Novas
perspectivas de
manejo da DPOC
no século XXI
Prof. Dr. Emilio Pizzichini
CRM-SC 3063
Novas perspectivas de manejo da DPOC no século XXI
Prof. Dr. Emilio Pizzichini – CRM-SC 3063
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Chefe do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário da UFSC. Coordenador do Núcleo de Pesquisa em Asma e Infl amação das Vias Aéreas (NUPAIVA).
Introdução
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma doença subdiagnosticada que apresenta proporções epidêmicas e deve tornar-se a terceira principal causa de morte na próxima déca-da. Embora o tabagismo seja a causa mais comum de DPOC, de 25% a 45% dos casos podem ter outra etiologia. Nos últimos anos, diversos estudos epidemiológicos evidenciaram que a prevalência da DPOC nos indivíduos com idade superior a 40 anos é de 8% a 10%. Contudo, na prática clínica encontramos um diagnóstico inadequado ou falho da DPOC, de tal sorte que apenas um entre cinco pacientes com mais de 40 anos portado-res dessa afecção tem confi rmação diagnóstica.
Esse achado não é particular do Brasil e representa um fenô-meno mundial, como se pode observar na fi gura 1. Evidências atuais também indicam que esse retardo diagnóstico implicaria em uma falha: a não instituição de tratamento farmacológico precoce, que, segundo evidências mais recentes, poderia modi-fi car a história natural dos pacientes com DPOC.
Nesse sentido, os broncodilatadores são a pedra angular do ma-nejo da DPOC sintomática em todos os níveis da doença, como divulgaram a Iniciativa Global para a Doença Pulmonar Obstru-tiva Crônica (GOLD) (fi gura 2) e o Consenso Brasileiro sobre Do-ença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Atualmente, diversas drogas broncodilatadoras estão disponíveis, apresentando contrastes em termos de efetividade, conveniência de uso e dos níveis de resposta do indivíduo relativos ao alívio dos sintomas e ao perfi l de segurança.
Neste comentário discutiremos mais especifi camente a neces-sidade de novas opções terapêuticas e as perspectivas do lan-çamento futuro de um novo broncodilatador de ação prolongada e rápido início de ação com posologia de dose única diária, o indacaterol, no manejo farmacológico da DPOC.
Broncodilatadores no tratamento da DPOC
De acordo com as evidências atuais da literatura, a terapêutica farmacológica na DPOC deve ser empregada para prevenir e
Os estudos populacionais demonstram de maneira consistente que o subdiagnóstico da DPOC é alto
Figura 1 20 15 10 5 0
-Soriano, et al. Lancet 2009 - 100 - 80 - 60 - 40 - 20 - 0 Prevalência (%) Subdiagnóstico (%)
As estimativas de subdiagnóstico de DPOC são substancialmente mais altas que aquelas para a pressão arterial alta; hipercolesterolemia e outros distúrbios semelhantes
Região Diagnosticados
Subdiagnosticados
Cáceres, EspanhaOviedo, EspanhaSevilha, Espanha Cidade do México, México
Biscay , Espanha
IBERPOC, Espanha Polônia Madri, EspanhaBurgos, Espanha
Caracas, V enezuela
OLIN, Suécia
PLA
TINO, América LatinaSão Paulo, Brasil Santiago, Chile
Manlleu, Espanha Montevidéu, Uruguai
As diretrizes GOLD adotam um enfoque acumulativo escalonado para o tratamento farmacológico da DPOC
Figura 2 I: Leve • VEF1/FVC<0,70 • VEF1 ≥80% do valor esperado II: Moderada • VEF1/FVC <0,70 • 50% ≤VEF1<80% do valor esperado III: Grave • VEF1/ FVC<0,70 • 30% ≤VEF1<50% do valor esperado Adaptado de GOLD 2008 IV: Muito grave
• VEF1/FVC <0,70
• VEF1<30% do valor esperado ou VEF1<50% do valor esperado mais insuficiência respiratória crônica
Redução ativa dos fatores de risco, incluindo interrupção do tabagismo; vacinação contra a gripe; educação do paciente
Adição de um broncodilatador de curta duração de ação (quando necessário) Adição de um tratamento regular com um ou mais broncodilatadores de longa duração de ação
Adição de reabilitação
Adição de glicocorticoides inalatórios em caso de exacerbações repetidas
Adição de oxigênio de longo prazo em caso de insuficiência respiratória crônica. Considerar tratamentos cirúrgicos
controlar sintomas, melhorar a tolerância ao exercício, melho-rar a qualidade de vida e reduzir a frequência e a gravidade das exacerbações. Nesse contexto, os broncodilatadores são consi-derados a forma mais importante de tratamento medicamentoso para os pacientes portadores de DPOC sintomática.
Existe grande variedade de medicamentos broncodilatadores disponíveis no mercado. Os mais antigos incluem os ß2 -agonis-tas de ação curta (salbutamol, terbutalina), os anticolinérgicos (brometo de ipratrópio) e a teofi lina, todos de ação curta, deven-do seu uso ser efetuadeven-do em intervalos de 4 a 6 horas.
Mais recentemente ocorreu a introdução de ß2-agonistas de ação prolongada (salmeterol, formoterol), que podem ser admi-nistrados a cada 12 horas, e dos anticolinérgicos de ação pro-longada, como o tiotrópio, que tem efeito por 24 horas. Além da vantagem da ação prolongada, estas últimas drogas são mais potentes do que as drogas de ação curta. Elas aumentam de forma efi caz o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), melhoram a capacidade para o exercício, reduzem o nú-mero de exacerbações e são seguras nas doses recomendadas mesmo para pacientes idosos.
Em síntese, o tratamento regular com broncodilatadores de ação prolongada é mais efetivo e conveniente do que o uso dos broncodilatadores de ação curta. Contudo, o benefício individual dessas drogas para muitos pacientes pode ser apenas parcial, e há necessidade, principalmente para aqueles que apresentam doença mais avançada, de maximizar a ação broncodilatadora, inclusive com a associação de duas ou mais classes de drogas broncodilatadoras. Portanto, podemos inferir que existe ainda uma necessidade não atendida de disponibilizar drogas mais potentes, de ação mais prolongada e bom perfi l de segurança. Novos broncodilatadores no tratamento da DPOC
A pesquisa sobre o desenvolvimento de novos fármacos evoluiu muito nos últimos anos. Necessidades não atendidas no cuidado aos pacientes, conveniência de uso e mercado são as principais forças no desenvolvimento de novas drogas para tratamento da DPOC. Diversos são os motivos do desenvolvimento de novas drogas inalatórias de ação broncodilatadora, e seus principais critérios estão resumidos na fi gura 3.
Especifi camente com relação à DPOC, uma das razões mais importantes do controle insufi ciente dessa doença resulta da adesão inadequada aos medicamentos inalatórios. Isso decorre do uso de dispositivos inalatórios complexos e da necessidade de sua utilização frequente. Um dos passos mais importantes para melhorar a adesão é utilizar dispositivos simples, com uso de uma única dose diária, para manter o controle dos sintomas. Uma variedade de novas substâncias vem sendo desenvolvida pela indústria farmacêutica, e nesse sentido o indacaterol é a primeira droga que contém esse perfi l lançada no mercado mundial e brevemente também no Brasil.
Estudos pré-clínicos com indacaterol
O indacaterol (QAB149) é um novo agonista dos adrenorrecep-tores ß2, descoberto em programa de pesquisa sobre drogas pu-ras (enantiômeros), de ação prolongada para uso em dose única diária, rápido início de ação e elevado índice terapêutico (ra-zão entre efeitos desejáveis e indesejáveis), desenvolvido pela Novartis (Basileia, Suíça). Do ponto de vista farmacológico, sua molécula combina efeitos de broncodilatadores de ação rápida e prolongada. A parte cefálica da molécula é altamente efi caz e similar à do formoterol, enquanto a cauda é mais rígida, com-pacta e curta que a do salmeterol. (Figura 4)
Os estudos pré-clínicos iniciais desenvolvidos em traqueia de porcos-da-índia indicam que o indacaterol é um agonista com-pleto dos adrenorreceptores ß2 com efeito compatível a 73% do efeito máximo da isoprenalina (padrão áureo), enquanto o salmeterol apresenta efeito apenas parcial (38% em relação à isoprenalina). O perfi l de seletividade sobre receptores ß3 é
si-Critérios para o desenvolvimento de um novo
ß2-agonista para a DPOC
Figura 3
• Ação broncodilatadora mais prolongada quando comparada às drogas já existentes:
- broncodilatação efetiva e sustentada por 24 horas; - uma única dose diária.
• Rápido início de ação.
• Eficácia superior, quando comparada aos LABAs existentes. • Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis.
• Dispositivo eficiente e adequado: - acionado pela inspiração;
- com feedback adequado com relação à dose inalada.
Estrutura molecular do indacaterol
Figura 4
• Estruturalmente diferente do formoterol e do salmeterol • Combina o grupo principal altamente eficaz de um formoterol com uma cauda modificada mais rígida e compacta que a do salmeterol. formoterol HN HO H OMe OH N O HO NH NH OH O indacaterol salmeterol O HN HO OH OH
milar ao do formoterol, e o início de ação é rápido e similar ao do salbutamol e ao do formoterol, porém com duração mais longa de ação, superior à do salmeterol.
O indacaterol apresenta efeito dependente da dose em suas ações. Em modelos de broncoprovocação por metacolina em ma-cacos é capaz de inibir a contração da musculatura lisa brônqui-ca de modo dependente de dose.
Adicionalmente, nesse modelo, o indacaterol apresentou o efei-to broncoproteefei-tor mais prolongado, com indução dos menores aumentos da frequência cardíaca, em comparação a qualquer agente broncodilatador disponível.
A ação do indacaterol também foi avaliada em estudos pré-clí-nicos de fase II, nos quais se examinou seu efeito em desfe-chos fi siológicos e clínicos em pacientes com asma ou DPOC. Na DPOC o indacaterol tem efeito broncodilatador que dura pelo menos 24 horas e é clinicamente signifi cativo 1 hora após a ina-lação da dose, sem sinais de taquifi laxia (perda da ação) pelo uso continuado.
Esse efeito foi avaliado em um estudo de 52 semanas que com-parou duas doses de indacaterol (300 e 600 mcg) versus placebo e formoterol (12 mcg) em 1.732 pacientes com DPOC de mode-rada a grave. A tradução da ação broncodilatadora foi medida através do efeito nos sintomas noturnos e diurnos.
Ambas as doses de indacaterol tiveram rápido início de ação, semelhante ao do formoterol, porém foram signifi cativamente mais efi cazes que o formoterol na broncodilatação de 24 horas medida através da amplitude de melhora do VEF1 no fi nal das 24 horas, evitando, particularmente do ponto de vista clínico, o des-pertar noturno causado pela doença e permitindo um número maior de dias sem limitações das atividades. (Figura 5)
Em outro estudo duplo-cego e randomizado, com duração de 26 semanas, no qual foram incluídos 1.002 pacientes com DPOC de moderada a grave, comparou-se a efi cácia bronco-dilatadora do indacaterol inalatório 150 mcg uma vez ao dia com a de salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia e a de um grupo de controle (placebo) quanto a outro desfecho clinicamente importante, a qualidade de vida medida pelo Questionário de Saint George.
Nesse estudo, o indacaterol mostrou ação broncodilatadora em 24 horas superior à do salmeterol. Adicionalmente, do ponto de vista clínico, melhorou a qualidade de vida, com diferença estatisticamente signifi cativa e clinicamente importante na 16ª semana de tratamento.
Finalmente, existem estudos que compararam o indacaterol ao tiotrópio. Em um deles, analisou-se a efetividade de diver-sas doses inalatórias de indacaterol (50, 100, 200 e 400 mcg) em relação ao placebo durante sete dias e, em um período
posterior, adicionou-se uma intervenção aberta com tiotró-pio. Na fase inicial, em pacientes com DPOC de moderada a grave, todas as doses de indacaterol mostraram efeito bron-codilatador rápido (5 minutos), com pico máximo em 2 a 3 ho-ras, mantido por 24 horas.
Na segunda parte do estudo, que envolveu 236 pacientes segui-dos por mais sete dias, o indacaterol também mostrou, de modo inesperado, magnitude de resposta broncodilatadora favorável em comparação à do tiotrópio. O entendimento e a validação desses resultados surpreendentes ainda necessitam ser inves-tigados em futuros estudos maiores e mais longos.
Como interpretar os resultados iniciais do indacaterol na DPOC?
Os broncodilatadores permanecem em seu papel fundamental no manejo da DPOC. Os estudos acima discutidos e outros revis-tos em forma de resumo indicam que o indacaterol, administrado por via inalatória e uma vez ao dia, terá aceitação signifi cativa devido à conveniência de uma dose única diária e provavelmen-te aumentará a adesão ao tratamento, levando à melhora dos desfechos clínicos dos pacientes com DPOC.
A efi cácia do indacaterol, nos mais diversos estudos, tem sido demonstrada pela ação rápida (comparável à do formoterol) e prolongada (superior à do salmeterol), com efeito funcional e clínico pelo menos similar ao do tiotrópio. O perfi l favorável de segurança apresentado em diversos estudos, aliado às vanta-gens em relação às drogas atualmente disponíveis, permite
in-O percentual de (a) noites sem nenhum despertar e (b) dias em que os pacientes foram capazes de realizar atividades usuais
Figura 5
80
70
60
-Os dados referem-se às médias dos mínimos quadrados ±EP (erro padrão) *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs. placebo; ††p<0,01 vs. formoterol ** *** *** Percentual de dias (b)50 40 30 -* *** ***†† (a) Percentual de noites n=366 n=376 n=384 n=370 n=366 n=377 n=384 n=369 placebo
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Produção editorial: Europa Press Desenho: Marcelo Peigo
Tiragem: 6.000 exemplares Empresa responsável:
4256-6_NOV_BRA_LC_v6 Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe Europa Press Comunicação
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Direitos autorais reservados ao Prof. Dr. Emilio Pizzichini – CRM-SC 3063
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substancial para o manejo dos pacientes com DPOC.
A princípio as doses selecionadas para uso na DPOC serão de pó seco para inalação com 150 e 300 microgramas de indacaterol,
inaladas através de um novo dispositivo (Concept 1), acionado pela inspiração e com baixa resistência, para uso em pacientes com diversas gravidades de limitação ao fl uxo aéreo, inclusive os que apresentam DPOC grave e muito grave.
Material destinado exclusivamente à classe médica.
6232200 ON STEP 5 6.0 0510
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