

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(17)

Herança ligada ao X recessiva

• Preponderância de homens afetados • Homem afetado transmite para todas as filhas o alelo afetado • Sem transmissão pai‐filho do gene mutado • A mutação é transmitida por mulheres portadoras • Risco de recorrência: – mulher heterozigota portadora (risco de 25%: 50% filhos afetados + 50% de filhas portadoras) – homem afetado (0% afetados na prole: 100% filhas portadoras)

(18)

Herança ligada ao X

Apenas homens afetados

Transmissão por mulheres normais (heterozigotas portadoras)

recessiva

1 2 3

1 2

1 2 3 4 5

I-2 – é heterozigota

Xa XA

II‐2 – probabilidade heterozigota ½

Xa XA

III‐2

?

Xa XA

III‐2 – probabilidade heterozigota ½

Probabilidade III‐2 transmitir (Xa) ½

Probabilidade prole sexo masculino ½

½

x

½

x

½

x

½

=

1/16 = (1/2)4

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Xa_Y Xa_Xa Xa_Xa Xa_Xa Xa_Y Xa_Y Xa_Y Xa_Y XA_Xa XA_Xa XA_Xa XA_Xa XA_Xa XA_Xa

Herança ligada ao X dominante

XA_Y

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Herança ligada ao X dominante

• Dobro de mulheres afetadas – a menos que seja letal em homens • Homem afetado transmite para todas as filhas • Sem transmissão pai‐filho • Pulo de geração é incomum • Risco de recorrência: – mulher heterozigota é afetada (50% prole afetada) – homem afetado (100% filhas afetadas; nenhum filho afetado)

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Fatores complicadores do padrão de herança

mendeliana

• Mutação nova – mosaicismo gonadal

• Penetrância incompleta

• Expressividade variável

• Pleiotropia: um gene ‐ conjunto de traços fenotípicos

• Heterogeneidade genética: vários genes – um fenótipo

• Manifestação tardia

• Imprinting genômico

• Herança mitocondrial

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aa aa

aa Aa

??

a

A

Mutação nova

(23)

Mutação nova – risco de recorrência???

aa aa

aa Aa

??

Risco de recorrência muito baixo (desprezível)

Grande parte das doenças AD decorrem de mutação nova – por que?

(24)

Aa

Aa Aa

Aa



Penetrância

Proporção de indivíduos com determinado genótipo

que exibem o fenótipo

(25)

Polidactilia

(26)

Ectrodactilia

Autossômica dominante

penetrância incompleta (estimada em 70%)

Aa

aa

aa (homozigoto recessivo) – risco zero para prole

Aa (heterozigoto sem penetrância do fenótipo) – risco para prole

? risco de prole afetada

(27)

Neurofibromatose

Herança autossômica dominante

(28)

Neurofibromatose

Herança autossômica dominante

Neurofibromas

Neurofibromas – tumores benignos

ocorrência esporádica na população (isolados) associação com alta predisposição genética (múltiplos)

(29)

Neurofibromatose – mutação no gene NF1

herança autossômica dominante



Expressividade variável

Extensão ou grau de expressão de

determinado genótipo em nível

(30)

www.bio.edu.miami

Expressividade variável

Penetrância incompleta e expressividade variável

Penetrância incompleta

(31)

Mutação nova

Penetrância incompleta

Expressividade variável

HERANÇA DOMINANTE

(32)

Síndrome de Marfan – gene da fibrilina (tecido conjuntivo)

Dilatação da aorta Luxação do cristalino

Aracnodactilia

Pleitropia

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OSTEOGÊNESE IMPERFEITA

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Osteogênese imperfeita

Colágeno tipo 1

Cadeia alfa 1 – codificada por gene no cromossomo 17

Cadeia alfa 2 – codificada por gene no cromossomo 7

Heterogeneidade genética

(35)

Doença de Hungtinton



Doença neurodegenerativa



Afeta coordenação muscular



Declínio cognitivo



Problemas psiquiátricos



Movimentos involuntários

(36)

idade tardia de manifestação

doença de Huntington

(37)

HERANÇA MITOCONDRIAL

(38)

GENOMA MITOCONDRIAL

(39)

Herança mitocondrial

- Mulheres afetadas:

100% prole afetada

- Homens afetados:

(40)

Doença Mitocondrial

Características

LHON ( neuropatia óptica hereditária de Leber) Cegueira resultante de lesão do nervo óptico MELAS ( encefalomiopatia mitocondrial, acidose

lática, derrames

Disfunção cerebral, convulsões, miopatia mitocondrial

MERRF ( epilepsia mioclônica e fibras ragged red ) Convulsões, miopatia mitocondrial, surdez ocasional e demência

KSS ( Síndrome de Kearns-Sayre) Degeneração da retina, surdez, problemas cardíacos, diabete e insuficiência renal. Síndrome de Leigh Perda de aptidões motoras e verbais,

degeneração SNC

CPEO ( oftalmoplegia externa progressiva crômica ) Paralisia dos músculos oculares e miopatia mitocondrial

Miopatias Mitocndriais Deterioração muscular, fraqueza, intolerância a exercício físico

Surdez Mutação A1555G

uso de aminoglicosídeos

Diabetes Níveis anormais de glicose no sangue e complicações

miopatias, sintomas neurológicos/neurodegenerativos, lesão nervo ótico, surdez

(41)

Herança mitocondrial – expressividade altamente variável

fenótipo dependente:

‐ frequência da mutação nas mitocôndrias ‐ distribuição das mitocôndrias com mutação em diferentes tecidos ‐ diferenças na exposição a fatores ambientais

(42)

(43)

43

*Imprinting genômico:

grupo especial de genes (~100 identificados na espécie humana):

alelos são expressos diferencialmente dependendo da origem parental

(paterna ou materna)

XXX

Alelo paterno é inativo

XXX

PAI MÃE

(44)

44

A identidade ou tipo de alelo não importa, apenas a origem parental

XXX

PAI MÃE

PROLE

(45)

45

Exemplo de outro grupo de genes no qual o alelo MATERNO está

sempre imprintado (inativado)

XXX

Alelo MATERNO é inativo

XXX

PAI MÃE

PROLE

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Síndrome de Angelman Síndrome de Prader-Willi atraso grave DNPM epilepsia ausência de linguagem ataxia aparência feliz obesidade baixa estatura hipogonadismo mãos e pés pequenos problemas de aprendizado alterações comportamento