UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
DOENÇA HEPÁTICA APÓS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM PACIENTES PORTADORES DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA, COINFECTADOS COM O VÍRUS DA HEPATITE C.
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA DA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIENCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
VICENTE SPERB ANTONELLO
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
DOENÇA HEPÁTICA APÓS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EM PACIENTES PORTADORES DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA, COINFECTADOS COM O VÍRUS DA HEPATITE C.
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA DA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIENCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE
ALUNO: VICENTE SPERB ANTONELLO
ORIENTADORA: CRISTIANE VALLE TOVO
Catalogação na Publicação
Bibliotecária Ruth Borges Fortes de Oliveira- CRB 10/501 A634d Antonello, Vicente Sperb
Doença hepática após terapia antirretroviral em pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana, coinfectados com o vírus da hepatite C / Vicente Sperb Antonello. – 2011.
105f. : graf. ; tab. ; 30 cm.
Dissertação (mestrado) -- Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Programa de Pós-Graduação em Hepatologia, 2011.
“Orientadora: Prof.ª Cristiane ValleTovo”.
1. HIV. 2. Imunodeficiência humana. 3. Hepatite C. 4. Coinfecção. 5. Hepatotoxicidade. I.Título.
CDD 616.9792 CDU 616.98
AGRADECIMENTOS
Muitas são as pessoas que merecem meu agradecimento por haverem contribuído, de diferentes maneiras, para que eu conseguisse realizar esta pesquisa.
Aos meus pais, Ivan e Hilda, que me ensinaram os conceitos de Humanidade, Honestidade e Trabalho. Ao meu irmão Jerônimo, minha cunhada Tatiana e minha afilhada Luiza por ser uma bênção em minha vida.
À minha namorada Vanice por compreender a necessidade deste projeto e por me apoiar em todo o seu curso.
À minha orientadora, Dra. Cristiane Valle Tovo pelos seus ensinamentos, credibilidade e oportunidade que me proporcionou.
Ao colega de profissão, Dr. Dimas Alexandre Kliemann pelo apoio e pelas oportunidades proporcionadas.
Ao Chefe do Departamento de Infectologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição, Dr. Breno Riegel Santos por permitir e apoiar a execução desta obra.
À Secretaria do Programa de Pós-Graduação da UFCSPA, especialmente à Luciani, que com atenção e dedicação sempre estiveram à disposição para me ajudar.
Em especial a todos portadores de HIV, por serem as pessoas mais importantes deste trabalho.
“Las ideologias dividen al hombre, el amor con sus hilos los une en su nombre.”
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Referentes ao Artigo 1
Figura 1 – Variação de AST durante 48 semanas de avaliação...35 Figura 2 – Variação de ALT durante 48 semanas de avaliação...36
Referentes ao Artigo 2
Figura 1 – Variação de linfócitos T-CD4 durante 48 semanas de avaliação...54
Referentes ao Artigo 3
LISTA DE TABELAS
Referentes ao Artigo 1
Tabela 1. Características basais dos pacientes antes da introdução de HAART...31
Tabela 2. Variação da média de aspartato aminotransferase (AST) durante 48 semanas de acompanhamento...32
Tabela 3. Variação da média de alanina aminotransferase (ALT) durante 48 semanas de acompanhamento...33
Tabela 4. Associação entre Hepatotoxicidade e variáveis demográficas nos grupos estudados...34
Referentes ao Artigo 2
Tabela 1. Características de Base da População em Estudo antes da introdução de HAART...52
Tabela 2. Variação da contagem de linfócitos T-CD4 durante 12 meses de avaliação...53
Referentes ao Artigo 3
LISTA DE SIGLAS
AIDS – Síndrome da Imuno-deficiência Humana ALT - Alanina aminotransferase
APRI – Índice de Aminotransferases e Plaquetas AST - Aspartato aminotransferase
CV – Carga Viral
ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay
HAART – “Highly Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia Antirretroviral Altamente Ativa em português
HCV – Vírus da Hepatite C
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana
HSH - Homens que mantém relações sexuais com homens IL – Interleucina
IMC – Índice de Massa Corporal PI - Inibidores de Protease
NRTI - Inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídeos NNRTI - Inibidores da transcriptase reversa não análogos dos nucleosídeos PCR – Reação cadeia polimerase
SIDA – Síndrome da Imuno-deficiência Humana SPSS - Statistical Package for the Social Sciences UDI – Uso de drogas injetáveis
TP – Tempo de Protrombina VL – Viral Load
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO...01
1.1 Infecção pelo HIV...01
1.2 Coinfecção por HIV/HCV...03
1.3 Avaliação inicial dos pacientes coinfectados por HIV/HCV...06
1.4 Fibrose hepática na coinfecção HIV/HCV...08
1.5 Coinfecção por HIV/HCV após HAART...10
1.6 Hepatotoxicidade secundária a HAART...13
1.7 Hipótese do trabalho...14
2 OBJETIVOS...15
2.1 Objetivo Primário...15
2.1 Objetivos Secundários...15
3 ARTIGO I: “Hepatotoxicidade após Terapia Antirretroviral em pacientes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), coinfectados com o Vírus da hepatite C (HCV).”...16
4 ARTIGO II: “Immune Restoration in HIV Infected Patients and Hepatitis C Virus Coinfection during Highly Active Antiretroviral Therapy”...…...43
5 ARTIGO III: “Uso do score APRI na avaliação de doença hepática, após início de terapia antirretroviral, em pacientes portadores do HIV coinfectados com HCV
versus monoinfectados por HIV”...58
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS...77 7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...82 APÊNDICE A...101 APÊNDICE B...102 APÊNDICE C...103 APÊNDICE D...104
1 INTRODUÇÃO
1.1 Infecção pelo HIV
Desde o seu reconhecimento, em 1981, a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) tem mudado significativamente seu padrão epidemiológico, e atualmente também a abordagem ao seu tratamento, sendo considerada uma doença crônica [1]. Estima-se que atualmente, 40 milhões de pessoas são infectadas pelo HIV em todo mundo [2,3].
Desde a descrição original em 1981 de casos não-usuais de homens homossexuais previamente saudáveis com pneumonia por Pneumocystis carinii e Sarcoma de Kaposi, muitos avanços no entendimento da Síndrome da Imunodeficiência adquirida (SIDA) tem sido alcançados. A identificação de um retrovírus citopático em 1983 e o desenvolvimento de um teste sorológico diagnóstico para HIV-1 em 1985 serviu como base para a evolução no desenvolvimento do diagnóstico [1, 4, 5].
Adicionalmente, a introdução dos primeiros antirretrovirais em 1987 e a posterior combinação de tratamentos, também conhecida como HAART (“Highly Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia antirretroviral altamente ativa em português) em 1996, revolucionou a terapia para o HIV. Nos três anos após a introdução de HAART, a mortalidade e morbidade associada à SIDA diminuiu 60 a 80%. O estudo EuroSIDA, comparou este período inicial de HAART, a era pré-HAART e o período após a consolidação da pré-HAART (1998 a 2002). Houve um decréscimo sustentado na mortalidade e progressão para SIDA com uso de
HAART. Apesar da ausência de cura, a história natural da doença foi modificada radicalmente [4, 5].
A infecção pelo HIV é geralmente transmitida através de relação sexual, exposição a sangue contaminado ou transmissão perinatal. No entanto, o modo de transmissão da infecção pelo HIV pode ser variado nos diferentes países. Em áreas com recursos limitados, o sexo vaginal é responsável por 70 a 80% dos casos de SIDA e transmissão perinatal e uso de drogas injetáveis (UDI) conta por 5 a 10% cada [6]. Por outro lado, durante os primeiros 25 anos da epidemia da SIDA nos Estados Unidos da América, o contato sexual entre homens e UDI contavam por cerca de metade dos casos [7].
A contribuição relativa das diferentes rotas de transmissão tem variado através dos anos nos Estados Unidos da América. O número estimado de casos de SIDA permanece relativamente estável, mas o número de casos entre homens que mantém relações sexuais com homens (HSH), entre heterossexuais adultos e adolescentes tem aumentado, enquanto casos entre usuários de drogas injetáveis têm diminuído [8]. Entre as mulheres, o modo mais comumente relatado de aquisição de HIV é por transmissão heterossexual. Entretanto, muitos pacientes que contraíram a infecção pelo HIV não sabem do seu status soropositivo [8].
Populações minoritárias também têm risco aumentado para a infecção pelo HIV [8-10]. Taxas de infecção pelo HIV em mulheres negras não-hispânicas são 19 vezes maior que as mulheres brancas não-hispânicas [9].
Fatores de risco para transmissão do HIV incluem a carga viral do HIV, ausência de circuncisão, grande número de parceiros sexuais, relação sexual
desprotegida, presença de doenças sexualmente transmissíveis com úlcera genital, e fatores genéticos e do hospedeiro [11-13].
1.2 Coinfecção por HIV/HCV
Atualmente, outro problema tem sido destaque no cenário do tratamento antirretroviral: a coinfecção dos vírus do HIV e da Hepatite C (HCV). Com a introdução de HAART o aumento na sobrevida destes pacientes trouxe à tona a emergência da infecção pelo HCV e as doenças hepáticas crônicas como importantes causas de morbidade e mortalidade somadas ao HIV/SIDA [3,4]. Devido a rotas de transmissão semelhantes, a coinfecção entre HIV e HCV é comum na atualidade, porém difere um pouco dos grupos de risco para HIV ou HCV isolados, estando presente a coinfecção principalmente nos usuários de drogas injetáveis e em pacientes que se submetem a transfusões de sangue e derivados [2, 3, 14]. Nos Estados Unidos da América, estima-se que 30 a 35% dos pacientes infectados pelo HIV são coinfectados pelo HCV [2, 3, 15]. Taxas semelhantes são encontradas no Brasil [16].
A intersecção da epidemia de HIV e HCV têm implicações clínicas significativas e levanta muitos desafios para os pacientes e os profissionais de saúde envolvidos. Um profundo entendimento da história natural da doença hepática nesta complexa população de pacientes é fundamental para o manejo adequado.
O vírus do HIV (um retrovírus) e HCV (um flavivírus) são vírus RNA. Durante o estágio crônico da infecção tanto pelo HIV e HCV, uma carga viral relativamente estável é mantida [17, 18]. Entretanto, no cenário de coinfecção HIV e HCV, os níveis de HCV RNA aumentam após a soroconversão para HIV e continuam a aumentar através do tempo comparado com pacientes monoinfectados por HCV [19, 20]. Os níveis de viremia de HCV estão inversamente relacionados com contagens de linfócitos T-CD4 na maioria dos estudos [20, 21]. Da mesma forma, após a introdução de HAART ou o uso abusivo de álcool, a viremia de HCV pode aumentar transitoriamente [22]. O aumento global da carga viral de HCV não têm implicações para a gravidade da doença hepática, mas possui impacto na resposta ao tratamento.
Um estudo avaliou se os níveis mais elevados de viremia do HCV em pacientes infectados pelo HIV podem estar relacionados com a imunossupressão [23]. Os investigadores fundamentaram que se os níveis elevados de replicação ocorreram devido à diminuição da pressão imune seletiva, em seguida, uma taxa reduzida de alterações nucleotídicas seria de esperar dentro do próprio vírus. No entanto, em uma investigação de seqüências do envelope do HCV em 79 pacientes, com ou sem coinfecção pelo HIV, nenhuma divergência significativa foi demonstrada ao longo do tempo entre os dois grupos. Outra forma da infecção pelo HIV aumentar a replicação do HCV é através do próprio vírus; um estudo in vitro demonstrou que a proteína do invólucro do HIV (gp120) pode aumentar a replicação do HCV através do envolvimento de correceptores celulares de HIV, como CXCR4 ou CCR5 [24].
rota, a prevalência da coinfecção varia significativamente entre os vários grupos de risco. Em um ensaio clínico, por exemplo, a soroprevalência de HCV em pacientes infectados pelo HIV variou de 73% nos usuários de drogas intravenosas para apenas 4% nos pacientes considerados de baixo risco [15, 25].
A seqüência de infecções também tende a se agregar, por via de transmissão. Por exemplo, usuários de drogas injetáveis geralmente adquirem o HCV antes da infecção pelo HIV, enquanto HSH normalmente estão infectadas com o HIV antes de adquirir a infecção pelo HCV [26, 27].
O HCV é transmitido eficientemente por via percutânea, e as taxas de seroprevalência são mais elevadas em usuários de drogas injetáveis e pacientes que receberam produtos derivados de sangue contaminados, antes da introdução do rastreio da hepatite C na década de 90. O consumo de drogas injetáveis é atualmente a principal rota de transmissão do HCV nos Estados Unidos da América e no Brasil, uma vez que o risco de infecção pelo HCV após transfusões atualmente é muito baixo [16, 28].
Entre parceiros heterossexuais, o HIV é muito mais facilmente transmissível através de relações sexuais que o HCV [29, 30]. O risco de transmissão sexual do HCV é extremamente baixo em casais monogâmicos [31], mas parece aumentar em pacientes que relatam múltiplos parceiros sexuais [29, 32].
A epidemiologia da hepatite C em HSH infectados pelo HIV varia conforme a região geográfica. A soroprevalência de HCV nestes pacientes nos Estados Unidos da América varia de cerca de 4 a 8 %, que é semelhante à encontrada em pacientes homossexuais não infectados pelo HIV [33], mas maior do que o relatado
para toda a população (1,8%) [34]. Em um estudo com 689 HSH na Holanda, a prevalência de HCV foi de 0,4% entre os HSH HIV-negativos e 18% entre os HSH HIV-positivos [35].
Nos últimos anos, novas infecções pelo HCV parecem ser especialmente comuns entre HSH infectados pelo HIV; a transmissão do HCV pode ser reforçada pela lesão da mucosa e ou concomitante presença de outras doenças sexualmente transmissíveis [29]. Entre HSH, sexo anal não protegido, fisting e sexo grupal [35] estão associados com a aquisição de HCV [36, 37].
A transmissão vertical pelo HCV parece ser facilitada pela coinfecção pelo HIV. Uma meta-análise de 10 estudos demonstrou que a coinfecção materna aumenta as chances de transmissão vertical do HCV em aproximadamente 90 por cento (Odds Ratio = 1.9; IC95%; 1.4-2.7), em comparação com a infecção pelo HCV materna isoladamente [38]. Há relatos de casos raros de profissionais de saúde que simultaneamente adquiriram HIV e HCV por via percutânea [39].
1.3 Avaliação inicial dos pacientes coinfectados por HIV/HCV
Todos pacientes infectados pelo HIV devem ser avaliados para infecção por HCV; aqueles com sorologia positiva devem ser testados para reação cadeia polimerase (PCR) RNA qualitativo e quantitativo, confirmando a presença de HCV e sua viremia, e servindo de base para a terapia [40]. Essas recomendações se aplicam também para pacientes com aminotransferases persistentemente normais,
já que pacientes podem ter fibrose hepática avançada, apesar da falta de achados laboratoriais [41].
A sensibilidade e especificidade de ELISA de terceira geração alcança cerca de 99% [40]. Entretanto, pacientes com imunossupressão grave (contagens de linfócitos T-CD4 menores que 100 células/mm3) podem ter um resultado falso negativo devido à incapacidade de formação de anticorpos; embora isto ocorra em menos de 5% dos pacientes [42, 43]. Ademais, os pacientes infectados com HIV que tiverem sorologia negativa para HCV e com fatores de risco (UDI, por exemplo) ou aumento inexplicado de transaminases, devem ser testados com PCR RNA para HCV [44].
A avaliação histológica através da biópsia percutânea do fígado é o teste diagnóstico padrão ouro para determinação de fibrose hepática, do prognóstico e do tratamento em pacientes com hepatite C crônica [3]. Marcadores séricos de fibrose hepática poderiam substituir a necessidade da biópsia ou identificar aqueles pacientes com doença hepática avançada que se beneficiariam ou não do procedimento. O índice da relação aspartato aminotransferase sobre plaquetas (APRI) é um marcador de fibrose hepática em pacientes portadores de HCV [45-47]. O APRI parece não estar aumentado em portadores do vírus do HIV isoladamente em uso de HAART [47].
1.4 Fibrose hepática na coinfecção HIV/HCV
Há autores que defendem a idéia de que pacientes coinfectados por HIV e HCV têm taxas de progressão de fibrose aceleradas, quando comparados com pacientes monoinfectados por HCV. A compreensão dos mecanismos subjacentes à imunopatogênese destas infecções virais persistentes poderia levar a novas estratégias terapêuticas [27].
A progressão da fibrose hepática pode estar relacionada à fraca resposta imune-celular aos antígenos do HCV em pacientes infectados pelo HIV. A Infecção pelo HIV é caracterizada pela diminuição acentuada do número de linfócitos T-CD4 circulantes, deficiência funcional de linfócitos T-CD4 e CD8, e desregulação da expressão de CD28, uma molécula de coestimulação necessária para a ativação efetiva de linfócitos [48]. Pacientes com baixa contagem absoluta de linfócitos T-CD4 têm uma diminuição na resposta específica para HCV por linfócitos T-CD8 [49]. Esta observação fornece uma possível ligação entre imunossupressão avançada e progressão de doença hepática, tendo em vista que a resposta mediada por linfócitos T-CD8 são consideradas de importância primordial na resposta imune à infecção viral. Além disso, HAART pode restaurar a resposta imune-celular aos antígenos do HCV [50].
Outra hipótese sugere que a ativação imunológica crônica, secundária à infecção pelo HIV, influencia a progressão da doença hepática através da circulação aumentada de citocinas pró-inflamatórias.
A ativação imunológica crônica pode ser mediada pela translocação de produtos microbianos devido à integridade prejudicada mucosa intestinal [51]. Rompimento da barreira da mucosa ocorre em conjunto com a depleção de linfócitos T-CD4 no tecido linfóide associado ao intestino durante a infecção inicial pelo HIV. A translocação de produtos microbianos é inferida por altos níveis circulantes de lipopolissacarídeos séricos; em contraste, o tratamento com HAART reduz os níveis de lipopolissacarídeos séricos [52].
Células estreladas hepáticas ativadas mediam a formação de colágeno na fibrose hepática relacionada ao HCV. Um estudo descobriu que os níveis de ativação das células estreladas hepáticas estiveram diretamente associados com a ativação imune-celular de linfócitos T-CD4 e CD8 e reforçaram a expressão gênica da interleucina-15 (IL-15), sugerindo um papel patogênico para IL-15 na mediação da progressão da fibrose hepática em pacientes coinfectados por HIV e HCV [53].
Um ligante indutor de apoptose relacionado com o fator de necrose tumoral media a apoptose em hepatócitos normais e é regulado durante a infecção pelo HCV [54].
A infecção pelo HCV induz vias imunoregulatórias e inflamatórias que podem contribuir para a progressão da fibrose hepática [53]. Estas citocinas pró-inflamatórias podem ter um efeito deletério sobre a doença pelo HIV também.
1.5 Coinfecção por HIV/HCV após HAART
Pacientes coinfectados pelos vírus HIV/HCV progridem, muitas vezes, para doença hepática crônica, e à cirrose. Dois autores demonstraram, em estudos diferentes, que 15 a 25% de pacientes coinfectados evoluíram para cirrose em 10 a 15 anos, comparados com 3-6% dos monoinfectados por HCV, no mesmo período de tempo [2, 55]. No entanto, estes estudos foram realizados anteriormente ao aparecimento da HAART. O HIV parece acelerar a doença hepática pelo HCV, especialmente quando associada à progressão da imunodeficiência [2, 3]. Fatores de risco associados com maiores taxas de progressão para fibrose hepática incluem uso de álcool, idade avançada e contagens de linfócitos T-CD4 menor que 200 células/mm3 [55, 56].
Em estudos com pacientes monoinfectados por HCV, a esteatose hepática tem sido associada com um risco aumentado na progressão de fibrose hepática, quando comparados com pacientes sem esteatose hepática. Estudos posteriores sugerem que a esteatose pode ter um importante papel na progressão da fibrose hepática, especialmente em pacientes coinfectados com HIV e HCV [57-59]. A esteatose hepática em pacientes portadores de HIV pode estar relacionada a uma variedade de fatores, incluindo-se a infecção por HCV genótipo 3, uso de terapia antirretroviral, ou fatores metabólicos, como obesidade visceral e resistência insulínica [57].
O papel da HAART na história natural do HCV tem sido amplamente discutido. A terapia antirretroviral pode aumentar inicialmente a atividade
necro-inflamatória hepática e acelerar a progressão da hepatite C crônica [2, 3]. Dessa forma, muitos estudos sugerem que a coinfecção de HIV com HCV pode aumentar o risco de desenvolver doença hepática após a instituição da terapia antirretroviral, e que hepatite C crônica age como um fator de risco independente para progressão da doença hepática e hepatotoxicidade em pacientes coinfectados em vigência de HAART [2]. No entanto, existem efeitos benéficos em longo prazo do seu uso no curso do HCV em pacientes coinfectados, sugerindo que HAART e a supressão viral revertem o curso desfavorável da doença hepática pelo HCV nestes pacientes pelo mecanismo de reposta imunológica, principalmente naqueles com baixas contagens de linfócitos T-CD4, com diminuição da atividade necro-inflamatória [3, 60, 61]. Adicionalmente, outros autores têm demonstrado que o uso de HAART comparado com o não tratamento leva a um declínio na mortalidade por doença hepática e diminuição nas taxas de progressão à fibrose, mostrando que, em coinfectados, o não tratamento com HAART, leva na maioria das vezes à progressão da doença hepática [62-64]. Bani-Sadr et al sugerem ainda que a carga viral do HCV pode ser influenciada, de acordo com a escolha no regime HAART [65]. No entanto, há dados conflitantes sobre se uma droga em particular ou classe de drogas afetam as taxas de progressão da fibrose hepática [66, 67].
O papel do HCV na progressão da doença pelo HIV permanece incerto [3]. Em um estudo prospectivo de 1955 pacientes, não houve diferenças no risco de desenvolvimento de doença definidora de SIDA ou risco de morte, quando comparados pacientes infectados e não infectados por HCV [68]. Os achados não foram afetados pelo uso ou não uso de HAART. Por outro lado, um estudo com
3111 pacientes sem tratamento prévio para HIV que iniciaram HAART, a positividade para HCV foi fator de risco independente para um evento clínico definidor de SIDA ou morte [69].
Os fatores responsáveis pelos achados conflitantes não estão claros, embora um fator seja a carga viral para HCV [20, 70-72]. Dois estudos demonstraram a relação entre níveis aumentados de HCV RNA e aumento no risco de progressão clínica para SIDA e mortalidade associada à SIDA [20, 73]. A replicação pelo HCV poderia resultar na ativação imune generalizada que estaria associada com diminuição na sobrevida em pacientes coinfectados com HIV [73, 74].
Em relação à reconstituição imune de linfócitos T-CD4 em coinfectados, a literatura também é controversa. Alguns estudos observacionais mostraram que pacientes coinfectados com HIV e HCV têm uma recuperação deficiente de linfócitos T-CD4 comparados com pacientes infectados com HIV, após o início de HAART [75, 76]. No entanto, outros estudos não encontraram este mesmo efeito em pacientes coinfectados [77-79]. Apesar dos dados apresentados, não há relatos na literatura sobre a reconstituição imune em coinfectados com imunossupressão grave (linfócitos T-CD4 < 100 células/mm3).
1.6 Hepatotoxicidade secundária a HAART
Hepatotoxicidade, caracterizada pelo aumento das taxas de citólise hepatocelular e aumento significativo dos níveis séricos das transaminases, é uma complicação relativamente comum em pacientes HIV positivos recebendo HAART. O aumento de enzimas hepáticas pode ser observado em cerca de 6 a 30 % dos pacientes sob terapia antirretroviral. Entretanto, hepatotoxicidade grave (definida como o aumento dos níveis de transaminases maior do que cinco vezes o limite normal), que leva a descontinuação do tratamento, tem sido reportada em menos de 10 % dos pacientes em tratamento [2, 3].
Estudos sugerem que hepatite crônica pelo vírus C aumenta o risco de hepatotoxicidade por terapia antirretroviral [80-83]. Alguns autores postularam que a hepatite C está associada com um risco aumentado de hepatotoxicidade para todos os regimes de tratamento antirretroviral [84, 85], enquanto outros encontraram um risco aumentado apenas com certos agentes antirretrovirais, tais como o ritonavir ou nevirapina [80, 86].
Além da hepatotoxicidade, outra hipótese para o aumento de transaminases e progressão da doença hepática nos pacientes coinfectados, seria a ativação da hepatite C com aumento nos níveis de HCV RNA, após o início de HAART, quadro resultante do mecanismo de síndrome inflamatória da reconstituição imune. Fatores associados com esta condição incluem baixa idade, percentagem de linfócitos T-CD4 menor que 15%, e percentagem de linfócitos T-CD8 maior que 65% [87, 88].
Servin-Abad et al descreveram o aumento de enzimas hepáticas em 85 pacientes coinfectados que iniciaram o uso de HAART e demonstraram que o grupo de maior risco para desenvolver aumento de transaminases eram aqueles com aumentos de aspartato aminotransferases (AST) e tempo de protrombina (TP), e níveis baixos de albumina, antes do início do tratamento com HAART. É importante ressaltar que neste trabalho foi acompanhado apenas o grupo de coinfectados HIV/HCV, sem grupo controle [89].
Mesmo que a hepatotoxicidade possa ser mais comum em pacientes HCV, a clara vantagem da terapia antirretroviral supera o risco de lesão hepática. Estudos também mostram o impacto positivo do tratamento antirretroviral na progressão da fibrose hepática em pacientes com coinfectados [63].
A possibilidade de acompanhamento de pacientes coinfectados por HIV e HCV em uso de HAART no Hospital Nossa Senhora da Conceição, do Grupo Hospitalar Conceição, despertou a possibilidade de investigação da evolução e prognóstico destes pacientes. Na esteira desta investigação observaram-se outras situações, como o diagnóstico menos invasivo de fibrose hepática e a reconsituição imunológica em coinfectados HIV/HCV, também relatados nesta dissertação.
1.7 Hipótese de trabalho
A hipótese inicial do presente trabalho é de que pacientes com infecção pelo vírus HIV e coinfectados com o vírus da hepatite C, quando em uso de HAART apresentam maior ocorrência de hepatotoxicidade do que aqueles pacientes monoinfectados por HIV também em uso de HAART.
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Primário
Avaliar a prevalência e o risco de hepatotoxicidade em coinfectados por HIV e HCV que iniciam HAART comparados com os monoinfectados por HIV.
2.2 Objetivos Secundários
- Avaliar a resposta imunológica após o início de HAART em
pacientes coinfectados HIV/HCV comparados com monoinfectados por HIV.
- Avaliar a fibrose hepática utilizando o APRI em pacientes coinfectados com HIV e HCV comparados com monoinfectados por HIV.
3 ARTIGO I
Hepatotoxicidade após Terapia Antirretroviral em pacientes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), coinfectados com o Vírus da hepatite C (HCV).
Formatado conforme as normas da Revista Brazilian Journal of Infectious Diseases
Vicente Sperb Antonello1, 2, Dimas Alexandre Kliemann2, Breno Riegel Santos2, Cristiane Valle Tovo3.
1 Serviço de Controle de Infeção Hospitalar, Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS. 2 Serviço de Infectologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS. 3 Serviço de Gastroenterologia, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
Resumo
Introdução: A introdução da terapia antirretroviral altamente ativa aumentou
a expectativa de vida dos pacientes portadores de HIV significativamente, e, dessa forma, a doença hepática pelo HCV é hoje uma importante causa de morbimortalidade nestes pacientes. Estudos sugerem que hepatite crônica pelo vírus C aumenta o risco de hepatotoxicidade por terapia antirretroviral. O objetivo do presente estudo é avaliar o risco e a incidência de hepatotoxicidade nos pacientes coinfectados com HIV e HCV, comparados com os monoinfectados pelo HIV. Métodos: Foram acompanhados 30 pacientes coinfectados com HIV/HCV e
35 pacientes monoinfectados por HIV de agosto de 2008 a agosto de 2010, desde o início da terapia antirretroviral, a cada três meses, com avaliação clínica e laboratorial. Resultados: Os pacientes coinfectados tiveram antes da introdução da terapia antirretroviral níveis médios de transaminases maiores que o grupo de monoinfectados (p<0,001). Após o início da terapia antirretroviral, a magnitude de aumento dos níveis de AST e ALT foi maior no grupo de pacientes coinfectados com HCV, independente do tipo de antirretroviral em uso, comparado aos monoinfectados. Do total, 22 (73%) pacientes coinfectados apresentaram algum grau de hepatotoxicidade. Por outro lado, apenas sete (20%) pacientes monoinfectados desenvolveram algum grau de hepatotoxicidade. Nenhum paciente em estudo apresentou hepatotoxicidade grave. O risco de um paciente desenvolver hepatotoxicidade quando coinfectado foi 3,7 vezes o risco de um monoinfectado (RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4; p<0,001). Conclusão: O presente estudo demonstrou que os pacientes coinfectados estão em maior risco para o desenvolvimento de hepatotoxicidade, porém o benefício clínico e imunológico da terapia antirretroviral é superior ao risco de hepatotoxicidade, raramente justificando a descontinuação da terapia.
Palavras-chave: HIV, Hepatite C, Coinfecção, Hepatotoxicidade.
Abstract
Introduction: The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART)
increased the life expectancy of patients with HIV. Nowadays the liver disease by hepatitis C virus (HCV) is a major cause of morbidity in these patients. Authors
suggest that chronic HCV increases the risk of hepatotoxicity after HAART initiation.
Methods: We analyzed 30 patients coinfected with HIV/HCV and 35 HIV
monoinfected patients from August 2008 to August 2010 since the introduction of HAART, and every three months, with clinical and laboratory evaluation until the end of twelve months. The aim of this study is to assess the risk and incidence of hepatotoxicity in coinfected compared to monoinfected patients. Results: Patients coinfected had before the introduction of HAART average levels of transaminases higher than the monoinfected group (p<0.001). After initiation of HAART, the magnitude of increased levels of AST and ALT were higher in patients coinfected, regardless of type of HAART used. Of the total, 22 (73%) of coinfected patients had some degree of hepatotoxicity. Only 7 (20%) of monoinfected patients had some degree of hepatotoxicity. No patient had severe hepatotoxicity. The risk of hepatotoxicity after HAART in a coinfected patient was 3.7 times the risk of a monoinfected (RR 3.7, 95% CI, 1.8 to 7.4, p <0.001). Conclusion: This study showed that coinfected patients are at increased risk for developing hepatotoxicity, but the clinical and immunological benefit of HAART are higher than the risk of hepatotoxicity, and rarely justify discontinuation of therapy.
Keywords: HIV, Hepatitis C, Coinfection, Hepatotoxicity.
Introdução
Desde o seu reconhecimento, em 1981, a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) tem mudado significativamente seu padrão epidemiológico, e atualmente também a abordagem ao seu tratamento,
considerada uma doença crônica [1]. Estima-se que atualmente, 40 milhões de pessoas são infectadas pelo HIV em todo mundo [2,3].
Atualmente, outro problema tem sido destaque no cenário do tratamento antirretroviral: a coinfecção pelos vírus do HIV e da Hepatite C (HCV). Com a introdução de HAART (“Highly Active Antiretroviral Therapy” ou Terapia antirretroviral altamente ativa em português) o aumento na sobrevida destes pacientes trouxe à tona a emergência da infecção pelo HCV e as doenças hepáticas crônicas como importantes causas de morbidade e mortalidade somadas ao HIV [3,4]. Devido a rotas de transmissão semelhantes, a coinfecção entre HIV e HCV é comum na atualidade, porém difere um pouco dos grupos de risco para HIV ou HCV isolados, estando presente a coinfecção principalmente nos usuários de drogas injetáveis e em pacientes que se submetem a transfusões de sangue e derivados [2, 3, 5]. Nos Estados Unidos da América, estima-se que 30 a 35% dos pacientes infectados pelo HIV são coinfectados pelo HCV [2, 3, 6].
Pacientes coinfectados pelos vírus HIV/HCV progridem, muitas vezes, para doença hepática crônica, e à cirrose. Dois autores demonstraram, em estudos diferentes, que 15 a 25% de pacientes coinfectados evoluíram para cirrose em 10 a 15 anos, comparados com 3-6% dos monoinfectados pelo HCV, no mesmo período de tempo [2, 7]. No entanto, estes estudos foram realizados anteriormente ao aparecimento da HAART. O HIV parece acelerar a doença hepática pelo HCV, especialmente quando associada à progressão da imunodeficiência [2, 3]. Fatores de risco associados com maiores taxas de progressão para fibrose hepática incluem uso de álcool, idade avançada e contagens de linfócitos T-CD4 menor do que 200 células/mm3 [7, 8].
O papel da HAART na história natural do HCV tem sido amplamente discutido. A terapia antirretroviral pode aumentar inicialmente a atividade necro-inflamatória hepática e acelerar a progressão da hepatite C crônica [2, 3]. Dessa forma, muitos estudos sugerem que a coinfecção de HIV com HCV pode aumentar o risco de desenvolver doença hepática após a instituição da terapia antirretroviral, e que hepatite C crônica age como um fator de risco independente para progressão da doença hepática e hepatotoxicidade em pacientes coinfectados em vigência de HAART [2]. No entanto, existem efeitos benéficos em longo prazo no curso da infecção pelo HCV em pacientes coinfectados, sugerindo que o uso de HAART e a obtenção da supressão viral revertem o curso desfavorável da doença hepática pelo HCV nestes pacientes pelo mecanismo de reposta imunológica, principalmente naqueles com baixas contagens de linfócitos T-CD4, com diminuição da atividade necro-inflamatória [3, 9, 10]. Adicionalmente, outros autores têm demonstrado que o uso de HAART leva a um declínio na mortalidade por doença hepática e diminuição nas taxas de progressão à fibrose, mostrando que, em coinfectados, a ausência de tratamento com HAART, leva na maioria das vezes à progressão da doença hepática [11-13].
O objetivo do presente estudo é avaliar a ocorrência de hepatotoxicidade e seus fatores associados nos pacientes coinfectados com HIV e HCV, comparados com os monoinfectados pelo HIV.
Pacientes e Métodos
Este é um estudo observacional e prospectivo. Todos os participantes são portadores de HIV em acompanhamento no Serviço de Infectologia do Hospital
Nossa Senhora da Conceição de Porto Alegre, um hospital terciário, referência para o atendimento de pacientes com HIV.
O grupo incluído para estudo foi o de pacientes HIV positivos, sem tratamento prévio que estavam iniciando HAART.
Foram excluídos durante o estudo pacientes portadores do vírus da hepatite B, pacientes em tratamento ou previamente tratados para hepatite C e pacientes em uso ativo de drogas ilícitas ou álcool. Também foram excluídos aqueles pacientes que não retornaram à segunda visita, e os pacientes com uso irregular de HAART ou falha virológica, definida quando não há queda de dois logaritmos na carga viral para HIV em três meses e a não indetectabilidade no sexto mês.
Para análise houve a categorização do grupo em dois subgrupos: monoinfectados pelo HIV e coinfectados com HIV e HCV.
Os dados demográficos e laboratoriais foram avaliados antes da instituição do tratamento antirretroviral, com cinco visitas, a cada três meses até o final de doze meses. A cada três meses, os pacientes compareciam a uma visita ambulatorial para orientações, avaliação clínica e laboratorial. Os exames laboratoriais constavam da mensuração de aminotransferases (AST e ALT), plaquetas, tempo de protrombina e albumina, além da contagem de linfócitos T-CD4 e carga viral do HIV. O tipo de terapia antirretroviral utilizada foi também registrado, sendo posteriormente avaliados e comparados entre os grupos. Fibrose hepática foi avaliada por biópsia, utilizando-se o escore METAVIR [14]. O uso de medicações hepatotóxicas como tuberculostáticos, sulfonamidas e antifúngicos, foi registrado para avaliação e comparação entre os grupos para ocorrência de hepatotoxicidade. Os dados foram coletados no período entre agosto de 2008 a
agosto de 2010.
Hepatotoxicidade, definida pela elevação de ALT ou AST, foi classificada de acordo com os critérios do AIDS Clinical Trials Group (ACTG) e Sulkowski et al [15, 16]: grau I, 1.25–2.5 vezes o valor do limite superior da normalidade (LSN); grau II, 2.51–5.0 vezes o valor do LSN; grau III, 5.1–10 vezes o LSN; grau IV, >10 vezes o LSN. Hepatotoxicidade leve foi definida por graus I e II, e toxicidade grave por graus III e IV, ambos pelos critérios do ACTG. Com o objetivo de evitar fatores de confusão, aqueles pacientes com níveis de AST e/ou ALT maiores que o LSN antes do início de HAART foram classificados baseando-se em alterações relativas ao valor de base e não o LSN pré-estabelecido: grau I, 1.25–2.5 vezes o valor de base; grau II, 2.6–3.5 vezes o valor de base; grau III, 3.6–5 vezes o valor de base; grau IV, >5 vezes o valor de base. Hepatotoxicidade leve foi definida por graus I e II, e toxicidade grave por graus III e IV [15, 16].
Análise Estatística
Para a análise estatística, foi utilizada avaliação descritiva com média e desvio padrão para variáveis contínuas e frequência e percentagem para variáveis categóricas. Na comparação para as médias entre grupos, utilizamos o teste t de Student - Fischer e, para análise das frequências, o teste qui-quadrado. Para avaliar o comportamento das variáveis ao longo do acompanhamento entre os grupos foi utilizado o teste de Equações generalizadas, considerando-se o qui-quadrado de Waldt para significância, tendo em vista que as variáveis tinham distribuição normal. Também foram considerados os deltas em relação ao valor basal, controlando-se para o valor basal. Para as comparações múltiplas, foi
utilizado teste de Bonferroni.
Para avaliar o risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade nos pacientes com e sem coinfecção, utilizamos uma análise de regressão de Poisson com variância robusta. As variáveis incluídas no modelo foram aquelas que se relacionaram na análise bivariada com a hepatotoxicidade com significância estatística abaixo de 0,05.
O programa usado como banco de dados foi o Microsoft Excel e, na análise, o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) para Windows.
Ética
Todos os indivíduos incluídos no estudo concordaram em participar do estudo mediante assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Nossa Senhora da Conceição, protocolo n.º 136/08 de 04/08/2008 e da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de porto Alegre, protocolo n.º 3414/10 com parecer complementar n.º 483/10 de 19/11/10.
Resultados Pacientes
De agosto de 2008 a agosto de 2010, um total de 97 pacientes portadores de HIV sem tratamento prévio foram inicialmente recrutados e iniciaram antirretrovirais. Destes, 32 pacientes foram excluídos (33%), conforme os critérios estabelecidos, ficando o grupo circunscrito a 65 pacientes (67%). As características de base dos pacientes antes do início de HAART encontram-se na Tabela 1.
Destes, 51 (78%) pacientes iniciaram regimes contendo inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídeos (NRTI) e inibidores da transcriptase reversa não análogos dos nucleosídeos (NNRTI) (todos utilizando efavirenz) e 14 (22%) iniciaram regimes contendo NRTI e inibidores de protease (PI) com o booster ritonavir (10 pacientes utilizando lopinavir/ritonavir e 4 pacientes utilizando atazanavir/ritonavir).
Trinta pacientes (46%) eram HCV positivos, confirmados por PCR, e trinta e cinco (54%) eram negativos para HCV. Uso de drogas injetáveis (UDI) foi a rota principal de infecção por HCV relatada pelos pacientes no grupo de coinfectados com HIV/HCV, representado por 20 pacientes (66%). Quando comparados, os grupos de coinfectados com HIV/HCV e monoinfectados por HIV não tiveram diferenças em relação ao gênero, idade, cor, índice de massa corporal (IMC), medida de linfócitos T-CD4, Carga viral para HIV, albumina e tempo da protrombina antes do início de HAART, conforme observado na Tabela 1. Nenhum dos pacientes teve diagnóstico clínico ou histopatológico de cirrose hepática. Não houve perda de seguimento entre os pacientes que foram incluídos no estudo.
Em relação ao grupo de coinfectados, a maioria era portador do genótipo 1 (22 pacientes [73%]). Biópsia hepática foi realizada em 16 (53%) dos 30 pacientes do grupo de coinfectados. Quando avaliada histopatologia hepática utilizando o escore METAVIR [14] em 16 pacientes, dois pacientes (12%) coinfectados tinham fibrose hepática grau 1, oito (50%) tinham fibrose grau 2, um (6%) tinham fibrose grau 3 e cinco (32%) não tinham fibrose hepática (F0). Não houve registro de fibrose grau 4 nos pacientes.
de HAART a cada três meses, não houve diferença estatística entre os grupos durante o acompanhamento. Da mesma forma o comportamento das curvas para contagem de linfócitos T-CD4 foi semelhante em todas as visitas entre os grupos, utilizando-se o teste das Equações de Estimativas Generalizadas.
Níveis de transaminases antes e após início de HAART
Os pacientes coinfectados apresentaram níveis médios de AST e ALT antes da introdução de HAART maiores que o grupo de monoinfectados (p<0,001), conforme Tabela 2 e 3. Após o início de HAART, AST e ALT séricos aumentaram significativamente nos grupos de pacientes coinfectados com HIV e HCV. Já nos pacientes monoinfectados os níveis de AST e ALT não tiveram variação significativa durante as 48 semanas de acompanhamento. O uso de PI ou NNRTI não agiu como fator de risco para aumento de transaminases em nenhum dos grupos estudados. A magnitude de aumento dos níveis de AST e ALT foi maior no grupo de pacientes coinfectados com HCV, independente do tipo de HAART em uso.
Usando o Teste de Equações generalizadas, o comportamento das curvas foi diferente entre os grupos para AST e ALT, como mostra as Figuras 1 e 2, considerando os deltas em relação aos valores basais e controlando para o valor basal, com p = 0,012 tanto para AST quanto para ALT.
A idade, gênero, tipo de HAART, IMC e contagem de linfócitos T-CD4 não influenciaram a variação de AST ou ALT.
Para albumina e tempo de protrombina, a média antes e após o início de HAART foi semelhante, não havendo diferença em nenhum período durante o
seguimento de 48 semanas.
Desenvolvimento de Hepatotoxicidade
Vinte e dois pacientes (73%) coinfectados apresentaram algum grau de hepatotoxicidade para AST ou ALT. Por outro lado, apenas 7 (20%) pacientes monoinfectados apresentaram algum grau de hepatotoxicidade, com diferença estatisticamente significativa entre os grupos.
Quando avaliada a AST no grupo de coinfectados, hepatotoxicidade grau 1 ocorreu em 15 pacientes (50%) e grau 2 em 2 pacientes (7%). Não foi registrada hepatotoxicidade de graus 3 ou 4 neste grupo. Em relação aos pacientes monoinfectados apenas 3 (9%) dos pacientes tiveram hepatotoxicidade grau 1. Não foi registrada hepatotoxicidade de graus 2, 3 ou 4 neste grupo.
Por outro lado, quando avaliados níveis de ALT em coinfectados, hepatotoxicidade grau 1 ocorreu em 14 pacientes (47%) e grau 2 em 6 (20%). Já os monoinfectados tiveram hepatotoxicidade grau 1 em 5 (14%) pacientes e grau 2 em apenas 2 (6%) destes. Nenhum paciente desenvolveu hepatotoxicidade grave, definida como grau 3 ou 4. O tipo de HAART não esteve associado ao risco de hepatotoxicidade. O uso de prévio de drogas injetáveis esteve associado ao risco de hepatotoxicidade.
Quando avaliado o período em que ocorreu a hepatotoxicidade nos pacientes, verificou-se que em 18 pacientes (62%), a hepatotoxicidade ocorreu até o sexto mês de avaliação, com recuperação e posterior melhora das transaminases nos meses subsequentes.
de HAART, uso de álcool prévio ou uso de medicações hepatotóxicas outras que não os antirretrovirais (Tabela 4).
Hepatotoxicidade não esteve relacionada com a idade dos pacientes, variação de linfócitos T-CD4 ou o genótipo 3.
O risco de um paciente desenvolver hepatotoxicidade quando coinfectado foi 3,7 vezes maior do que o risco de um monoinfectado (RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4; p<0,001). Quando ajustada esta relação para UDI, este risco foi de 3.3 vezes (RR 3.3, 95% IC, 1,2-9,5; p<0,001).
Desfechos Clínicos e Efeitos Adversos
Ao final de 48 semanas de avaliação, apenas três pacientes (10%) no grupo de coinfectados e 3 pacientes (8.6%) no grupo de monoinfectados não se apresentaram na última visita de seguimento. Dois pacientes descontinuaram a terapia devido a intolerância aos antirretrovirais, e quatro pacientes descontinuaram por razões não explicadas. Estes pacientes tiveram seus dados incluídos até a confirmação virológica de abandono de tratamento HAART. Nenhum paciente suspendeu terapia antirretroviral devido à hepatotoxicidade.
Discussão
Hepatotoxicidade, caracterizada pelo aumento das taxas de citólise hepatocelular e aumento significativo dos níveis séricos das transaminases, é uma complicação relativamente comum em pacientes HIV positivos recebendo HAART [2, 17, 18] O aumento de enzimas hepáticas pode ser observado em cerca de 6 a 30 % dos pacientes com terapia antirretroviral [16, 19]. Entretanto,
hepatotoxicidade grave (definida como o aumento dos níveis de transaminases maior do que cinco vezes o limite normal), que leva a descontinuação do tratamento, tem sido reportada em menos de 10 % dos pacientes em tratamento [2, 16]. No presente estudo, 29 pacientes (45%) do total apresentaram algum grau de hepatotoxicidade, sendo esta percentagem maior no grupo de pacientes coinfectados, o que está de acordo com a literatura apresentada. Entretanto nenhum paciente apresentou hepatotoxicidade grave ou necessitou suspender o uso de HAART por este motivo.
Estudos sugerem que hepatite crônica pelo vírus C aumenta o risco de hepatotoxicidade por terapia antirretroviral [16, 19-22]. Alguns autores postularam que a hepatite C está associada com risco aumentado de hepatotoxicidade para todos os regimes de tratamento antirretroviral [23, 24], enquanto outros encontraram um risco aumentado apenas com certos agentes antirretrovirais, tais como o ritonavir ou nevirapina [21, 25]. No presente trabalho, o grupo de coinfectados apresentou hepatoxicidade grau 1 e 2 em 22 pacientes (73%). Apesar disto, o tipo de HAART não esteve associado ao risco de hepatotoxicidade. Os dados apresentados no presente trabalho se aproximam dos dados de alguns autores, que demonstram incidência de hepatotoxicidade em coinfectados com HIV e HCV variando de 25 a 75% [16, 18, 26, 27]. No entanto é importante ressaltar que na maioria dos outros estudos, os pacientes tinham contagens de linfócitos T-CD4 semelhantes ou maiores que 200 células/mm3, situação que pode subestimar a ocorrência de hepatotoxicidade, diferente do presente estudo.
No grupo de coinfectados o risco de desenvolver hepatoxicidade foi 3.7 vezes maior do que nos pacientes monoinfectados (RR 3.7; 95% IC, 1,8-7,4;
p<0,001), achado semelhante com o descrito por den Brinker et al e Sulkowski et al [16, 20]. Quando avaliado o uso concomitante de HAART e medicações hepatotóxicas, não houve diferença entre os grupos, não sendo este um fator de confusão para hepatotoxicidade.
No presente estudo verificou-se que em 18 pacientes (62%) a hepatotoxicidade ocorreu até o sexto mês de avaliação. Os dados demonstram a ocorrência de hepatotoxicidade mais precocemente, decorrente da coinfecção HIV e HCV, com mecanismo imuno-mediado dependente das contagens iniciais de linfócitos T-CD4, conforme descrito por alguns autores [18, 28, 29]. Dessa forma, além da hepatotoxicidade, outra hipótese para o aumento de transaminases em coinfectados, seria a ativação da Hepatite C com aumento nos níveis de HCV RNA, após o início de HAART, quadro resultante do mecanismo de síndrome inflamatória da reconstituição imune. Fatores associados com esta condição incluem baixa idade e baixas contagens de linfócitos T-CD4 [30, 31].
Mesmo que a hepatotoxicidade possa ser mais comum em pacientes com HCV, estudos mostram o impacto positivo do tratamento antirretroviral na progressão da fibrose hepática em pacientes coinfectados [10, 12]. O presente estudo demonstrou que apesar do risco aumentado de hepatotoxicidade que os coinfectados apresentam, os benefícios superam os riscos, já que estes apresentam excelente resposta imunológica semelhante aos monoinfectados por HIV e dificilmente a hepatotoxicidade é grave, ou seja, raramente justifica descontinuação da terapia.
Finalmente, os dados apresentados no presente estudo demonstram que os pacientes portadores de HIV possuem um risco considerável de hepatotoxicidade
secundário ao uso de HAART. Os pacientes coinfectados com HIV e HCV estão em maior risco, sugerindo que estes possam desenvolver hepatotoxicidade cumulativa e síndrome inflamatória da reconstituição imune após início da terapia antirretroviral, não estando relacionada com o tipo de HAART em uso. Dessa forma, é importante saber que coinfectados por HIV e HCV estão em maior risco de desenvolver hepatotoxicidade após introdução de HAART e que estes pacientes devem ter acompanhamento rigoroso e periódico para avaliação de enzimas e função hepática. Acreditamos que o seguimento dos pacientes por um maior período de tempo poderá trazer informações valiosas a este importante assunto.
Tabela 1. Características basais dos pacientes antes da introdução de HAART. Coinfectados HIV/HCV (n=30) Monoinfectados HIV (n=35) P Masculino, n (%) 22 (73%) 23 (66%) > 0.05 Feminino, n (%) 8 (27%) 12 (34%) > 0.05 Idade (anos) 41.8 + 7.9 38.8 + 10.1 0.09 UDI no passado 20 (66%) 2 (6%) < 0.05 Caucasianos 18 (60%) 24 (68%) > 0.05 IMC 23.6 + 2.1 24.3 + 3.6 0.68 CD4+, células/ mm3 116.3 + 87.7 117 + 101.6 0.98
HIV RNA (cópias/mL) 182000 207000 0.56
AST (U/l) 41.4 + 20.1 28.5 + 11.1 < 0.01
ALT (U/l) 38.1 + 17.3 26 + 12.4 < 0.01
Albumina 3.4 + 0.7 3.5 + 0.8 0.73
Tempo de Protrombina 93.2 + 10.8 96.6 + 8.1 0.19
Tabela 2. Variação da média de aspartato aminotransferase (AST) durante 48 semanas de acompanhamento Coinfectados HIV/HCV (n=30) Monoinfectados HIV (n=35) P AST (Semana 0) 41.4 + 20.1 28.5 + 11.1 < 0.01 AST (Semana 12) 46 + 24.8 28.7 + 17.5 < 0.01 AST (Semana 24) 54.6 + 27.1 25.4 + 10.7 < 0.01 AST (Semana 36) 43.9 + 10.5 22.9 + 8.7 < 0.01 AST (Semana 48) 51.5 + 22.6 22.5 + 8.7 < 0.01
Tabela 3. Variação da média de alanina aminotransferase (ALT) durante 48 semanas de acompanhamento Coinfectados HIV/HCV (n=30) Monoinfectados HIV (n=35) P ALT (Semana 0) 38,1 + 17,3 26 + 12,4 < 0.01 ALT (Semana 12) 47,4 + 29,9 32,4 + 29,8 < 0.01 ALT (Semana 24) 61,9 + 33,9 25,3 + 15,1 < 0.01 ALT (Semana 36) 50,7 + 15,4 24,8 + 22,2 < 0.01 ALT (Semana 48) 62,1 + 38,5 25,2 + 15,9 < 0.01
Tabela 4. Associação entre Hepatotoxicidade e variáveis demográficas nos grupos estudados. Hepatotoxicidade P RR (IC 95%) Coinfectados Monoinfectados 22 (77,3%) 7 (20%) < 0,001 3,3 (1,2 - 9,5) Gênero Masculino Gênero Feminino 22 (48,9%) 7 (35%) 0,442 - HAART 1 HAART 2 23 (45,1%) 6 (42,9%) 0,999 -
Uso prévio de álcool Sem uso de álcool prévio
11 (57,9%) 11 (32,4%)
0,129 -
UDI prévio Sem UDI prévio
16 (72,7%) 8 (25%)
0,001 1,3 (0,6 – 2,9)
Medicação Hepatotóxica Sem Medicação Hepatotóxica
14 (48,3%) 15 (41,7%)
0,778 -
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31 Churg RT, Evans SR, Yang Y, Theodore D, Valdez H, Clark R, et al. Immune recovery is associated with persistent rise in hepatitis C virus RNA, infrequent liver test flares, and is not impaired by hepatitis C virus in co-infected subjects. AIDS 2002; 16(14):1915-23.
4 ARTIGO II
Immune Restoration in HIV Infected Patients and Hepatitis C Virus Coinfection during Highly Active Antiretroviral Therapy
Formatado conforme as normas da Revista Brazilian Journal of Infectious Diseases
Vicente Sperb Antonello1, 2, Marcelo Campos Appel da Silva3,Dimas Alexandre Kliemann2, Breno Riegel Santos2, Cristiane Valle Tovo3.
1 Department of Infection Control, Hospital Fêmina, Porto Alegre, RS.
2 Department of Infectious Diseases, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS. 3 Department of Gastroenterology, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS.
Summary
Objective: To evaluate the influence of hepatitis C virus (HCV) coinfection on
clinical, immunological, and virological responses after highly active antiretroviral therapy (HAART) initiation compared to monoinfected HIV-positive patients.
Methods: This prospective study enrolled 65 HIV-1– positive subjects who initiated
HAART and attended follow-up visits over 48 weeks from 2008 to 2010. They were grouped based on HCV RNA test results. Virological and immunological responses and adverse events were monitored at baseline and at the end of weeks 12, 24, 36, and 48. Results: There were 35 patients monoinfected with HIV and 30 patients coinfected with HIV and HCV. In the present study HIV/HCV coinfection does not
seem to influence CD4 T-lymphocytes recovery in these patients compared with HIV monoinfected patients. Evaluation of analysis of variance with Generalized Estimating Equations between groups showed no difference between the curves of CD4 T-lymphocytes raise regarding coinfected and monoinfected groups. We observed no statistically significant differences in viral load responses among both groups during follow-up. Conclusions: This prospective study confirms that HCV infection seems not to be associated with an impaired CD4 T-lymphocytes count response to HAART.
Introduction
Coinfection of hepatitis C virus (HCV) in patients with human immunodeficiency virus (HIV) has become a frequent situation, achieving total prevalence of nearly 30-50%, owing to common modes of transmission. In particular subgroups, as intravenous drug users and hemophiliacs, rates may rise as high as 90% and 100%, respectively [1, 2].
Clinical implications of HIV and HCV coinfection have been the focus of extensive research and controversial data. Several studies suggest a more rapid immune deterioration (lower levels of CD4 T-lymphocytes); higher risk for progression to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS); increased HCV load; and a more severe liver disease [3-5].
The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of HIV-infected individuals has shown to decrease morbidity and mortality, as a result of suppression of HIV viremia, recovery of CD4 T-lymphocytes, and restoring immune function, but regarding to HCV coinfection, combined therapy
yielded conflicting results [4]. Some observational studies have found that HIV/HCV coinfected patients have an impaired CD4 T-lymphocytes recovery compared with HIV monoinfected patients after initiating HAART [3, 6], whereas others have not found such an effect of HIV and HCV coinfection [4, 7, 8]. Most studies have compared HIV/ HCV populations with CD4 T-lymphocytes count over 200 cells/mm3. After extensive search at Medline, the authors found no report in the literature about immune restoration in coinfected immunosupressed patients, with CD4 T-lymphocytes count lower than 100 cells/mm3.
In this prospective study we aimed to assess the CD4 T-lymphocytes count recovery after HAART in HIV and HCV coinfected patients comparing to HIV monoinfected patients.
Individuals and Methods
Study Population
This was a prospective study conducted at a tertiary hospital in Porto Alegre, Rio Grande do Sul, in Brazil, which included patients from August 2008 until August 2010 initiating HAART and whom achieved virological response in months 3 (reduction of 2-logs or higher in HIV viral load [VL]) and 6 (undetectable HIV VL). All patients included were previously identified as HIV positive and hepatitis B virus negative. Population sample was divided in two groups – HIV monoinfected patients and HIV/HCV coinfected patients for whom demographic characteristics, clinical and laboratory values, and medical history were recorded at enrollment and at
medical consultation each 3 months. Hepatic Fibrosis was evaluated with liver biopsy, using METAVIR score [9].
Laboratory Testing
Blood samples were collected at enrollment and every 3 months, including liver panel (alanine aminotransferases [ALT], aspartate aminotransferases [AST], albumine), HIV VL and CD4 T-lymphocytes. Serologic testing for HCV infection was performed through ELISA (Abbott Axsym System, N. Chicago, IL, EUA) and polimerase chain reaction (PCR) for RNA-HCV, through AMPLICOR qualitative test (Roche Diagnostics, Nutley, NJ, USA; detection limit: 50 UI/mL).
Statistical Analysis
All statistical analysis were performed using the SPSS® 10.0 statistical package. The qualitative variables were described in absolute frequency and percentage. The quantitative variables were described in means and standard deviation. For the analysis, we used the chi-squared test, Spearman correlations, and the t-test for comparison of the variables in the study. For the evaluation of analysis of variance we used Generalized Estimating Equations.
Ethics
All individuals included agreed to join the study protocol. Hospital Nossa Senhora da Conceição Ethical Committee approved the present study in 04/08/2008, number 136/08. So did Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, protocol number 3414/10 (483/10) in 19/11/10.
