AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA. Helena R. Comodo Segreto

AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e

IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA

Radioterapia

Efeitos colaterais DESAFIOS:

• Conhecer e controlar este agente físico • Tratar a doença e preservar o tecido normal

(Hall, 1987)

Radiobiologia

• Primeira idéia de dose fracionada e protraída

Radiobiologia

Dose de Tolerância

Dose que controla tu com menor lesão no tecido normal

Dose de Tolerância 5 / 5

5% ou menos de complicação em 5 anos

Aumento Volume e Aumento da dose / Fração Diminuição Tolerância Tecido Normal

Radiobiologia

Curvas de Sobrevivência – qual o número de

células que determinada dose inativa?

Radiobiologia

Ombro - Reparo

2 Gy:inativa cerca de 50% (50% SV) 4 Gy:inativa cerca de 50% (25% SV) 8 Gy: inativa cerca de 50% (12,5% SV)

1010 <sub>C.Clonogênicas:



1 log=8 Gy/



de 10</sub>10 _{para 1=10 log (10x8=80 Gy)}

α: lesão irreparável / β: lesão possível de reparo

• Tecidos de Resposta rápida α/β = 10Gy • Tecidos de Resposta lenta α/β = 3Gy

Radiobiologia

Radiação ionizante:

• Corpuscular (massa)/eletromagnética(onda)

• Energia-profundidade nos tecidos

• LET- energia por unidade de trajeto

• Taxa de dose- radiação / Tempo (quanto

menor, menor eficácia da radiação)

• Presença de Oxigênio-radiosensibilidade

Efeito Biológico depende da Densidade de Ionização Tempo / Espaço

INDIRETAMENTE IONIZANTES (R. QUE NÃO TÊM CARGA)

• Ef. direto: e- _{ejetado do meio – lesão biológica (30%)}

• Ef. indireto: e- _{ejetado da água (radiólise – 70%)}

H₂O+ _{+ H}

2O- →→→→ H+ OH- RL: H• OH• e-aq

Importância do Efeito Indireto

Radiação Eletromagnética – Baixo LET

Radiação de alto LET

•Alta densidade de ionização – alto RBE •Menor possibilidade de Reparo

•Menor importância do oxigênio – OER reduzido

•Menor importância da distribuição das c. no ciclo celular •Menor importância Efeito Indireto

Nêutrons e Partículas Pesadas ( Íons

_{C )}

Radiobiologia

Nêutrons

•Alta incidência de complicações tardias e distribuição

de dose inadequada na profundidade (feixes horizontais)

Indicação Limitada: glândulas salivares, próstata e sarcomas de partes moles

Partículas Pesadas – Íons

_C

•Boa localização de d. profunda – pico de Bragg •Centros apenas no Japão e Alemanha

Uso : tu CP localmente avançado, tu pulmão NPC inicial, próstata, melanoma de mucosa em CP,

cordoma (séries com pequeno # de casos)

Prótons

•Diversos centros no mundo (40.000 pacientes tratados) •Excelente distribuição de dose

•LET semelhante ao RX e γ, RBE = 1,OER = 3

•Vantagem física (Pico de Bragg) e não Radiobiológica

em relação aos fótons

Indicação: melanoma de coróide, alguns Tu cerebrais e de medula espinhal, próstata, pulmão, mama, cabeça e pescoço, crianças

Comparar Diferentes Esquemas de

Tratamento

• Dose - Fração única - Tolerância tecido conjuntivo

• N0 _{- Curso completo de RT FRA - Tolerância tecido conjuntivo}

• Tempo de tratamento (T) e Número de frações (N)

NSD = 1800 RETS

Falhas: Volume e Dose por fração

Comparar Diferentes Esquemas Tratamento

(ORTON,

- ORTON & ELLIS,

)

Tempo - Dose - Fracionamento

Tabelas Simples aplicadas universalmente

Comparação ou modificação de esquemas de

radioterapia

BED = E / α

α

α

α

= nd (1 + d/ α

α

α

α

/ ββββ)

BED (Variante LQ) - Comparar Diferentes Esquemas Tratamento para Determinado Isoefeito

E = isoefeito ( dividido por αααα p/ BED em unidades de dose )

N = número de frações D = dose por fração

1 + d/ αααα / ββββ = Relative Effectiveness Term

(F. de correção - tratamento não é dado com # infinito de peq. frações mas com # finito de frações de tamenho finito

Tumor Control Probability (TCP)

Normal Tissue Complication Probability (NTCP)

Modelos matemáticos com bases biológicas que descrevem a relação entre controle do tumor / lesão no tecido normal vs. dose de radiação (fração volume irradiado )

Considerar estrutura e função dos tecidos BIOPLAN

M.Lymann: Tecido normal parcialmente irradiado forma homogênea M.Kuchner-Birman: Tecido normal irradiado de forma não homogênea

Radiobiologia

MAIS DE 14 MODELOS MATEMÁTICOS

Mecanismos

Radiobiologia Celular e Molecular

Morte Radioinduzida

Morte Clonogênica

Célula íntegra, divide uma ou duas vezes e transmite aberrações letais para as células filhas não clonogênicas (estéreis)

Necrose – Morte Programada

Morte programada

Tipo I – Apoptose

Caspases – digerem DNA, Genes (inibição:Bcl-2, ativação:Tp53) Tipo II – Autofagia, Necroptose, PARP

G2/M mais sensíveis ( compactação DNA ) S tardia menos sensível ( pico de DNA-PK )

Enzimático

Excisão / Reparo de base

Excisão / Reparo de nucleotídio

Erros de replicação –

Mismatch Repair

Reparo de Quebras Duplas

(Rec. homóloga e

Non – Homologous end Joining)

Reparo do DNA

RADIOSENSIBILIDADE ≠S CÉLULAS /TECIDOS

Radiobiologia

QUAL A IMPORTÂNCIA DESTES AVANÇOS PARA A RADIOTERAPIA?

Construção de Protocolos,Otimização do Tratamento MELHOR QUALIDADE DE VIDA

Radioterapia tem se desenvolvido em paralelo:

• Radiobiologia • Física das radiações

Fracionamento

Protocolos de Radioterapia

Fracionamento clássico:

1,8 a 2 Gy / dia (5 semanas)

4 Rs

Entre as Frações:

Redistribuição

Reparação

Reoxigenação

Tempo Total de Tratamento:

Repopulação

Radiobiologia

Aumentar a dose final

Problema é a tolerância tecido normal resposta lenta

Câncer de Pulmão,Câncer Bexiga,

Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço

Doses menores por fração e maior # de frações Tempo normal de tratamento

Diminuir tempo médio de tratamento

Rápida diminuição do # de células clonogênicas

tumorais

Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço,

Câncer de Bexiga

Fracionamento Acelerado:dose clássica + BOOST

Hiper-Fracionamento Acelerado:1,25-1,8 Gy  2 a 3 x dia

Hiperfracionamento

Fracionamento Acelerado

Hiperfracionamento Acelerado

Características Radiobiológicas:

Tu com alto α/β,não reparam Lesão Sub-Letal,

Tempo de dobra curto

Diminuição tempo total de tratamento

(Diminuição rápida do # células clonogênicas tu)

Inibição do reparo - dose alta por fração quando comparado ao fracionamento convencional

Superar a resistência das células hipóxicas e em fase S

Tumores de Próstata, Melanoma

Fracionamento

Hipofracionamento

Tu com α/β baixo,podem reparar Lesão

Sub-Letal, tempo de dobra longo

Tu de Pulmão – RT Estereotáxica extra-craniana

(construir volume bem compacto com alta dose)

Tu de Mama

RT Hipofracionada em mama toda

RT acelerada parcial de mama (Braqui, Tele, IO/RT)

Fracionamento

5º e 6ºRs

Radiosensibilidade

Recuperação do Reparo Incompleto

Características Individuais da Célula

Biologia Celular e Molecular

Modulação da expressão de genes e proteínas / transdução de sinais / comunicação intercelular / estágio de

maturação / fase do ciclo celular / capacidade, tipo de fidelidade de reparo...

• Tratamento de doenças hematológicas – Linfomas

• MoAb anti Ag CD20 presente nas células de linfomas e

ausente nas stem cells e nas células plasmáticas

MoAb: Zevalin ( 90Y ) Bexxar ( 131_{I ) - FDA,2002}

START – Systemic Targeted Radionuclide Therapy

Radioterapia - RIT

Radioterapia - RIT

Para RIT: Biotecnologia - Engenharia Genética

Construção Ac ≠≠≠≠ tamanhos e pesos moleculares Diminuir efeitos colaterais

Problema: radiossensibilidade dos Tu sólidos Linfomas – maior radiossensibilidade

(Apoptose)

Para RT: Tecnologia

Entrega da dose de radiação com maior segurança

Diferença entre START e RT Externa:

START - Irradia Alvo Celular Seletivo

RT Externa - Irradia um Volume de Tecido

LATIN AMERICA LATIN AMERICA

18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/

Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held

Prof. Dr. Barry Michael

Setor de Radioterapia

Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”

18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/

Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held

Prof. Dr. Barry Michael

Setor de Radioterapia

Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”