35 ARTIGO DE REVISÃO
Obesidade monogênica – um contínuo aprendizado
Monogenic obesity – a continuous learning
Durval Damiani1, Daniel Damiani2
1Professor Livre-docente; Chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das
Clíni-cas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).
2Biomédico; Interno de Medicina da Universidade Cidade de São Paulo (UNICID).
resumo
A obesidade apresenta uma forte predisposi-ção genética, sendo a herança a responsável por 40 a 70% do fenótipo obeso. O achado de obe-sidades monogênicas tem contribuído, e muito, para desvendarmos os mistérios que ainda per-meiam a obesidade. A fração desses distúrbios no contexto global da obesidade ainda é pequena (5% dos casos), mas tem nos propiciado lições importantes para compreendermos o papel de algumas vias metabólicas que são críticas para o controle de peso, como o sistema leptina-mela-nocortina, dentro do qual a maioria dos distúr-bios monogênicos tem sido descrita. Há casos sindrômicos, em que uma das características é a obesidade, mas também respondem por poucos casos. Restam, portanto, 95% dos casos em que não conseguimos apontar uma causa específica para o excesso de peso, mas não podemos esque-cer que a obesidade comum, poligênica, se deve a um conjunto de pequenas alterações, impli-cando várias vias metabólicas e que acabam por viabilizar um extremo ganho de peso. A tarefa de elucidar todos esses casos é árdua, mas é o único caminho que permitirá que terapêuticas mais ob-jetivas e mais dirigidas a um paciente específico possam ser aplicadas. Por exemplo, o tratamento com leptina devolve ao paciente obeso com falta de leptina o seu peso normal. É um exemplo bem sucedido, em que, a partir de conhecimentos ge-rados por Biologia molecular, passamos a dispor de uma terapêutica específica que, efetivamente, propicia perda de peso. O problema é que, no
dia-a-dia, lidamos com pacientes obesos nos quais a etiologia do processo é desconhecida e, portanto, não dispomos de tratamento específico.
descritores: Obesidade. Leptina. Pró-opiomela-nocortina. Apetite.
Abstract
There is a strong genetic predisposition to obe-sity, being heritability responsible for 40-70% of the obese phenotype. The finding of mutations in a sin-gle gene capable of triggering the obesity phenotype (monogenic obesity) has contributed immensely to elucidate the mysteries that surround this complex metabolic disturbance called obesity. In the general context of obesity, these findings respond for only 5% of the cases, but they have given important clues to understand critical metabolic pathways that con-trol weight, such as leptin-melanocortin system, in which most monogenic disturbances have been de-scribed. There are syndromic conditions (obesity is one of their characteristics), but they respond for only a few cases. In this article, we mention Prader-Labhardt-Willi, Bardet-Biedl, Alström and Carpen-ter syndromes. So, in 95% of the cases, we do not have a specific etiology to the weight excess but we cannot forget that the common obesity, polygenic, is due to a cohort of small alterations implying meta-bolic pathways which make obesity possible. The task to elucidate all these situations is huge, but it is the only way that will allow more objective thera-pies aiming at a specific patient to be applied. An example is the rare cases of congenital deficiency of
36 mundial a fatores nutricionais e comportamen-tais apenas, esquecendo-se dessa genética de base, é desconhecer a fisiopatologia da regulação do peso e do apetite3.
É curioso como uma condição clínica de ex-trema gravidade e de implicações metabólicas, sociais, psicológicas, prejudicando em muito a qualidade de vida e a longevidade, conhecida há milênios, ainda seja tão pouco compreendida nos seus mecanismos fisiopatológicos e, portanto, nos deixa tão desarmados quanto a tentativas terapêu-ticas. Hoje, podemos afirmar que a única maneira efetiva de tratamento da obesidade grave é a cirur-gia bariátrica, o que, digamos, é alarmante!4,5.
Quem de nós não conhece pessoas que co-mem erradamente, nunca se exercitam e não ga-nham peso? Qual é a condição metabólica dessas pessoas, herdada geneticamente, que as faz tão resistentes ao ganho de peso, enquanto outras têm uma enorme facilidade de armazenar gordu-ra? Onde está esse controle de peso, esse “adipos-tato” e como podemos regulá-lo para propiciar uma adequação de peso?
Nossa compreensão atual da regulação do balanço energético sugere que um importante número de genes e seus produtos, quando fun-cionam mal, levam inevitavelmente a obesidade grave em um pequeno número de pessoas (obe-sidade monogênica), enquanto milhares de genes que podem potencialmente se combinar em suas disfunções respondem pelos numerosos casos de obesidade que vemos pelo mundo afora (obesida-de comum, poligênica).
Nos casos em que se detecta uma mutação responsável pela obesidade, como na mutação do gene da leptina, o paciente pode ser trata-do com leptina recombinante e vai readiquirir seu peso normal, sem que tenhamos preocupa-ções quanto ao tipo de alimentação ou ao grau de atividade física a que é exposto. Em termos simples, em uma condição clínica em que co-nhecemos a causa (por exemplo, falta de lepti-na) e temos o tratamento (leptina recombinan-te), resolvemos o problema da obesidade. O que ocorre, no entanto, é que, na enorme maioria das vezes, não sabemos a causa da obesidade, não dispomos de um antídoto específico e, por consequência, temos chances muito reduzidas de resolver o problema. Nós costumamos colo-car todos os obesos em um mesmo grupo, quan-do, na verdade, a obesidade é uma grande sín-drome, com variadas (e desconhecidas) causas, leptin where a precocious hyperphagia and weight
gain lead to extreme obesity. With therapy (recom-binant leptin) these patients regain their non-obese phenotype. It is a successful example where the bench-to-bedside approach works nicely. Our daily problem is that our obese patient does not have an elucidated etiology and, consequently, we do not have a specific therapy, making the results disap-pointing.
Keywords: Obesity. Leptin. Pro-opiomelanocortin. Appetite.
introdução
A primeira vez que se sugeriu uma agrega-ção familial de peso corpóreo e, especificamente, obesidade, foi no livro Natural Inheritance, escri-to por Sir Francis Galescri-ton, em 18891. Vários
traba-lhos posteriores vieram reforçar a ideia de agre-gação familial da obesidade, mas sempre surgia a dúvida de qual era a parte do ambiente, repartido pela família, que gerava a condição de obesidade. Estudos de gêmeos e de adotivos vieram para ten-tar elucidar a contribuição relativa do ambiente versus a Genética, sempre ressaltando a impor-tância da condição genética no efeito final.
Quando se fala que a obesidade tem um forte componente genético, chegando a responder por 40 a 70% da obesidade, não estamos nos referin-do a uma determinada mutação genética, ou seja, a um distúrbio monogênico. São vários − e ainda muitos deles, senão a maioria, desconhecidos − os genes que atuam de alguma forma na regulação do peso, e esse conjunto aponta para uma pre-disposição genética para sermos ou não obesos. Até o momento, mais de 20 loci de suscetibilida-de para obesidasuscetibilida-de foram suscetibilida-descritos, sempre impli-cando genes envolvidos na regulação da ingestão alimentar atuando no sistema nervoso central ou na função adipocitária. Dessa forma, podemos falar em obesidade monogênica, obesidade sin-drômica ou obesidade comum (poligênica)2.
In-teressante notar que essa alta taxa de herança se aplica a diferentes medidas de obesidade. Assim, para o índice de massa corpórea, 40 a 70% se de-vem a fatores hereditários; para prega subescapu-lar, 77%, para circunferência abdominal, 77%, e, para a relação cintura/quadrial, 45%.
É claro que o papel do ambiente é fundamen-tal, pois ninguém se torna obeso se não comer, mas atribuir esse verdadeiro surto de obesidade
37 que implicariam tratamentos individualizados.
“Mudar hábito de vida” é fácil de prescrever, mas muito difícil de se conseguir e daí as perdas de peso iniciais se desfazerem com o correr do tempo e os resultados a médio e a longo prazos serem decepcionantes.
Os mecanismos de regulação do apetite Os mecanismos de controle do apetite têm sido estudados focando principalmente as funções hi-potalâmicas, regulando o aspecto metabólico da alimentação. A principal preocupação do organis-mo é manter um equilíbrio energético, e, dentro dessa proposta, genes foram selecionados, que condicionavam um armazenamento energético, para fazer frente às situações de carência alimen-tar. Poucos estudos se dedicaram, nos últimos dez anos, às integrações do hipotálamo com outros centros superiores. Quando os períodos de fome e de carência alimentar cessam em um estilo de vida moderna, esse organismo se vê frente a sistemas poupadores que passam a propiciar um grande ar-mazenamento energético, sob a forma de depósitos de gordura, e explode uma verdadeira “pandemia” de obesidade. Os sistemas de controle do apetite estão muito mais voltados para o armazenamento energético do que para a perda de peso. Todos sa-bemos das dificuldades de perder peso e como o “cérebro cognitivo” vence o “cérebro metabólico”. O desejo de comer, os estímulos olfatórios, visuais, de lembrança e de recompensa passam por centros superiores, em regiões de córtex órbito-frontal, núcleo acumbens, pálido ventral, dentre numero-sas outras estruturas6.
O hipotálamo, especialmente no núcleo ar-queado (ARC), é o local de integração nutricio-nal, recebendo informações que se originam em órgãos periféricos e são mediadas por hormônios circulantes e metabólitos, bem como por vias neurais procedentes do tronco cerebral. O ARC é influenciado também por sinais provenientes dos núcleos laterais e paraventriculares do hipotála-mo. Os núcleos laterais recebem diversas aferên-cias: sistema de recompensa, informações rela-cionadas à memória, sistemas motivacionais e de aprendizado, sinais vagais, do núcleo acumbens, do complexo amigdaloide, pálido ventral, todos sendo integrados nesses núcleos e correlacionan-do-se diretamente (via produção de histamina,
neurotensina, hipocretina, orexina e melanina) com o ARC.
Ferramentas para encontrar genes envolvidos na obesidade
Estudos de genes candidatos
Embora esse enfoque seja extremamente útil para genes envolvidos em obesidade sindrômica ou monogênica, na obesidade comum (que res-ponde pela imensa maioria dos casos) esse enfo-que se mostra limitado, com muito baixa repro-dutibilidade. Os estudos de associação, em que se compara a frequência alélica em casos e em controles, são afetados pelo pequeno tamanho das amostras, conhecimento limitado da biologia e da fisiologia que afeta a seleção de genes can-didatos, a heterogeneidade das amostras, pobre fenotipagem e o alto custo e esforço da genotipa-gem7. Uma meta-análise envolvendo 37 estudos
e 31.000 indivíduos mostra claramente as limita-ções dos estudos de linkage8.
Na obesidade comum, os avanços têm sido possíveis graças aos estudos de associação genô-mica (GWAS, do inglês genome-wide association studies). Essa técnica baseia-se no fato de que os marcadores genéticos comuns podem ser herda-dos juntos, como “blocos” deviherda-dos a um desequi-líbrio de ligação. Essa técnica permite capturar 80% de todas as variações comuns (o que implica mais de 14 milhões de variantes), utilizando-se apenas 500.000 polimorfismos de nucleotíde-os únicnucleotíde-os (SNP, do inglês single nucleotide poly-morphisms), cuidadosamente selecionados. O primeiro achado de sucesso com tal técnica foi o locus FTO (do inglês fat mass and obesity associa-ted) em 20079.
as obesidades monogênicas
Loos, em 2003, propôs uma classificação das “obesidades genéticas”, agrupando-as em obesidade por mutação de um único gene (mo-nogênica), que responderia por 1 a 5% dos ca-sos de obesidade; forte predisposição – levaria a sobrepeso em ambiente não obesogênico e obesidade em ambiente obesogênico; predis-posição leve – peso normal em ambiente não obesogênico e sobrepeso em ambiente obeso-gênico; geneticamente resistente – peso nor-mal em ambiente obesogênico. Nessa divisão,
38 claramente o ambiente é modulado por uma condição genética básica que predispõe ou não à obesidade10.
Uma herança “monogênica” é definida como a herança de um gene que tem um forte efeito no fe-nótipo (trato Mendeliano ou condição Mendelia-na), originando uma relação quase que de 1 para 1 entre genótipo e fenótipo. Um “gene maior” é definido como um gene que guarda uma variante associada a um alto risco de, durante a vida, de-senvolver uma determinada doença. Genes mo-dificadores e fatores ambientais jogam um papel adicional na etiologia da respectiva doença11.
As formas monogênicas de obesidade são pou-co frequentes e poupou-cos são os genes que, uma vez mutados, levam ao acúmulo de massa adiposa. As formas conhecidas de obesidade monogênica po-dem ser divididas em três grandes categorias12:
1. Mutações em genes que têm um papel fisiológi-co no sistema leptina-melanofisiológi-cortina hipotalâ-mico, regulador do balanço energético. Nessa categoria, encaixam-se a obesidade causada por mutação do gene da leptina, do receptor de leptina, receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R), pró-ópio-melanocortina (POMC) e pró-hormônio convertase 1/3 (PC 1/3). Nesse grupo de genes, todos têm transmissão autos-sômica recessiva, com exceção de MC4R, que tem herança autossômica dominante.
2. Mutações nos três genes necessários para o de-senvolvimento do hipotálamo, que incluem SIM1 (single-minded homolog 1), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e NTRK2 (tropomyosin-related kinase B - receptor de BDNF). Mutações em um desses genes levam a grave obesidade, ressaltando o papel crítico do hipotálamo na regulação do peso corpóreo. 3. Mutações em genes que fazem parte de
síndro-mes complexas, incluindo obesidade. Neste grupo, as mutações são menos compreendidas na sua relação fisiopatológica com a obesida-de. Síndromes de Bardet-Biedl (BBS), Alström e Carpenter caracterizam-se por disfunção ciliar, além da Síndrome de Prader-Labhardt-Willi, que serão brevemente discutidas na seção Obe-sidade associada a algumas síndromes.
Leptina
O início do estudo da genética molecular da obesidade dá-se com a clonagem dos genes agou-ti e da lepagou-tina em roedores.
Em 1994, foi clonado o gene da leptina, o que desencadeou uma verdadeira revolução na compre-ensão da biologia da obesidade. O hormônio leptina é produzido no tecido adiposo branco e o seu recep-tor expressa-se em vários tecidos, mas seus efeitos sobre o peso corpóreo manifestam-se por ação hi-potalâmica. A leptina é um marcador da quantidade de tecido adiposo, de modo que, com o aumento da massa adiposa, aumenta a produção de leptina, que reduz a ingestão alimentar (via inibição de neu-ropeptídeo Y) e estimulação dos neurônios POMC, com produção de αMSH, bem como aumenta o gasto energético, o que tende a fazer a massa adi-posa retornar ao seu set point (Figura 1). Evoluti-vamente, no entanto, não devemos esquecer que a leptina foi “desenhada” basicamente para evitar a morte por inanição e não para prevenir a obesida-de. Isto é evidenciado nas pessoas obesas, em que, com o aumento do peso e da leptina, desenvolve-se resistência a esse hormônio, que deixa de cruzar a barreira hêmato liquórica por ligar-se a trigliceríde-os, e o peso continua a aumentar.
Como afirma Morrison e Berthoud, “esses sis-temas neurais de regulação de peso auxiliam po-derosamente o regulador hipotalâmico a defender os limites inferiores do peso mas fazem pouco para ultrapassar sua inerente fraqueza em defender o organismo da super-nutrição e dos limites supe-riores de peso e de adiposidade”14. Consideramos
importante essa visão de que este sistema foi de-senvolvido de uma forma “assimétrica”, ou seja, a leptina impede ou tenta impedir que o indivíduo morra de fome, pois a redução de suas concentra-ções, em situações de carência de tecido adiposo, leva a um apetite voraz, por meio da desinibição do Neuropeptídeo Y (NPY) no hipotálamo. Quan-do se inicia acúmulo de teciQuan-do adiposo, a concen-tração de leptina aumenta, o que tenderia a reduzir o apetite. No entanto, acaba se desenvolvendo re-sistência à leptina e o indivíduo tende a acumular mais tecido adiposo. Várias são as situações em que se pode ter leptina baixa, incluindo-se muta-ção do gene da leptina, falta de tecido adiposo em lipodistrofias ou em situações de falta de comida (desnutrição). Dessa forma, a mutação do gene da leptina é uma das causas de obesidade monogêni-ca, já tendo sido descritos vários casos de pacientes com tal distúrbio, mas são extremamente raros.
Quando ocorre mutação do gene da letpina, levando a concentrações extremamente baixas de leptina sérica, uma obesidade grave desenvolve-se no início da vida, em crianças que tiveram peso
39
Figura 1 - Representação esquemática da relação entre pró-ópio-melanocortina (POMC), Leptina, αMSH e gene agouti na regulação do apetite e na indução de obesidade. O estímulo do receptor MC4R inibe o apetite enquanto agouti inibe a estimulação do receptor MC4R feita pelo αMSH. Mutações no receptor MC4R, de herança autossômica dominante, podem levar à obesidade. A leptina atua via neurônios POMC, estimulando a produção de αMSH, que inibe o apetite (Modelo de Warden)13.
Obesidade MC4R Aumento de POMC Pré-convertase Agouti e Proteínas relacionadas Neurônios POMC Leptina (Adipócitos) _MSH (inibidor de apetite)
de nascimento normal. É uma condição rara, de herança autossômica recessiva, e pouco mais de dez pacientes foram descritos até o momento, exibindo mutações frameshift (∆G133) ou mis-sense (R105Y). Todos os pacientes descritos apre-sentavam em comum obesidade grave, hiperfagia e concentrações de leptina desproporcionais ao seu grau de obesidade. Nascem com peso normal, mas, já a partir de 3 meses, começa um dramáti-co ganho de peso, atingindo 20kg dramáti-com 1 ano de idade e mais de 50kg aos 5 anos de idade. Além disso, tais pacientes apresentam mais de 50% de gordura corpórea, quando o normal em crianças é de 15 a 25%15. Nos heterozigotos, a
concentra-ção de leptina é mais baixa e o índice de massa corpórea mais elevado em comparação aos con-troles, implicando essa forma heterozigota como possível causa de muitos casos de obesidade co-mum (poligênica).
Os pacientes deficientes em leptina apresentam puberdade atrasada, com hipogonadismo hipogo-nadotrófico, o que ressalta o papel importante da leptina na indução puberal, e apresentam altera-da função de células T, que se traduz em
frequen-tes infecções respiratórias. Como a leptina tam-bém regula a enzima pró-hormônio convertase 1/3 (PC1/3), responsável pela conversão de TRH e GHRH, a disfunção tireoidiana e distúrbios do crescimento podem fazer parte do quadro.
Esses pacientes beneficiam-se do uso de lepti-na, com dramática perda de peso e redução da pro-porção adipocitária, à semelhança das experiências realizadas com os ratos ob (ratos deficientes em leptina). Trata-se, portanto, de uma doença única, em que, baseado em uma concentração sérica de leptina extremamente baixa para o grau de obesi-dade, pode-se ter um tratamento verdadeiramente eficiente com a reposição desse hormônio e a volta ao peso normal. Um aviso importante é que o se-quenciamento do gene da leptina é o ponto alto do diagnóstico, porque poderemos ter uma mutação que não afete a síntese ou a secreção da leptina, mas altera sua ligação ao receptor ou outras fun-ções pós-receptor. Nesses casos, uma concentra-ção sérica de leptina proporcional à massa adiposa pode estar presente e, ao invés de concentrações indetectáveis de leptina, teremos uma concentra-ção normal para o grau de adiposidade12.
40 Receptor da leptina
Os pacientes com mutação do receptor de lepti-na apresentam um quadro clínico muito semelhan-te aos que têm mutação do gene da leptina, labo-ratorialmente diferenciando-se porque apresentam concentrações elevadas, e não baixas, do hormônio leptina. Os três primeiros casos descritos foram de irmãs em uma família argelina. A obesidade inicia-se precocemente em crianças que nasceram com peso normal e, com 1 ano de idade, já pesam mais de 15 kg. Avaliadas na adolescência, apresentam ín-dice de massa corpórea de 50 a 70 kg/m2, com uma
proporção de gordura superior a 65%. Como na deficiência de leptina, apresentam hipogonadismo hipogonadotrófico e secreção alterada de hormônio de crescimento e de hormônio tireoidiano16. Um
dado interessante é que, nos pacientes com muta-ção no receptor de leptina, as concentrações séricas da leptina não são mais elevadas do que em uma pessoa obesa, sem a mutação, o que sugere que não haja mecanismo de feed-back entre o receptor de leptina e o tecido adiposo, e a leptina é secretada do mesmo modo com o receptor funcionando ou não. Em relação aos heterozigotos, não são gravemente obesos, mas apresentam aumentada massa gorda, na mesma extensão que os heterozigotos para as mutações do gene da leptina.
Pró-ópio-melanocortina (POMC)
A POMC é precursora de cinco proteínas bio-logicamente ativas: ACTH, αMSH, βMSH, γMSH e βendorfina, por meio da ação das pró-converta-ses. Enquanto o ACTH é produzido na hipófise (pela ação da PC1/3), os outros são produzidos no hipotálamo e na pele.
Os pacientes com deficiência completa de POMC apresentam insuficiência adrenal já ao nascimento, uma vez que não conseguem secre-tar ACTH. A hiperfagia e a obesidade resultam de falta de estimulação, pelo αMSH, do receptor me-lanocortina tipo 4 (MC4R), que, estimulado, freia o apetite. Os pacientes nascem com peso normal, mas, já antes dos 6 meses de idade, estão obe-sos, ultrapassando 15 kg com 1 ano e 25kg aos 3 anos. Dentre os pacientes descritos (até 2008 ha-via 6 pacientes descritos), o cabelo avermelhado (pela falta de αMSH) ocorreu em todos, exceto um paciente turco que tinha cabelos negros, de modo que essa característica não ocorre em todos os pacientes, e ter cabelos negros não exclui
defi-ciência de POMC17. Pacientes heterozigotos para
a mutação da POMC apresentam IMC mais alto e hiperfagia sem outras manifestações clínicas, tais como insuficiência suprarrenal.
Pró-hormônio convertase 1/3 (PC1/3)
As pró-convertases são uma família de sete serinas endoproteases que clivam precursores hormonais em pepetídeos biologicamente ativos. As PC1/3 e a PC2 expressam-se seletivamente em tecidos neuroendócrinos, convertendo pró-TRH, pró-glucagon, pró-insulina, pró-GHRH, POMC, pró-neuropeptídeo Y e pró-CART (transcritos re-lacionados à anfetamina e cocaína) nos seus pep-tídeos ativos.
Os casos descritos de mutação da PC1/3 mos-travam obesidade grave de início precoce e hiperfa-gia, que se pensa resultar da falta de ação do αMSH no receptor de melanocortina tipo 4, e, com isso, não sinaliza com saciedade. Dois dos três pacientes descritos apresentavam leve hipocortisolismo devi-do à deficiência parcial de ACTH, não tão intensa quanto à de pacientes com deficiência de POMC. Malabsorção pode ocorrer devido a um processa-mento inadequado de pró-glucagon para GLP-2, em células intestinais, prejudicando o seu efeito tró-fico. Devido ao processamento inadequado de pró-insulina nas células β, pode haver hiperglicemia pós-prandial com hipoglicemia reativa posterior. No momento, a única avaliação laboratorial que pode sugerir o diagnóstico de mutação de PC1/3 é a dosagem de pró-insulina e de insulina, mostrando uma relação aumentada entre elas18.
Os que apresentam heterozigose para a muta-ção de PC1/3 não têm fenótipo especial, já que há uma superposição de especificidade de substrado e redundância funcional entre PC1/3 e PC2. Receptor de melanocortina tipo 4 (MC4R)
O estudo da via da melanocortina iniciou-se com o estudo dos ratos obesos com pelagem amarela (conhecidos como ratos amarelos agou-ti), descobertos há mais de 100 anos. O gene mu-tado é chamado agouti ou proteína sinalizadora do agouti (ASIP). Inicialmente, ASIP não era visto como um gene candidato à obesidade por ser produzido somente na pele, onde, como um fator parácrino, ele bloqueia a ligação do αMSH ao receptor de melanocortina 1 (MC1R). Esse efeito não causava obesidade, porque os ratos
41 sem MC1R são amarelos, mas não obesos.
Toda-via, ASIP também bloqueava a ligação de αMSH a outros receptores de melanocortina, incluindo o MC3R e o MC4R, que são expressos em centros hipotalâmicos reguladores do peso. Dessa forma, nos ratos amarelos obesos, a obesidade resulta-va da expressão ectópica de ASIP no hipotálamo, onde antagoniza a ligação de αMSH ao MC3R e MC4R. Vários estudos têm demonstrado que a injeção intraventricular de αMSH resulta em re-duzida ingestão alimentar.
Dentre os vários sistemas componentes do cir-cuito leptina-melanocortina, podemos dizer que o receptor de melanocortina tipo 4 é a molécula mais especializada, sendo sua herança autossômica do-minante. Com apenas um alelo mutado, desenvol-ve-se uma obesidade grave, de início precoce. Os pacientes que apresentam mutação do MC4R não exibem outras alterações físicas, hormonais ou de desenvolvimento, ressaltando-se o papel do MC4R como muito específico para o balanço energético. Dentre as várias causas de obesidade monogênica, a mutação do gene do MC4R é a mais frequente, res-pondendo por 2,83% das crianças com obesidade de início precoce e 2,35% dos adultos com obesidade de início mais tardio12,19. Quando juntamos todas
as causas de obesidade monogênica, elucidamos ao redor de 5% dos pacientes e, portanto, a mutação de MC4R responde por 50% das causas reconhecidas de obesidade monogênica. O frustrante é que res-tam 95% dos casos sem elucidação diagnóstica!
Dependendo do grau de comprometimento funcional da mutação do MC4R, teremos fenóti-pos variados, desde indivíduos magros até grave-mente obesos, com início precoce. Como se trata de um gene autossômico dominante, apenas um alelo afetado é suficiente para que o quadro clínico se apresente. No entanto, em situações de mutação em ambos os alelos, o fenótipo é muito mais pro-nunciado, comparável aos pacientes com deficiên-cia de leptina, receptor de leptina e POMC.
A via da melanocortina tem se tornado extre-mamente excitante em termos de elucidação de mecanismos fisiopatológicos envolvidos na obe-sidade por várias razões:
1. ela inclui mais genes da obesidade do que a via da leptina;
2. inclui o gene com a mutação mais comum causadora de obesidade;
3. sua descoberta ilustra de uma maneira enfática que a compreensão da biologia pode seguir-se à compreensão das vias envolvidas no processo.
Obesidade causada por genes que afetam o desenvolvimento neural
Três genes têm se revelado importantes no desenvolvimento hipotalâmico, em modelos de camundongos, e mutações nesses genes têm sido descritas em obesidade humana, por meio de me-canismos até agora desconhecidos: SIM1, BDNF e NTRK212.
SIM1 (single-minded homolog 1)
A primeira mutação nesse gene, localizado no braço longo do cromossomo 6, foi descrita em 2000, em uma menina com obesidade grave de início precoce (aos 3 meses de idade), hiperfagia, alta estatura e gasto energético normal. Não ha-via outras características sindrômicas, alterações hormonais ou anomalias do desenvolvimento20.
Camundongos portadores da mesma muta-ção apresentam um número reduzido de neurô-nios no núcleo paraventricular, localização dos neurônios que expressam MC4R. SIM1 parece envolvido no metabolismo energético e parece regular a ingestão alimentar, atuando após o MC4R (down-stream do MC4R).
BDNF (brain-derived neurotrophic factor) e seu receptor TRKB (tropomyosin-related kinase B)
Tanto BDNF (cromossomo 11) quanto TRKB regulam a proliferação, sobrevida e diferenciação de neurônios durante o desenvolvimento e, no sis-tema nervoso adulto, a plasticidade. Deficiência parcial de BDNF e TRKB em camundongos causa hiperfagia e obesidade. Em 2006, foi publicado o primeiro caso de mutação de BDNF em uma meni-na de oito anos de idade, com hiperfagia e obesida-de. Associava-se ao quadro de hiperatividade, alte-rada cognição, memória e nocicepção21. Um caso
de mutação de novo no gene NTRK2 (9q22.1), que codifica o TRKB, foi descrito em um menino de oito anos de idade, com hiperfagia e obesidade de início precoce. Associava-se retardo de desen-volvimento, comportamento estereotipado e alte-ração de memória, aprendizado e nocicepção22.
Obesidade associada a algumas síndromes Prader-Labhardt-Willi (PWS)
A Síndrome de Prader-Willi, com incidência entre 1/12.000 e 1/15.000, apresenta algumas características muito curiosas: inicia-se, logo ao nascimento, com uma extrema hipotonia, tão
42 extrema que há dificuldade de deglutição e, com alguma frequência, a criança deve ser alimentada por sonda. A partir dos 3-4 anos de vida, quando a hipotonia já desapareceu, inicia-se um apetite voraz, que leva a enorme ganho de peso. Esse ganho de peso excessivo será a causa do óbito por insuficiência respiratória, com hipoventila-ção alveolar. Dessa forma, a PWS coloca a vida em risco em dois momentos distintos, um amea-çando a morte por inanição e outro, por excesso alimentar.
A síndrome se deve a uma perda de material genético no braço longo do cromossomo 15 pa-terno, constituindo-se em um exemplo de imprin-ting genômico, situação em que o quadro clínico muda dependendo do genitor que passa o gene.
Baixa estatura, pés e mãos pequenos, retardo mental de grau variável e hipogonadismo hipogo-nadotrófico são outras características presentes na PWS, mas o quadro chama muito a atenção pela voracidade alimentar extrema que esses pacientes apresentam. Cuidados multiprofissionais são ne-cessários desde o início da vida, e a prevenção da obesidade passa a ser o ponto-chave no tratamen-to, inclusive com a introdução de hormônio de crescimento já nos primeiros meses de vida. Bardet-Biedl (BBS)
Degeneração retiniana, polidactilia, obesidade e defeitos estruturais ou funcionais de rins po-dem estar presentes. A obesidade nesses pacien-tes pode ser leve ou grave, inicia-se nos primeiros
meses de vida e é responsiva a restrição calórica e aumento do gasto energético pelos exercícios fí-sicos. Esses pacientes apresentam menores níveis de atividade física espontânea quando compara-dos a obesos sem a síndrome.
É uma doença geneticamente heterogênea, ten-do siten-do identificadas mutações em 12 genes (BBS 1-12), dos quais 7 codificam proteínas altamente conservadas, necessárias para a função ciliar. Essa disfunção ciliar em neurônios específicos poderia estar relacionada à hiperfagia e baixa saciedade12.
Carpenter
Craniossinostose, polidactilia, sindactilia e obesidade fazem parte dessa síndrome. É herdada por herança autossômica recessiva, causada por mutação nonsense homozigota L145X no gene RAB23. O gene RAB23 pertence à família RAB, que regula o tráfego de proteínas associadas à membrana e está envolvido na formação do cílio primário (como na Síndrome de Bardet-Biedl)23.
Alström
Degeneração retiniana, obesidade de início precoce, diabetes mellitus tipo 2 e perda auditiva são algumas características dessa síndrome rara. A transmissão é autossômica recessiva e causada por mutação do gene ALMS1. A patogênese dessa síndrome também está ligada a disfunção do cílio primário12.
Além dos genes discutidos acima, há outros que podem influenciar a adiposidade em seres tabela 1 - Genes com expressão central e/ou periférica, controladores da adiposidade no ser humano e em ratos (Modelo de Warden, 2001)12
expressão central ou
periférica nome do gene obesidade humana?mutação causa mutação causa acúmulo adiposo no rato? central Receptor 5 de Neuropep-tídeo Y (NPY5R) Desconhecido Sim
central Hormônio concentrador de melanócitos Desconhecido Sim
central Tubby (TULP1) Desconhecido Sim
central e periférica Atractina/Mahogani Desconhecido Sim, mutação bloqueia a obesidade agouti
periférica Perilipina Não há estudos publicados Sim
periférica Diacil-glicerol acil trans-ferase (DGAT) Não há estudos publicados Sim
periférica Lipina 1 Não há estudos publicados Sim, reduzida massa adiposa
periférica Hgmic Não há estudos publicados Sim, resistente a dieta
periférica Proteína tirosina fosfatase 1B Desconhecido Sim, resistente a dieta
periférica Proteína desacopladora 1-3 (UCP1-3) Provável. Resultados contro-versos Sim e Não
43 humanos e em ratos, como pode ser verificado na
Tabela 1, mas não se comportam como “monoge-nes”, em que a mutação é suficiente para explicar todo o fenótipo.
lições aprendidas com as obesidades monogênicas
Os casos descritos de mutação gênica que le-vam a quadros de obesidade ressaltam que alguns circuitos são extremamente importantes na re-gulação do peso corpóreo, incluindo-se aí a via leptina-melanocortina.
Analisando-se os vários casos descritos, pode-mos tirar alguns importantes ensinamentos, que podem permitir que caminhemos mais na direção da elucidação fisiopatológica mais completa des-se grave e frequente distúrbio metabólico que é a obesidade:
1. os mamíferos podem tornar-se obesos por meio de vários mecanismos;
2. a maioria dos homólogos humanos dos genes da obesidade do rato causa obesidade em hu-manos e daí o interesse no estudo da obesida-de nesses animais;
3. a regulação do peso a longo prazo em seres humanos é centrada no hipotálamo;
4. dentro do hipotálamo, o sistema leptina-mela-nocortina é crítico para o equilíbrio energético; 5. a obesidade humana mais comum é causada
por interação de múltiplos genes. Desta for-ma, a despeito de um maior avanço sobre a biologia da obesidade, todos os genes conhe-cidos que, mutados, podem levar à obesidade, respondem por 5% dos casos, deixando-nos a desconfortável tarefa de encontrar explicações para 95% dos pacientes obesos;
6. o tratamento da deficiência congênita de lep-tina com a reposição de leplep-tina recombinante é um exemplo de sucesso que surge a partir do conhecimento da patogênese molecular do distúrbio. Apesar de ser uma pesquisa lenta e difícil, todo esforço deve ser aplicado a essa ferramenta, que pode desvendar muitos ou-tros aspectos da fisiologia da obesidade e per-mitir um enfoque mais racional do que temos feito atualmente.
considerações finais
A obesidade continua e, provavelmente, con-tinuará por muito tempo, sendo um dos
maio-res desafios que temos pela frente, no sentido do seu aumento verdadeiramente epidêmico, pelo mundo todo, associado a uma falta de re-cursos terapêuticos específicos, deixando-se de ver todo o obeso como um só paciente, com um só tipo de doença. O papel do pediatra geral e do endocrinologista pediátrico é de suma impor-tância no sentido preventivo, e a descoberta de distúrbios genéticos que, isoladamente, levam à obesidade (monogênicos) tem possibilitado uma maior compreensão dos intrincados mecanismos que regulam o peso corpóreo e permitirão uma abordagem mais lúcida de todo paciente obeso, reconhecendo-o como único e merecedor de uma terapia específica para o seu caso. Se aliarmos en-foques preventivos a um maior e mais poderoso arsenal terapêutico no combate à obesidade, tal-vez possamos sonhar com um mundo bem mais magro e saudável nas próximas décadas.
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Trabalho realizado no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Laboratório de Investigação Médica – LIM36, do Instituto da Criança.
Endereço para correspondência: Durval Damiani
Rua Cônego Eugênio Leite, 693, apto 151 São Paulo, SP, Brasil – CEP: 05414-011 E-mail: [email protected]
Submissão: 13/12/2010
