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Entrevista com Dra. Anna Sureda Balari
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Entrevistas com Especialistas
A presente edição da
Entrevistas com Especialistas (EE), inclui a
entrevista exclusiva com a Dra. Anna Sureda
Balari, selecionada pelo Laboratório Takeda.
O departamento Editorial da SIIC realizou
a supervisão científica, adequação, aplicação literária e desenhos desta versão impressa
que produz com fidelidade os conceitos
transmitidos pela Dra. Anna Sureda Balari. A entrevista está em SIIC Data Base em
janeiro de 2017.
Coleção Entrevistas com Especialistas (EE),
Registro Nacional de Propriedade Intelectual. Feito pelo depósito que estabelece a Lei Nº
11.723.
Sociedad Iberoamericana Sociedade Iberoamericana de Informação Científica
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Introdução
Terapia com altas doses seguida de transplante au-tólogo de células-tronco (TACT) é o tratamento-padrão para o linfoma de Hodgkin recidivante ou primário re-fratário, conforme ficou demonstrado em dois estudos clínicos randomizados. Essa estratégia foi associada a uma sobrevida livre de progressão da doença significati-vamente maior, com taxas de cura de até 50%.
Alguns fatores relacionados ao pior prognóstico são o linfoma refratário, a duração inicial da remissão infe-rior a um ano, a doença extranodal e os estadios avan-çados no momento da recidiva. Também foi observado que dois fatores de risco importantes antes do TACT são a falta de resposta à quimioterapia de resgate prévia ao TACT e a presença de doença residual no momento da terapia com altas doses (detectada em tomografia com-putadorizada [TC] ou tomografia por emissão de pósi-trons [PET]).
Foram avaliadas diversas estratégias para melhorar os resultados do TACT, como a intensificação do esquema de condicionamento, a radioterapia antes ou depois do
TACT, o TACT sequencial e a terapia de consolidação após o TACT. Um desafio importante relacionado a esta última estratégia é a dificuldade para realizar tratamentos efica-zes e bem tolerados precocemente, isto é, logo após o TACT (quando seu efeito seria maior).
O brentuximabe vedotina é um anticorpo anti-CD30 conjugado com monometil auristatina E, um compos-to que altera os microtúbulos. Um estudo de fase 2 em pacientes com linfoma de Hodgkin com expressão de CD30 que não foram considerados aptos para TACT de-monstrou eficácia significativa desse fármaco, com taxa de resposta objetiva de 75% e taxa de remissão comple-ta de 34%. Um seguimento de longo prazo mostrou que a sobrevida global mediana sob uso de brentuximabe vedotina foi de 40,5 meses, associando-se o fármaco a baixas taxas de efeitos tóxicos e hematológicos graves.
O objetivo do presente estudo (AETHERA) foi ava-liar se a terapia de consolidação precoce com brentu-ximabe vedotina após o TACT melhora a sobrevida livre de progressão da doença em pacientes com linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário.
Resumo objetivo elaborado pelo Comitê de Redação Científica da SIIC com base no artigo:
Brentuximab Vedotin as Consolidation Therapy after Autologous Stem-Cell Transplantation in Patients with Hodgkin’s Lymphoma at Risk of Relapse or Progression (AETHERA): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial
Autores:
Moskowitz C, Nademanee A, Walewski J, Sureda A e colaboradores.
Instituições:
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, E.U.A., e outros centros participantes.
Fonte:
Lancet 2016;385(9980):1853-1862
Brentuximabe Vedotina após Transplante
Autólogo de Células-Tronco no linfoma de
Hodgkin
O
uso do brentuximabe vedotina como terapia de consolidação imediatamente após o transplante autólogo de células-tronco no linfoma de Hodgkin com fatores de risco para recidiva ou progressão da doença é bem tolerado e está associado à sobrevida livre de progressão da doença de forma sustentada. Esse tratamento pode melhorar a possibilidade de cura e evitar a exposição a terapias tóxicas.Métodos
Este é um estudo de fase 3, multicêntrico, rando-mizado, duplo-cego, controlado com placebo, que foi realizado em 78 instituições dos Estados Unidos e da Europa. Foram incluídos 329 pacientes com 18 anos ou mais, diagnosticados com linfoma de Hodgkin clássico, confirmado histologicamente, e submetidos à quimio-terapia com altas doses e TACT. Os indivíduos deveriam apresentar algum fator de risco para progressão da do-ença após o TACT: linfoma de Hodgkin primário refratário (insucesso em atingir a remissão completa), recidiva do linfoma em menos de doze meses após a remissão ou acometimento extranodal no início da quimioterapia de resgate antes do TACT. Esses pacientes deveriam apre-sentar também remissão completa, remissão parcial ou doença estável após a quimioterapia de resgate antes do TACT, além das funções renal, hepática e da medula ós-sea preservadas. Foram excluídos pacientes que haviam recebido brentuximabe vedotina previamente, porém foi permitida a inclusão de pacientes submetidos a mais de um TACT.
Os pacientes foram randomizados para receber 1,8 mg/kg de brentuximabe vedotina por via intravenosa (no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias, com um total de dezesseis ciclos) ou placebo. Foi realizada profilaxia para infecções conforme protocolos-padrão e permitido o uso de fatores de crescimento e de derivados sanguí-neos, quando necessário. Em pacientes com sinais radio-lógicos de progressão da doença durante o estudo, foi permitido o uso aberto de brentuximabe vedotina.
Avaliou-se a progressão da doença por critérios es-pecíficos e realizou-se a TC no início do estudo e com três, seis, nove, doze, dezoito e 24 meses. A sobrevida e o estado da doença foram aferidos a cada seis meses. Tam-bém foram registrados a ocorrência de efeitos adversos, o uso concomitante de outros fármacos e os resultados de exames laboratoriais e físico. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão da doença, e os desfechos secundários foram a sobrevida global e a segurança. A análise estatística foi realizada pelas curvas de Kaplan-Meier, pelo teste de log-rank e pela regressão de Cox.
Resultados
Dos 329 pacientes participantes, 165 receberam brentuximabe vedotina e 164 receberam placebo. As características demográficas de ambos os grupos fo-ram semelhantes, com exceção da proporção de
mu-lheres e de afro-americanos, maior no primeiro grupo. A proporção de pacientes com linfoma primário refra-tário ou linfoma recidivante nos primeiros doze meses foi elevada. A doença extranodal estava presente em um terço dos pacientes, e os sintomas B em um quarto dos pacientes.
Antes da terapia com altas doses e do TACT, as me-lhores respostas foram remissão completa em 37% dos casos, remissão parcial em 34% e doença estável em 28% dos casos; 45% dos pacientes receberam pelo me-nos dois esquemas de resgate.
Nos grupos brentuximabe vedotina e placebo, 74% e 79%, respectivamente, continuaram o tratamento e o seguimento a longo prazo. Os motivos alegados para o abandono do tratamento foram a conclusão dos dezes-seis ciclos (47% e 49% dos pacientes dos grupos bren-tuximabe e placebo, respectivamente), a progressão da doença (15% e 42%, respectivamente), a ocorrência de efeitos adversos (33% e 6%, respectivamente) e a deci-são dos pacientes (5% e 2%, respectivamente). Os efeitos adversos mais frequentemente associados ao abandono do tratamento com brentuximabe vedotina foram neu-ropatia periférica sensitiva e neuneu-ropatia motora.
Após um seguimento mediano de trinta meses (va-riação de zero a cinquenta), foi observada uma melhora significativa da sobrevida livre de progressão da doença no grupo brentuximabe vedotina (hazard ratio [HR] es-tratificado de 0,57; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,40-0,81; p = 0,0013), com mediana de 42,9 meses (IC 95%: 30,4-42,9) no grupo brentuximabe vedotina e de 24,1 meses (IC 95%: 11,5-valor superior não estimado) no grupo placebo.
Na revisão independente dos dados, a taxa de so-brevida livre de progressão da doença estimada em dois anos foi de 63% (IC 95%: 55%-70%) no grupo brentuxi-mabe vedotina e de 51% (IC 95%: 43%-59%) no grupo placebo. Na análise dos pesquisadores, os resultados fo-ram semelhantes, com taxa de concordância de 87%, em comparação com a análise independente.
Setenta e dois pacientes (85%) do grupo placebo que receberam tratamento subsequente por progressão da doença fizeram uso de brentuximabe vedotina. Além disso, um novo TACT foi mais frequente no grupo place-bo do que no grupo brentuximabe vedotina.
A análise de segurança foi realizada em 167 pacientes do grupo brentuximabe vedotina e em 160 indivíduos do grupo placebo, com mediana de quinze ciclos (varia-ção de um a dezesseis ciclos) em ambos os grupos. Foi necessária a redução da dose devido a efeitos adversos
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em 32% dos pacientes do grupo brentuximabe vedotina e em 3% do grupo placebo. Houve adiamento da admi-nistração terapêutica em razão de efeitos adversos em 9% dos pacientes do grupo brentuximabe vedotina e em 3% do grupo placebo.
A neuropatia periférica foi o efeito adverso mais frequente no grupo brentuximabe vedotina (67% dos pacientes, em comparação com os 19% do grupo pla-cebo), geralmente de grau 1 ou 2 (embora tenha sido de grau 3 em 13% dos pacientes), sem nenhum caso de grau 4.
A mediana de intervalo de tempo até a ocorrência de efeito adverso foi 13, 7 semanas (variação: 0,1-47,4); a neuropatia periférica provocou o abandono do trata-mento em 23% dos pacientes, e em 31% houve modifica-ção da dose (destes, 25% abandonaram posteriormente o tratamento, com mediana de ciclos de 10,5; os demais completaram os dezesseis ciclos). Noventa e cinco de 112 pacientes do grupo brentuximabe vedotina com sintomas de neuropatia periférica (ou 85% deles) melho-raram ou tiveram o problema resolvido completamente em uma mediana de tempo de 23, 4 semanas (variação: 0,1-138 semanas).
A incidência de neutropenia foi maior no grupo brentuximabe vedotina, com 49 casos de toxicidade de grau ≥ 3 e apenas um caso de neutropenia febril; houve adiamento de dose em 36 pacientes (embora não tenha sido necessário diminuir a dose ou suspender a terapia). Fatores de crescimento foram administrados em 25% dos pacientes do grupo brentuximabe vedotina e em 11% do grupo placebo. Infecções graves ocorreram em 7% e 6% dos pacientes, e toxicidade pulmonar em 5% e 3% dos pacientes dos grupos brentuximabe vedotina e placebo, respectivamente.
Um paciente tratado com brentuximabe vedotina evoluiu para óbito por insuficiência respiratória aguda associada a pneumonite nos primeiros trinta dias após o início da terapia; outro paciente deste grupo faleceu por insuficiência respiratória após episódio de pancreatite re-lacionado ao tratamento quarenta dias após o início do
tratamento. A taxa de mortalidade relacionada à doença foi de 11% nos dois grupos.
Discussão e Conclusão
Os resultados do presente estudo indicam que o tratamento de consolidação com brentuximabe vedo-tina está associado à melhora significativa da sobrevida livre de progressão da doença, em comparação com o placebo, com 63% dos pacientes tratados livres de pro-gressão em 24 meses contra 51% do grupo placebo. Estudos prévios haviam observado que a recidiva ou a progressão da doença após o TACT podem ser preco-ces, motivo pelo qual muitos pacientes com sobrevida livre de progressão da doença durante 24 meses podem estar curados (embora deva ser realizado seguimento a longo prazo).
O número de pacientes no grupo placebo que ne-cessitaram de outras terapias (incluindo transplante alogênico de células-tronco) foi maior do que no gru-po brentuximabe vedotina. Os benefícios do brentuxi-mabe vedotina foram observados em todos os subgru-pos da doença, sendo a sobrevida global em três anos superior a 80%.
O brentuximabe vedotina foi geralmente bem to-lerado e seguro. Quase metade dos pacientes tratados completou os dezesseis ciclos de administração, sendo a neuropatia periférica o efeito adverso mais frequente, que, por sua vez, se resolveu ou melhorou significativa-mente na maioria dos pacientes (embora um terço deles tenha abandonado o tratamento por toxicidade, princi-palmente pela neuropatia).
Os autores concluem que o uso do brentuximabe vedotina como terapia de consolidação imediatamente após o TACT no linfoma de Hodgkin com fatores de risco para recidiva ou progressão foi geralmente bem tolerado e se associou à sobrevida livre de progressão da doença de forma sustentada. Essa terapia pode melhorar as pos-sibilidades de cura e evitar a exposição a terapias tóxicas subsequentes.
Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2017 Indexado na SIIC Data Bases - http://www.siicsalud.com/dato/resiic.php/152724 Edição em Português feita pela SIIC Brasil O texto que está nesta publicação expressa a opinião dos autores que escreveram o artigo na íntegra e não reflete necessariamente a opinião do Laboratório Takeda
1. As características clínicas dos pacientes in-cluídos no estudo AETHERA são compatíveis com as dos pacientes atendidos na prática clínica?
Sim, os fatores prognósticos utilizados para incluir pacientes no estudo AETHERA são os mesmos que ha-bitualmente se usam na prática clínica: pacientes com doença refratária, pacientes com recidiva após uma primeira remissão completa de curta duração e pacien-tes com primeira remissão completa mais prolongada, porém com doença extranodal no momento da recidiva. Esses pacientes são os que têm menor probabilidade de cura com o TACT. Talvez o fator prognóstico mais discutí-vel, e por vezes mais difícil de ser avaliado clinicamente, seja a presença de doença extranodal.
2. Entre os fatores de risco para recidiva utili-zados no estudo AETHERA, qual é considerado o mais importante para indicar o uso de Adcetris® como terapia de consolidação após o TACT?
É difícil responder a esta pergunta, pois o impacto dos diferentes fatores prognósticos na sobrevida não esta comprovado. Se considerarmos os três fatores prognósticos utilizados para a inclusão dos pacientes no estudo, acredito que a presença de doença refratá-ria à quimioterapia primárefratá-ria seja o que tem mais peso na sobrevida a longo prazo após o TACT. No estudo AETHERA também foi incluído um novo fator prognós-tico: a resposta da doença à quimioterapia de resgate. Considero que ele seja igualmente muito importante. Eventualmente, esse fator será capaz de diminuir o im-pacto de outros fatores prognóticos identificados em etapas anteriores da doença. Ou seja, um paciente que é primariamente refratário, mas que apresenta remis-são completa com a quimioterapia de resgate, pode ter prognóstico melhor que outro que apresenta recidiva posterior com doença extranodal, mas que secundaria-mente é refratário e não responde adequadasecundaria-mente à quimioterapia de resgate.
Dra. Anna Sureda Balari
Chefe do Departamento de Hematologia e do Programa de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas do Institut Català d’Oncologia - Hospital Duran i Reynals, Barcelona, Espanha.
O Papel do Adcetris
®no Tratamento dos Pacientes com
linfoma de Hodgkin após o Transplante Autólogo de
Células-tronco Hematopoiéticas
O
transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas é o tratamento-padrão para pacientes com linfoma de Hodgkin sensível à quimioterapia de resgate, após a primeira recidiva. No entanto, apesar de o TACT ser considerado um tratamento curativo, até 50% dos pacientes apresentam recidiva após esse procedimento. Os pacientes evoluem de modo diferente depois de um TACT, e são descritos diversos fatores prognósticos, fundamentalmente clínicos, capazes de identificar os pacientes com maior probabilidade de recidiva após o TACT. A esses fatores prognósticos clínicos recentemente foi adicionada a presença de doença na tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-TC) antes do TACT.Apesar de no linfoma de Hodgkin o conceito de doença mínima residual não estar validado, diferentemente de outras doenças hematológicas, parece que a recidiva da doença após o TACT está relacionada com a presença de células neoplásicas “residuais”, que, em algum momento, podem causar a recidiva clínica.
Até a realização do estudo AETHERA, a possiblidade de consolidar os resultados do TACT em pacientes com alto risco de recidiva ainda não havia sido estudada.
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3. Existe algum outro fator de risco, além da-queles utilizados no estudo AETHERA, que você considera importante para o uso do Adcetris® como terapia de consolidação após o TACT?
Infelizmente não há estudos prospectivos adequados que analisem os fatores prognósticos em pacientes com recidiva do linfoma de Hodgkin. Nesse sentido, os dados disponíveis até o momento se baseiam em estudos re-trospectivos com número intermediário de pacientes. Esses estudos estabeleceram alguns fatores prognós-ticos. O fator prognóstico que considero de grande im-portância, e que foi demonstrado mais recentemente, é a resposta metabólica da doença à quimioterapia de resgate. Existem cada vez mais dados que indicam que pacientes com resultados negativos na PET-TC antes do TACT apresentam uma sobrevida livre de progressão maior que aqueles com resultados positivos. No estudo AETHERA a doença foi avaliada apenas com a tomografia computadorizada (TC), não tendo sido utilizado o PET-TC. Entretanto, quase 70% dos pacientes tinham um exame de PET disponível antes do TACT.
4. No estudo AETHERA, houve diferença nas respostas ao tratamento entre os pacientes com apenas um fator de risco e aqueles com dois ou mais fatores de risco? Como esses fa-tores se relacionam com os resultados dos sub-grupos?
Sim, conforme esperado, quanto maior o número de fatores de mau prognóstico presentes, menor a sobrevi-da livre de progressão sobrevi-da doença após o TACT. É um efei-to aditivo negativo. Nesse sentido, as vantagens da admi-nistração de terapia de consolidação com Adcetris® são maiores conforme aumenta o número de fatores de risco presentes; as curvas de sobrevida nos pacientes tratados com o fármaco se mantiveram semelhantes, indepen-dentemente da quantidade de fatores de risco, enquanto as curvas de sobrevida livre de progressão nos pacientes que receberam placebo foram progressivamente infe-riores. Isso faz com que aumentem significativamente as diferenças entre os pacientes que receberam terapia de consolidação com Adcetris® e aqueles que recebe-ram placebo, conforme se eleva o número de fatores de risco presentes.
5. Qual a relação entre os resultados do es-tudo AETHERA e os resultados das PET-TC rea-lizadas?
Em primeiro lugar, deve-se considerar que, no estudo AETHERA, a PET-TC não foi incluída como critério de res-posta antes do TACT. Aproximadamente 70% dos pacien-tes incluídos no estudo haviam realizado PET-TC anpacien-tes do TACT, porém essa decisão foi do centro que estava tra-tando o paciente, e não parte do estudo. Além disso, não foi realizada uma avaliação centralizada dessas PET-TCs, diferentemente do que ocorreu com as TCs, que foram avaliadas por uma central. Por esses motivos, é necessá-rio muito cuidado ao avaliar os resultados da terapia de consolidação em função das PET-TCs realizadas antes do TACT. Com essas considerações, parece que os pacien-tes com PET-TC negativa anpacien-tes do TACT tiveram menor benefício com a terapia de consolidação com Adcetris® após o TACT.
6. O Adcetris® pode ser utilizado como tera-pia de consolidação após o TACT em pacientes com resultados negativos na PET-TC antes do TACT?
Sim, o Adcetris® pode ser utilizado em pacientes com resultados negativos na PET-TC antes do TACT. No entanto, talvez esse subgrupo de pacientes seja o que menos se beneficie da administração do Adce-tris® como terapia de consolidação. Nas análises de subgrupos do estudo, as curvas de sobrevida livre de progressão da doença dos pacientes com resultados negativos na PET-TC foram semelhantes entre os pa-cientes que receberam terapia de consolidação com Adcetris® e aqueles que receberam placebo. Apenas nos pacientes que apresentavam algum fator de risco foram observadas diferenças a favor da administração do fármaco.
7. Para quais pacientes o Adcetris® está in-dicado como terapia de consolidação após o TACT?
A princípio, os dados disponíveis sobre os benefícios do Adcetris® na sobrevida livre de progressão da doen-ça após o TACT foram extraídos dos grupos de pacientes incluídos no estudo AETHERA. Assim, qualquer paciente
que apresente pelo menos um fator de risco utilizado no estudo pode ser tratado com terapia de consolidação após o TACT. Evidentemente, quanto mais fatores de mau prognóstico estiverem presentes, maior será o benefício da terapia de consolidação, como demonstrado nos sub-grupos do estudo AETHERA. Como comentado anterior-mente, os fatores de risco têm efeitos aditivos.
8. Por que foram realizados dezesseis ciclos de Adcetris® após o TACT?
Não existe uma justificativa exata para o uso de de-zesseis ciclos de Adcetris® no estudo AETHERA. Foram utilizados dezesseis ciclos de tratamento (aproximada-mente um ano) no estudo principal de fase 2. No caso do AETHERA, considerou-se que a probabilidade de recidiva da doença era maior no primeiro ano após a realização do TACT e, por isso, decidiu-se iniciar a administração do fármaco muito pouco tempo após o TACT e mantê-la du-rante um ano.
9. Na literatura médica, o TACT promove a cura de aproximadamente 50% dos pacientes com doença refratária ou recidivante (R/R). Por que utilizar o Adcetris® como terapia de conso-lidação após o TACT se os pacientes já podem estar curados?
Efetivamente, devemos minimizar tanto quanto pos-sível o excesso de tratamento, ou seja, evitar tratar com terapia de consolidação, que pode ter efeitos adversos, pacientes que eventualmente já estejam curados com o TACT. É por esse motivo que o estudo tentou identificar, utilizando fatores prognósticos específicos, os pacien-tes com risco significativamente maior de recidiva após o TACT. Nesses pacientes, as possibilidades de cura são menores que 50%. É quase impossível não tratar exces-sivamente uma pequena população de pacientes, mas o uso dos fatores prognósticos para selecionar os pacientes permite evitar ao máximo o supertratamento.
10. Os pacientes do estudo AETHERA apre-sentaram efeitos adversos diferentes ou seme-lhantes dos de estudos prévios?
Os efeitos adversos apresentados pelos pacientes tra-tados com Adcetris® no estudo AETHERA foram seme-lhantes aos observados no estudo de fase 2. A incidência de neuropatia periférica foi maior no estudo AETHERA, provavelmente pelo fato de os pacientes terem recebido uma mediana de ciclos do fármaco superior ao estudo de fase 2 (quinze versus nove). É sabido que a neuropatia periférica é um efeito adverso acumulativo, e se intensifi-ca com o aumento da exposição ao fármaco.
11. Quais foram as principais limitações do estudo AETHERA?
Em minha opinião, as limitações mais importantes do estudo AETHERA foram as seguintes: os fatores prog-nósticos utilizados como critério de inclusão não são os únicos, talvez nem os mais relevantes. Nesse sentido, atualmente se considera a resposta à PET-TC um fator prognóstico importante, mas infelizmente ela não foi incluída no desenho inicial do estudo. Não foram obser-vadas diferenças em relação à sobrevida global nos dois grupos de pacientes em razão de o estudo não ter poder estatístico suficiente para demonstrá-las e também pelo fato de ter permitido que os pacientes do grupo placebo recebessem tratamento com Adcetris® se houvesse reci-diva da doença após o TACT. Finalmente, por motivos de desenho do estudo, e com o objetivo de evitar recidivas/ progressões precoces após o TACT, a resposta ao proce-dimento não foi formalmente avaliada antes do início do fármaco/placebo já que o tratamento começou entre o dia 30 e o dia 45 após o TACT, enquanto a reavaliação foi feita de dois a três meses após o TACT.
Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2017 Indexado na SIIC Data Bases - http://www.siicsalud.com/dato/ensiic.php/152224 Edição em Português feita pela SIIC Brasil O texto que está nesta publicação expressa a opinião dos autores que a escreveram e não reflete necessariamente a opinião do Laboratório Takeda
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A consolidação do TACT com ADCetris demonstrou melhora
na sobrevida livre de progressão vs. placebo.
142,9
meses
média SLP1 placebo com24,1
meses1X
O estudo
AETHERA
apresenta SLP, acima de 24 meses, para
no grupo brentuximabe vedotina vs. 51% do grupo placebo
pacientes
1
dos
63%
Referências bibliográficas: 1. Moskowitz CH, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015; 385(9980):1853-62. Erratum in: Lancet. 2015; 386(9993):532. 2. Pro B, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic
anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-6. 3. Younes A, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.
J Clin Oncol. 2012;30(18):2183-9. 4. Bartlett NL, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7:24.
ADCETRIS - brentuximabe vedotina - USO INTRAVENOSO. USO ADULTO. Apresentações e composição: Pó liofilizado para concentrado para solução de infusão em frasco de uso único contendo 50 mg de brentuximabe
vedotina. Indicações: ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ recidivado ou refratário: - após transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou - após pelo menos dois
tratamentos anteriores, quando o TACT ou poliquimioterapia não for uma opção de tratamento. ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) recidivado ou refratário. ADCETRIS® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT. Contraindicações: Hipersensibilidade a qualquer dos componentes do medicamento.
Este medicamento é contraindicado para o uso combinado com bleomicina devido à toxicidade pulmonar. Precauções e advertências: Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva: Reativação pelo vírus John Cunningham (VJC)
resultando em leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) e morte podem ocorrer em pacientes tratados com brentuximabe vedotina. Pancreatite Pancreatite aguda foi observada em pacientes fora de estudos clínicos que
foram tratados com brentuximabe vedotina. Toxicidade Pulmonar: Foram relatados casos de toxicidade pulmonar, incluindo pneumonia, doença intersticial pulmonar, e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), alguns
com resultados fatais, em pacientes que receberam brentuximabe vedotina. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o uso de brentuximabe vedotina, seu risco não pode ser descartado. Infecções graves e infecções oportunistas: Infecções graves, como a pneumonia, bacteremia estafilocócica, sepse/choque séptico (incluindo resultados fatais), herpes zoster, e infecções oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e a
candidíase oral têm sido relatados em pacientes tratados com brentuximabe vedotina. Reações relacionadas à infusão: Foram relatadas, imediatamente ou posteriormente, reações relacionadas à infusão, assim como anafilaxia.
Os eventos adversos mais comumente associados com RRIs foram ligeiros a moderados (grau 1 ou grau 2) e incluíram dor de cabeça, erupção cutânea, dor nas costas, vômitos, calafrios, náuseas, dispneia, prurido, e tosse. Síndrome de lise tumoral: A síndrome de lise tumoral (SLT) tem sido relatada com brentuximabe vedotina. Neuropatia Periférica: O tratamento com brentuximabe vedotina pode causar neuropatia periférica, tanto sensorial como motora. Toxicidades hematológicas: Anemia em Grau 3 ou Grau 4, trombocitopenia, e neutropenia prolongada (≥ 1 semana) de Grau 3 ou Grau 4 podem ocorrer com brentuximabe vedotina. Neutropenia febril: Neutropenia febril tem sido
relatada com o tratamento com brentuximabe vedotina. Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatadas com brentuximabe vedotina. Complicações gastrointestinais: Complicações gastrointestinais (GI), incluindo obstrução intestinal, íleo, enterocolite, colite neutropênica, erosão, úlcera, perfuração e hemorragia, alguns com resultados fatais, foram relatados em
pacientes tratados com brentuximabe vedotina. Hepatotoxicidade: Hepatotoxicidade em forma de elevações da transaminase glutâmica pirúvica (TGP) e transaminase glutâmica oxalacética (TGO) foram relatadas com brentuximabe
vedotina. Casos graves de hepatotoxicidade, incluindo resultados fatais, também ocorreram. Doença hepática pré-existente, co-morbidades e medicações concomitantes também podem aumentar o risco. A função hepática deve ser testada antes de iniciar o tratamento e monitorada. Hiperglicemia: Hiperglicemia foi relatada nos estudos clínicos feitos em pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) elevado, com ou sem histórico de diabetes mellitus. Insuficiência renal e hepática: A experiência em pacientes com insuficiência renal e hepática é limitada. Os dados disponíveis indicam que a depuração de MMAE pode ser afetada pela insuficiência renal grave, insuficiência
hepática e por baixas concentrações de albumina sérica. Pacientes idosos: A segurança e eficácia em pacientes idosos com 65 anos ou mais não foram estabelecidas. População pediátrica: A segurança e eficácia para crianças
com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Uso Durante a Gravidez e a Amamentação Categoria D de Risco na Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico no caso de suspeita de gravidez. Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: O tratamento pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos
e operar máquinas. Se o paciente não se sentir bem durante o tratamento então ele não deve dirigir ou operar máquinas. Interações medicamentosas: Inibidores, Indutores e Substratos da CYP3A4: A coadministração de
ADCETRIS com cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A4 e um inibidor da gpP, não alterou a exposição ao ADCETRIS; no entanto, um aumento moderado da exposição a MMAE foi observado. Reações adversas: Resumo do perfil de segurança: Reações adversas medicamentosas graves foram: pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo, dor de cabeça, neutropenia, trombocitopenia, constipação, diarreia, vômitos, náusea, febre,
neuropatia periférica motora e neuropatia sensorial periférica, hiperglicemia, polineuropatia desmielinizante, síndrome de lise tumoral e síndrome de Stevens-Johnson. As reações adversas mais frequentemente observadas (≥ 20%) na população de fase 2 e de fase 3 foram: neuropatia sensorial periférica,neuropatia motora periférica, fadiga, náuseas, diarreia, neutropenia, vômitos, febre, e infecção do trato respiratório. Eventos adversos (EAs) levaram à interrupção do tratamento em 19% e 32% dos pacientes nos estudos de fase 2 e no estudo de fase 3 respectivamente. EAs que levaram à interrupção do tratamento em dois ou mais pacientes incluem neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, parestesia, vômito e síndrome do desconforto respiratório agudo. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Posologia e modo de usar: Dose: A dose recomendada é 1,8 mg/kg administrada como
uma infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Pacientes com LH recidivado ou refratário ou com LAGCs que apresentem uma doença estável ou melhora, devem receber um mínimo de 8 doses e até um máximo de 16 ciclos (aproximadamente 1 ano) por curso de tratamento. Se o peso do paciente for maior que 100 kg, o cálculo da dose deve usar 100 kg. A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência renal grave é 1,2 mg/kg, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Os pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto quanto à ocorrência de eventos adversos. A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência hepática é 1,2 mg/kg, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto quanto à ocorrência de eventos adversos. Para pacientes com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT, o tratamento de ADCETRIS® deve começar após a recuperação do TACT com base na avaliação médica. Estes pacientes devem receber até 16
ciclos. Não administrar em bolus intravenoso. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). MS – 1.0639.0269. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. MEDICAMENTO SOB PRESCRIÇÃO. ADC_0815_1116_VPS
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