HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL
DIABETES AUTOIMUNE LATENTE DO ADULTO (LADA):
RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
KATE ADRIANY DA SILVA SANTOS
São Paulo 2011
KATE ADRIANY DA SILVA SANTOS
DOENÇA AUTOIMUNE LATENTE DO ADULTO (LADA):
RELATO DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentada à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência Médica
Área: Endocrinologia
Orientador: Prof. Dr. Wagner Rodrigo Brida Gonçalves
São Paulo 2011
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE E COMUNICADO AO AUTOR A REFERÊNCIA DA CITAÇÃO. São Paulo, ____/____/______ Assinatura do Autor: ___________________________________________________ E-mail do autor: kadriany@uol.com.br RESUMO
Latent autoimmune diabetes in adults (LADA), an increasingly recognized form of type 1 diabetes mellitus (DM1), often initially presents in middle-aged adults and is often misdiagnosed as type 2 diabetes mellitus (DM2). However, like DM1, patients often have autoantibodies directed against pancreatic islet-cells, and although ultimately they will require insulin, the progression to insulin dependence is much slower. Studies indicate that 10% of patients who present with DM2 have a positive serum glutamic acid decarboxlase (GAD) antibody titer. GAD antibody titers should be ordered for patients who do not fit the classic presentation of DM2. This is especially true in nonobese adult patients who have no family history of DM2. Studies have shown that identifying LADA patients early and initiating insulin therapy helps preserve beta cell function. The following case report will demonstrate the progression of a person who was initially identified as having DM2, but eventually was correctly diagnosed with LADA.
Diabetes auto-imune latente do adulto (LADA), cada vez mais reconhecida como uma forma de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), apresentada inicialmente em adultos de meia-idade e em muitas vezes confundida com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). No entanto, como em DM1, o paciente possui auto-anticorpos positivos contra ilhotas de células e apesar normalmente necessitarem de tratamento insulínico, a evolução para dependência insulina é muito mais lenta. Estudos indicam que 10% dos pacientes que apresentam DM2 tem um positividade para o anti-GAD. Títulos de GADA positivo deverá ser considerado para pacientes que não se encaixam o clássico apresentação do DM2. Isto é especialmente verdade não obesos em pacientes adultos que história familiar de DM2. Estudos mostram que identificar pacientes com LADA precoce e iniciar a insulina terapia ajuda a preservar beta função celular. A seguinte relato de caso, demonstrar a evolução de uma pessoa que foi inicialmente identificada como tendo DM2, mas finalmente foi correctamente diagnosticados com LADA.
SUMÁRIO
DIABETES MELLITUS AUTOIMUNE é desordem heterogênea com ampla expressão clínica, variando desde início abrupto, com cetoacidose, até deficiência insulínica lentamente progressiva. A maioria dos pacientes com diabetes autoimune é diagnosticada na infância e início da puberdade. Entretanto, existe um subgrupo de pacientes adultos com diabetes autoimune que manifesta-se mais tardiamente, após os 35 anos de idade, que caracteriza-se por longo período prodrômico assintomático, ausência de sintomas agudos ou cetonúria ao diagnóstico e preservação de função residual das células β, simulando muitas vezes o DM tipo 2 (DM2)1.
Dados epidemiológicos demonstram que esse tipo de DM, denominado diabetes autoimune latente do adulto (LADA), é responsável por 10% de todos os casos diagnosticados como DM21 e responde pelo segundo pico de incidência de diabetes autoimune, mais tardio, já na maturidade2, bastante distante do pico conhecido da criança e adolescente. Entre os indivíduos com DM2 menores de 35 anos a freqüência de LADA pode chegar a 25%.22
O termo diabetes autoimune latente do adulto (LADA) foi introduzido por Tuomi e Zimmet para definir pacientes diabéticos adultos que não requeriam insulina inicialmente, mas que apresentavam auto-anticorpos contra as células-beta e progressão mais rápida para insulino-dependência3.
Existe entretanto, pouca informação sobre a presença e progressão de complicações crônicas neste subgrupo de DM. Alguns estudos sugerem que eles exibem menos características da síndrome metabólica, tais como: menores valores para o índice de massa cor-póreo (IMC), da pressão arterial e das concentrações em jejum de peptídeo C e maiores concentrações de HDL-colesterol que os pacientes DM22. Apesar destas diferenças, a prevalência de retinopatia, neuropatia, microalbuminúria, doença coronariana, ou mortalidade cardiovascular não parece diferir entre os dois grupos.
Até o presente não está claro se LADA é uma variante de DM1 ou outra patologia com identidade própria. Diagnosticar o diabetes auto-imune em indivíduos erroneamente classificados como tipo 2 é importante, pois alerta para provável deficiência de insulina, evitando o atraso da insulinoterapia de maneira a preservar as células β residuais funcionantes. A secreção insulínica, mesmo reduzida, contribui para controle glicêmico mais estável, prevenindo complicações futuras4.
Estudos epidemiológicos sobre LADA esbarram em problemas metodológicos. Idade de início da doença e necessidade precoce de insulina não são parâmetros adequados para definir uma patologia. Dessa forma, este trabalho visa uma revisão bibliográfica contemporânea sobre LADA com base em um relato de caso ocorrido no ambulatório de endocrinologia do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo,
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
O Diabete Melito (DM) é uma doença prevalente, classificada como uma epidemia pela Organização mundial de Saúde (OMS). A estimativa da prevalência mundial está em torno de 4,0%5,6,7, no Brasil, de 7,6% em 1993 e 9,1% na cidade de São Paulo em 2003. Sua incidência vem aumentando de modo alarmante nos países em desenvolvimento, tanto em adultos quanto em adolescentes, e estima-se um aumento de 60% na prevalência na população adulta acima de 30 anos em 20255, sendo de maior magnitude na faixa dos 45-64 anos5,6,7.A prevalência de glicemia alterada já está aumentando no Brasil, sendo de 15,7 % segundo dados do Ministério da Saúde.
A correta classificação do tipo de DM leva mais precocemente ao tratamento adequado, com maior índice de sucesso na obtenção de um bom controle glicêmico, o que por sua vez comprovadamente reduz as complicações micro e macrovasculares, tanto em pacientes com DM tipo 1, quanto no DM tipo 28,9.
De acordo com a nova classificação do DM definida pela Associação Americana de Diabetes (ADA) de 201110 O DM é dividido em 4 categorias: DM tipo 1 (DM 1) que restulta da destruição celular beta e possui geralmente deficiência absoluta na produção pancreática de insulina, sendo, subdividida em dois grupos: tipo 1A, consequente à lesão de células beta pancreáticas por mecanismo autoimune e tipo 1B, que são consideradas outras formas de diabetes com deficiência grave de insulina, sem evidência de lesão autoimune contra as células beta pancreáticas; DM tipo 2 (DM 2) caracteriza-se por deficiência na secreção da insulina e/ou resistência à sua ação; Outros tipos de DM como defeito genético da produção celular beta e ou defeito da secreção de insulina; e Diabete Gestacional
definida por intolerância a carboidratos com inicio ou primeiro reconhecimento durante a gestação10.
O DM 1 é geralmente auto-imune, com destruição das células beta pancreáticas, acontece em geral antes dos 20 anos de idade e o seu tratamento envolve o uso de insulina antes de 3 a 5 anos de duração da doença para impedir a cetoacidose diabética10. Existe um subgrupo de pacientes com DM auto-imune que se apresenta como DM 2 (sem necessidade de insulina inicialmente), acomete indivíduos mais velhos (acima de 30 anos) e tem história familiar (HF) de DM 1 ou de outras doenças auto-imunes. O índice de massa corporal (IMC) nesses casos, na sua maioria, é normal e é evidenciada etiologia auto-imune no assim denominado Latent Autoimmune Diabetes of the Adult (LADA)8.
Termos alternativos foram utilizados para descrever esta condição como diabetes tipo 1,5, diabetes latente tipo I, Diabetes Mellitus insulino dependente lentamente progressiva (DMID), diabetes auto-imune não requerendo insulina ao diagnóstico, falência de células-beta lentamente progressiva11. Devido à natureza latente da doença, pacientes com LADA são erroneamente diagnosticados como DM tipo II.
A prevalência do LADA tem sido estimada em diversas publicações, variando em virtude da população estudada, dos critérios usados, sobretudo a idade e o tempo do diagnóstico e dos anticorpos avaliados. Em um estudo italiano em indivíduos com mais de 40 anos, anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GADA) estavam presentes em 2,8% dos 143 diabéticos. Freqüências semelhantes 3,8% e 4,7%, foram encontradas em 4.980 diabéticos no Japão (com mais de 20 anos) e em 2.212 norte-americanos no estudo ADOPT (com mais de 30 anos)11, respectivamente.
A prevalência desse anticorpo em diabéticos não requerendo insulina inicialmente foi de aproximadamente 10% no UKPDS (n = 3.672 entre 25 e 65 anos)1, na Finlândia (n = 1.122 com mais de 28 anos)12 e na Suíça (n = 184 com mais de 40 anos). Uma freqüência maior (16%) foi observada em chineses. Em contraste, filipinos e africanos raramente apresentam GADA positivo11.
Critérios para o diagnóstico
Na prática clínica, o diagnóstico de diabetes tipo 1 e tipo 2 é feito através de características fenotípicas, tais como a idade de início, do início da hiperglicemia, propensão de cetose diabética, graus de obesidade (especificamente central e intra-abdominal), a prevalência de outras doenças auto-imunes, e necessidade de terapia de reposição insulínica. No entanto, esta distinção clínica nem sempre é perfeita13. A presença de fatores genéticos, imunológicos, e as complexidades funcionais limita a nossa capacidade de distinguir o tipo 1 contra o tipo 2 nos processos da doença. Acredita-se que em pacientes tipo 1 clássico possuem uma natureza auto-imune, enquanto que o processo da doença do tipo 2 clássica não é auto-imune. No entanto, há uma crescente evidência clínica quanto a sobreposição significativa entre diabetes tipo 1 e tipo 2, e a classificação do diabetes em dois tipos principais está sendo contestada.
Na tentativa de uniformizar a definição de LADA, a Sociedade de Diabetes de Imunologia propôs recentemente os seguintes critérios: os pacientes devem ter pelo menos 30 anos de idade, apresentar positividade para um dos quatro anticorpos comumente encontrados em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (anticorpos anti-ilhotas – ICA, anticorpo anti-descarboxilase do ácido glutâmico - GAD, o Insulinoma Autoantigen -2 - IA-2, e o auto-anticorpo anti-insulina - IAA), e não terem sido tratados com insulina no âmbito dos primeiros 6 meses após o diagnóstico. Embora a este último requisito seja subjetivo, destina-se a distinguir LADA de diabetes tipo 1, que ocorre em pacientes com mais de 30 anos de idade13,14.
A idade mínima de corte de LADA varia entre 25 a 40 anos, mas é arbitrária. Idealmente, o cut-off da idade é com base em estudos longitudinais pré-clínicos da história natural de LADA, utilizando marcadores metabólicos e imunogenéticos para distinguir LADA de diabetes clássica tipo 1 juvenil. A idade de 35 anos classicamente é considerada para definição de LADA. No ADOPT, apenas 5/174 pacientes (3%) com GADA positivo estavam abaixo desta idade. No
outro extremo, pacientes com DM2 diagnosticado após os 65-70 anos muito menos freqüentemente apresentam estes auto-anticorpos11,13,14.
O outro critério de LADA é o período mínimo de 6 meses sem insulina após o diagnóstico. Pelo menos três fatores influenciam o período de independência da insulinoterapia: a história natural da doença; o momento do diagnóstico em relação à história natural; e o tipo de terapêutica empregada. Estas características variam de paciente para paciente. Indivíduos assintomáticos no momento do diagnóstico com o nível basal de glicose no sangue , são mais prováveis a cumprir o critério de independência insulínica do que aqueles com diagnóstico de diabetes depois de se tornarem sintomáticos14.
LADA é definida a partir da positividade de anticorpos; os auto-anticorpos anti-GAD são os mais prevalentes, considerando que o IA-2 e IAA são relativamente mais raros comparados com os achados em crianças11. O significado dos níveis de auto-anticorpos em relação ao processo da doença de LADA e o seu valor prognóstico ainda são pouco claras. No período pré-diagnóstico em crianças, a presença combinada de GAD, IA-2 e/ou AIA está associada com o aparecimento clínico mais rápido de hiperglicemia do que se apenas tivesse um tipo de anticorpo presente. Apenas um grande e longo estudo prospectivo vai responder à questão se auto-anticorpos podem predizer a gravidade das características clínicas no LADA. No entanto, parece que há uma associação semelhante de múltiplos anticorpos positivos ao diagnóstico em LADA e aumento da progressão da doença15.
Apresentação clínica
Este termo, diabetes auto-imune latente do adulto, tem sido amplamente utilizado nos últimos anos quando se referem a algumas formas de diabetes auto-imunes que inicialmente não necessitam de insulina. Agora está claro que a diabetes nestes doentes não é latente e nem limitada aos adultos. Alguns tem chamado este tipo de doença de lenta evolução e progressão a diabetes tipo 1, porém uma lenta progressão da destruição das células B podem ser consideradas
como apenas uma das explicações possíveis. Alguns autores têm sugerido que a diabetes tipo 1 e LADA são processos distintos de doença, embora ambos sejam auto-imunes em sua natureza. Em alguns trabalhos, o termo diabetes auto-imune que não necessitam de insulina no momento do diagnóstico (ou LADA) é considerado mais apropriado do que o conceito de latência14,16.
A pergunta sobre a patogênese de LADA ainda permanece sem resposta. Com base nos dados disponíveis, que é limitado à população caucasiana, a evidência sugere que, em LADA, a predisposição genética típica do HLA para a diabetes tipo 1 é menos acentuada do que em pacientes diagnosticados de idade mais jovem11. Como tal, esta descoberta poderia ser suficiente para explicar a idade de início em adultos. Hiperglicemia é caracterizada como sendo o estágio final na diabetes tipo 1 como resultado de uma interação entre genes de susceptibilidade e uma resposta imune das células B anormal após a exposição a alguns fatores ambientais ainda não caracterizados. Podemos especular que, no caso de LADA, a exposição de fatores qualitativa/quantitativos é menos pronunciada. Existem várias características comuns entre LADA e diabetes tipo 1, incluindo células T "insulite" que foram encontradas em um paciente com Anticorpos GAD e função residual das células B visualizadas através de uma biópsia do pâncreas, o qual sugeriu que a marca patológica da diabetes tipo 1 (ou seja, insulite) também está presente em LADA. No entanto a tolerância, a imunização dos antígenos de células B poderia ocorrer em LADA, que por sua vez podem proteger esses pacientes espontaneamente da destruição de células B T extensivas. Além disso, alguns pacientes com LADA podem ter endocrinopatias auto-imunes (tireóide e adrenal) clínicas ou sub-clínicas. Em tais casos, anticorpos contra tecidos endócrinos são também detectáveis e, portanto, esses pacientes são mais bem classificados como afetados pela síndrome poli-endócrina auto-imune14,16.
O paciente típico de LADA tem geralmente acima de 35 anos, não é obeso, e a diabetes é controlada inicialmente com dieta, no entanto, dentro de um curto período de tempo (meses ou anos), o controle dietético pode falhar, requerendo agentes orais e normalmente progressão para dependência de insulina. A
dependência à insulina em pacientes LADA é mais rápida do que em indivíduos obesos com diabetes tipo 2 e com anticorpos-negativos. As características eventuais clínicas destes pacientes incluem perda de peso, níveis sanguíneos de glicose instáveis, e uma reserva extremamente diminuída de peptídeo C13.
Pacientes LADA têm várias características de diabetes clássica tipo 1, além das ilhotas celulares de anticorpos positivas, inclui-se altas taxas de HLA-DR3 e DR4. Adultos com diabetes que não requerem insulina que são positivos para GAD e / ou anticorpos de células da ilhota (ICA) requerem tratamento com insulina significativamente mais cedo comparado ao diagnóstico dos pacientes ICA–16,17. Dos pacientes diabéticos adultos considerados deficientes de insulina, com base nas respostas do peptídeo C ao glucagon, anticorpos GAD são detectados em 75% em comparação com 10% no grupo dos não deficientes em insulina17. O tipo de auto-anticorpos contra as ilhotas de células de antígenos distingue-se entre aguda de início de diabetes tipo 1 e LADA, porque os anticorpos GAD e ICA indicam a progressão lenta da doença, enquanto a presença de anticorpos IA-2 está associada a um fenótipo de início agudo clínico16. Pacientes com LADA compartilham a resistência à insulina com pacientes diabéticos tipo 2 mas exibem uma deficiência mais grave na capacidade máxima das células B estimuladas17.
Presença de Auto-anticorpos
A prevalência de LADA tem sido estimada em um número de estudos de ambas as populações européias e não-européias. A variação tem sido descrita, em parte, dependendo dos marcadores escolhidos para definir a condição, mas também sobre as características dos pacientes (por exemplo, recém-diagnosticado ou já recém-diagnosticado). No início de 1980, alterações imunológicas (presença de ICA) em pacientes diabéticos não requerendo insulina, no momento do diagnóstico foram relatados16, mas uma idéia melhor de freqüência de LADA está disponível a partir de uma população européia baseada no estudo de pacientes diabéticos adultos recém-diagnosticados, nos quais 82% desenvolveram dependência de insulina no prazo de 4 anos do diagnóstico inicial. Estudos em
todo o mundo identificaram cerca de 10-20% dos diabéticos sem requerimento de insulina com ICA e anticorpos GAD17.
No momento do diagnóstico, anticorpos tanto ICA e GAD mostraram-se preditivos de anticorpos para a dependência de insulina, mas GAD parece ter maior sensibilidade como preditivo em vez do ICA. No estudo de base populacional em Cremona na Itália, uma amostra de 2.076 pessoas com idades >= 40 anos foram classificados como tendo diabetes, tolerância à glicose prejudicada ou tolerância à glicose normal. Anticorpos para GAD foram encontrados em 2,8% daqueles com diabetes, enquanto que os auto-anticorpos para IA2 foram detectados em apenas quatro indivíduos, dois dos quais tinham anticorpos GAD16. Esta baixa prevalência de anticorpos pode refletir a menor predisposição genética da população continental italiana para diabetes tipo 1 em geral18.
Em um estudo japonês com 289 pacientes classificados em manifestações clínicas como tendo diabetes não dependentes insulina, aqueles tratados com insulina eram mais jovens do que aqueles que ainda não requeriam tratamento com insulina, e 47% tinham anticorpos GAD. Dos pacientes não tratados com insulina, 10% com uma duração de doença de cinco anos, tinha anticorpos GAD, em contraste com apenas 3%, com uma duração de diabetes mais longa16.
Estudos de prevalência, envolvendo as populações não só da Europa, mas dentro da mesma região européia também demonstram uma grande variação de estimativas LADA. Em seu estudo sueco, Gottsäter et al.19 constatou que no início, 24% dos não-doentes tratados com insulina tinham anticorpos GAD. Outro estudo sueco relatou que a prevalência de anticorpos GAD foi de 8% em pacientes diabéticos recém diagnosticados em geral e apenas 3,2% em pacientes classificados como tendo diabetes tipo 2.
No UK Prospective Diabetes Study (Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido) (UKPDS), o maior estudo até hoje, anticorpos GAD e ICA foram medidos em pacientes com diabetes sem requerimento de insulina para a previsão da necessidade subseqüente de insulina1. Entre esses pacientes, o genótipo HLA daqueles com anticorpos ICA ou GAD foi semelhante ao dos pacientes com
diabetes tipo 1, e em ambos o fenótipo clínico e anticorpos previram a necessidade de insulina. Razões para as variações de positividade GAD e valor preditivo para necessidade de insulina são objetivo de estudo e critérios de inclusão, ou seja, diferenças de idade, distância, diagnósticos e seleção de pacientes (de clínica ou população em geral).
Positividade de anticorpos
A presença de auto-anticorpos, juntamente com ilhotas de células reativas T em ambos LADA e diabetes clássico tipo 1 infantil fornecem fortes evidências de que o processo de doença subjacente em ambos os grupos de pacientes é auto-imune. No entanto, existem diferenças no nível de anticorpos entre LADA e diabetes tipo 1. Todos os quatro descrevem bem diabetes tipo 1 com ilhotas de auto-anticorpos associados – ICAs, anti-GAD, IA-2A, e auto-anticorpos à insulina (IAA) – e do anticorpo mais recentemente identificado o transportador de zinco (ZnT8) que são comuns na diabetes tipo 1 infantil, muitos portadores de diabetes tipo 1 também são positivos para os auto-anticorpos múltiplo20. Assim, agrupamento de anticorpo é uma característica da diabete clássico tipo 1 infantil. Muitos pesquisadores têm demonstrado que o anti-GAD e ICA são muito mais comuns do que anticorpos IAA, IA-2A, e ZnT8 em pacientes com LADA versus pacientes tipo 113,20,21.
Wenzlau et al.20 relatou que auto-anticorpos ZnT8 foram detectados em até 80% no surgimento de diabetes tipo 1 em indivíduos em comparação com menos de 2% dos controles, menos de 3% dos pacientes com diabetes tipo 2, e até 20% dos pacientes com outras doenças auto-imunes. Por definição, a presença ou ausência de auto-anticorpos distingue entre os pacientes com diabetes "clássico" tipo 2 não auto-imune e LADA14. Em um estudo de 125 pacientes adultos com fenotípico de DM tipo 2, 36 (28,8%) pacientes foram positivos para um dos auto-anticorpos. Em parentes não-diabéticos de pacientes com diabetes tipo 1, o risco de futuras diabetes tipo 1 é diretamente proporcional ao número de auto-anticorpos positivos13. Positividade para apenas um auto-anticorpo (ICA ou anti-GAD) é característico de pacientes LADA22.
Estudos recentes têm relatado que as características clínicas dos pacientes LADA correlacionam-se com o título e os números de auto-anticorpos associados à diabetes. Presença simultânea de múltiplos auto-anticorpos e / ou um título elevado de anticorpos anti-GAD, em comparação com auto-anticorpos únicos e de baixo título, foram associados com uma idade de início mais precoce, mais baixos valores em jejum de peptídeo C, e uma maior probabilidade de necessidade de insulina no futuro23,24.
Função das células B
Disfunção celular B em LADA tem sido relatada como intermediário entre o diabetes tipo 1 e tipo 224,25. Indivíduos com LADA parecem ter um declínio mais rápido nos níveis de peptídeo C comparado com pessoas com diabetes tipo 2 de auto-anticorpos negativos. Em comparação, uma maior taxa de declínio da peptídeo C tem sido relatada em adultos com diabetes tipo 1 em relação aqueles com LADA24,26. Outros pesquisadores também observaram diferenças na secreção de insulina entre diabetes tipo 1, LADA, e diabetes tipo 2. Gottsater et al.25 constatou que o nível de secreção de insulina em LADA foi intermediário entre o diabetes tipo 1 e tipo 2 e que o jejum e o peptídeo C estimulado foram reduzidos em LADA comparados com a diabetes tipo 2.
Resistência à insulina
O papel da resistência à insulina e sua contribuição para a fisiopatologia de LADA é controverso, o grau de resistência à insulina em LADA tem sido relatada a ser menos do que no diabetes tipo 2 e comparável ao diabetes tipo 127. Temos comparado recentemente a resistência à insulina utilizando o modelo de homeostase em LADA, diabetes tipo 2 de anticorpos negativos, e controles normais para corrigir o efeito do índice de massa corporal (BMI)13. Houve uma
correlação positiva do BMI com resistência à insulina em ambos os LADA e diabetes tipo 2 e a resistência à insulina foi notavelmente semelhante nos dois grupos quando corrigidos para o BMI. Além disso, indivíduos tanto com LADA e diabetes tipo 2 foram mais resistentes à insulina do que controles normais quando corrigidos para o BMI. Alguns estudos relataram um número significativamente inferior a média do BMI em LADA se comparados com pacientes com diabetes tipo 2, enquanto outros estudos não mostram diferença alguma13,27.
Um estudo recente em pacientes adultos europeus com diabetes tem mostrado que a prevalência da síndrome metabólica é significativamente maior em pacientes diabéticos tipo 2 do que em pacientes com LADA ou adultos com diabetes tipo 1, foi ainda demonstrado que a síndrome metabólica não é mais prevalente em pacientes com diabetes auto-imune do que em indivíduos de controle e síndrome metabólica não é uma característica da diabetes auto-imune28.
Associações HLA
O risco de diabetes tipo 1 é associado aos genes da região MHC ( incluindo o loci IDDM1), em particular com o aumento da freqüência do HLA (Antígeno Leucocitário Humano) classe II dos alelos DR3 ou DR4 e DQ2 e DQ8 comparados com a população em geral
É bem estabelecido que o HLA DR3, DR4 e DQB1 * 0201 e 0302 conferem risco aumentado para diabetes tipo 1. Sabe-se também que outros alelos HLA DR2 e incluindo um DQB1 * 0301 e 0602 conferem proteção contra o diabetes tipo 1. Aproximadamente 60-70% dos jovens com DM1 têm haplótipo de risco HLA DR4/DQB1*0302 e praticamente nenhum deles apresenta o alelo protetor DQB1*0602. Já no LADA, o haplótipo de susceptibilidade DR4/ DQB1*0302 é substancialmente menos freqüente (25 -36%) e 21% dos pacientes apresentam o alelo DQB1*0602, protetor para DM1 do jovem13. Assim, no diabetes autoimune do
adulto há menor freqüência dos alelos HLA associados à susceptibilidade no jovem, predominando DR3 sobre DR4.
O achado mais consistente relacionado à HLA é uma freqüência relativamente alta, em comparação com diabetes tipo 1, de alelos de proteção DR2 e DQB1 * 0602 em indivíduos com LADA13,26. A proteção associado com DR2/DQB1 * 0602 pode explicar parcialmente a idade de início da LADA contra diabete tipo 1 infantil. Um estudo recente comparou um grupo de indivíduos LADA de controle e diabetes tipo 1 adulto. Verificou-se que o HLA haplótipo de alto risco DR4-DQB1 * 0302 e do genótipo DR3/DR4-DQB1 * 0302 foram significativamente mais comuns em indivíduos com LADA em comparação com indivíduos de controle, enquanto que as freqüências não foram diferentes em LADA versus o aparecimento de diabetes tipo 1 adulto26. Propõe-se, assim, possivelmente, a hipótese de que o processo da doença diabetes tipo 1 é mais agressiva, resultando na apresentação clínica em idade mais precoce em indivíduos com mais genes de susceptibilidade e menos genes de proteção, e vice-versa.
Associações não HLA
Variações alélicas em vários loci não HLA com aumento do risco e a proteção da diabetes clássica tipo 1 também tem sido investigada em indivíduos com LADA. Um aumento da freqüência de citotóxicos T linfócitos antígeno-4 do genótipo A / G é visto em ambas as diabetes tipo 1 e LADA, sugerindo um papel semelhante em ambos os tipos de diabetes3,13. Da mesma forma, a variação alélica no número variável de repetições aleatórias da região 5 do gene da insulina tem sido relatada em ambas as diabetes tipo 1 e LADA, mas o risco relativo associado com o genótipo 1S / S foi relatado para ser significativamente mais forte para LADA do que para diabetes tipo 113. Micro satélites de polimorfismo do complexo principal de histo-compatibilidade na classe I relacionadas à cadeia de gene A (MICA) tem sido associados com diferentes doenças auto-imunes como diabetes tipo 1. MICA5 está associada com diabetes tipo 1 com idade inferior a 25 anos, enquanto MICA5.1 está associada com ambas LADA e diabetes tipo 1 de
mais de 25 anos de idade3. Outras associações relatadas incluem um polimorfismo alélico dentro da região promotora do gene TNF-a e uma freqüência significativamente menor do alelo TNF2 em LADA comparação com diabetes tipo 1 ou indivíduos de controle não diabéticos. Recentes estudos largamente do genoma da associação demonstrou uma ligação entre os polimorfismos do gene ZnT8 e diabetes tipo 2, embora os auto-anticorpos ZnT8 são raramente detectados26.
Mais recentemente, um único polimorfismo Arg325 codificação residual polimórfica em SLC30A8 foi mostrado para ser associado com o risco de diabetes tipo 1. Variantes comuns no gene TCF7L2, em associação com HLA-DQB1 de genotipagem 1, podem distinguir anti-GAD positivo e anti-GAD negativo em indivíduos com diabetes diagnosticados entre as idades de 15 e 34 anos20. Mas, as variantes do gene TCF7L2 não distinguem entre diabetes auto-imune e não auto-imune diagnosticado entre as idades de 40 e 59 anos, sugerindo que a patogênese da doença nos indivíduos com diabetes de meia-idade (40 – 59 anos) de anti-GAD positivos são diferentes dos jovens (15 – 34 anos) de anti-GAD positivo20. Além disso, indivíduos com LADA partilham o mesmo genótipo TCF7L2 com diabetes tipo 213. Assim, os indivíduos com LADA parecem compartilhar determinantes genéticos comuns a ambos os tipos 1 e 2 diabetes.
Significância do histórico familiar
Histórico familiar de diabetes foi identificado como um fator de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 1 e tipo 229. Agrupamento familiar de diabetes é ocasionado em parte a uma combinação compartilhada de fatores genéticos e ambientais. Para a diabetes tipo 1 e tipo 2, o risco de desenvolver diabetes aumenta com um número crescente de parentes afetados29. Interessantes relatos têm mostrado agrupamento familiar de genes da diabetes de tipo 1 e tipo 2 e sugerem que variantes genéticas selecionadas pela suscetibilidade podem estar envolvidas na patogênese da diabetes tipo 1 e tipo 2. Os resultados de Nord-Trondelag Health Study (Estudo de Saúde de Nord-Nord-Trondelag)30 mostraram que o
histórico familiar de diabetes, embora o tipo de diabetes em parentes fosse desconhecido, também foi um forte fator de risco para o desenvolvimento do LADA. Evidencia-se que a presença de história familiar positiva para diabetes é fator de risco para LADA na mesma magnitude do que para diabetes tipo 2.
Este estudo observou que pacientes com Lada que tinham história familiar de diabetes apresentavam títulos mais baixos de anti-GAD comparados àqueles que não tinham história na família. Reforçando a idéia de outros estudos, no qual pacientes LADA que possuem altos títulos de Anti-GAD estão menos relacionados a história familiar positiva para diabetes.
Triagem para LADA
O teste de anticorpos GAD em pacientes com início recente de diabetes tipo 2 é, em termos práticos, o primeiro passo na identificação dos pacientes que podem ser diagnosticados com LADA se os resultados forem positivos.
Dados do UKPDS1 mostraram claramente que em pacientes diabéticos com idades entre 35 e 45 anos, a maioria dos pacientes que apresentaram o teste positivo para ambos os anticorpos GAD e ICA progrediram rapidamente em direção a dependência de insulina. É desconhecido se a progressão é uma conseqüência da história natural da doença nesta faixa etária, ou é devido ao tratamento inadequado nesses pacientes. Embora a utilidade clínica de identificar pacientes com anticorpo GAD positivo submetidos à tipagem HLA e dosagem de peptídeo C não é estabelecida, a triagem para detecção de anticorpos GAD, deve ser considerada.
Assim, no caso de resultado positivo para anticorpos GAD, o paciente deve ser investigado em profundidade para caracterizar o estado da doença. Tipagem HLA pode ajudar a apoiar o diagnóstico de LADA, a avaliação da dosagem do peptídeo C pode organizar a função das células B e o monitoramento do peptídeo C ajuda o médico a determinar quando introduzir a terapia insulínica. No entanto, antes de recomendar esta estratégia de diagnóstico, mais estudos são necessários16.
Em pacientes com auto-anticorpos GAD, auto-imunidade endócrina para outros tipos de células é freqüentemente relatada, portanto, a medida de auto-anticorpos à tireóide e células adrenais pode ser uma ferramenta útil para detectar latentes endocrinopatias auto-imunes associadas. Uma série de considerações clínicas e familiares devem ser aplicadas antes de medir esses anticorpos. Assim, a presença de auto-imunidade em parentes é um parâmetro útil, enquanto massa corporal magra pode ser indicativa de uma rápida progressão para dependência de insulina, embora o peso por si só não seja típico de LADA como têm sido descritos pacientes obesos com LADA12. No caso de positividade de anticorpos GAD, uma definição do estágio do processo da doença é necessária e deve incluir a avaliação de peptídeo C, status HLA, e medição outros auto-anticorpos para adotar uma estratégia terapêutica correta. Porque alguns pacientes LADA podem ser resistentes à insulina e a medição de peptídeo C em casos individuais podem não ser úteis. Tipagem HLA, embora útil, costuma ser muito cara.
Apesar da freqüência de LADA, não há recomendações universais a respeito de testes para os anticorpos no início de diabetes. Atualmente, muitos médicos testam a detecção de anticorpos anti-ilhotas apenas se eles suspeitam de LADA, geralmente com base no peso corporal. Adultos com excesso de peso e diabetes presumem-se ter diabetes tipo 2 e não são testados, enquanto os adultos de peso normal são candidatos potenciais a terem o diagnóstico de LADA e podem ser testados21. No entanto, esta abordagem negligência os estudos em que LADA tem sido documentada com BMI médio na categoria acima do peso ou mesmo obesos. Além disso, com o aumento da obesidade em adultos no mundo inteiro9, se tornará ainda mais difícil distinguir LADA de diabetes tipo 2, com base no BMI. A estratégia clínica confiável é necessária para identificar quais os adultos com diabetes têm alta probabilidade de LADA e precisam de testes para detecção da ilhota de anticorpos. Assim, buscou-se identificar as características clínicas que distinguem LADA e estabelecer uma ferramenta de triagem clínica, que irá melhorar a detecção de LADA e, finalmente, a gestão de pacientes com LADA.
Com base aos resultado demonstrados no estudo de Fourlanos14, cinco características clínicas distintas foram significativamente mais freqüentes em
indivíduos com LADA do que em indivíduos com diabetes tipo 2 no momento do diagnóstico. Estas foram: 1) idade de aparecimento da diabetes de início < 50 anos, 2) sintomas agudos da polidipsia e / ou poliúria e / ou perda de peso involuntária antes do diagnóstico, 3) BMI < 25 kg/m2, 4) um histórico pessoal de DR3 e / ou DR4 relacionados com doença auto-imune, e 5) histórico familiar de DR3 e / ou DR4 relacionados com doença auto-imune. A maioria (75%) de indivíduos com LADA e uma minoria (24%) de diabéticos tipo 2 tinham pelo menos duas características clínicas distintas (pontuação de risco clínico LADA for >= 2).
No estudo prospectivo destes critérios clínicos14, a maioria (86 de 130) dos indivíduos tinha uma ou nenhuma característica clínica. A presença de duas ou mais características clínicas distintas (pontuação de risco clínico LADA >= 2) tinha uma sensibilidade de 90% e especificidade de 71% para a detecção de LADA (Tabela 2). A pontuação de risco clínico LADA >= 2 identificou 9 de 10 pacientes com LADA e uma pontuação de risco clínico LADA =< 1 identificados especificidade 56% para a detecção de LADA.
Um estudo retrospectivo dos parâmetros clínicos no diagnóstico de diabetes revelou que a maioria dos indivíduos com LADA teve pelo menos duas das cinco características clínicas distintas (idade de início < 50 anos, sintomas agudos, BMI < 25 kg/m2, histórico pessoal de doença auto-imune, ou histórico familiar de doença auto-imune), em comparação com uma minoria de indivíduos diabéticos tipo 214.
Em um estudo prospectivo de validação, a presença de pelo menos duas características clínicas distintas (pontuação de risco clínico LADA >= 2) no momento do diagnóstico teve sensibilidade de 90% e especificidade de 71% para a detecção de LADA. Além disso, a presença de menos de duas características clínicas distintas (pontuação de risco clínico LADA =< 1) foi um método altamente confiável para excluir LADA (valor preditivo negativo 99%). Este método de triagem clínica é superior à prática popular clínica atual do paciente apenas com o rastreio BMI < 25 kg/m2 para GADAs. Usando este corte de BMI normal, como o único critério no estudo prospectivo resultaria em uma sensibilidade de 30%,
porque a maioria dos indivíduos com LADA está com excesso de peso ou obesos14.
Estas descobertas sugerem que a avaliação de múltiplas características clínicas de apresentação permite que adultos com diabetes possam ser triados em dois grupos: menor risco de LADA (pontuação de risco clínico LADA =< 1) e maior risco para LADA (pontuação de risco clínico LADA >= 2). Os benefícios desta abordagem da ferramenta de triagem para LADA são vários. Primeiro, ela auxilia na identificação e manejo de pacientes com LADA13.
Importância dos títulos de GADA
A auto-imunidade e a resistência à insulina coexistem, em graus variáveis, nos pacientes com LADA, e a contribuição desses fatores parece estar refletida nos títulos de GADA. Um subgrupo muito similar ao DM2 sem auto-anticorpos, fenotipicamente e na progressão para necessidade de insulina, parece ser melhor identificado pela presença de baixos títulos de GADA, sobretudo isolados. Por outro lado, indivíduos com altos títulos de GADA e múltiplos auto-anticorpos apresentam fenótipo distinto do DM2 clássico e são de maior risco para falência prematura das células-beta.
Valores maiores de relação cintura-quadril, pressão arterial e triglicérides, e menores de HDL colesterol foram observados em pacientes com baixos títulos de GADA, quando comparados àqueles com altos títulos11. Essa maior freqüência de dislipidemia no grupo com baixos títulos de GADA foi confirmada em outro estudo. Em pacientes diabéticos com combinação de ICA e GADA ou GADA em altos títulos observa-se mais freqüentemente deficiência de insulina e características fenotípicas semelhantes aos DM1, enquanto a positividade para um único anticorpo ou GADA em baixos títulos associam-se com características clínicas e metabólicas de DM2 clássico11.
A função das células-beta (avaliada pelo peptídeo C) é significantemente comprometida nos pacientes com altos títulos de GADA, porém essa diferença pode não ser detectada precocemente, especialmente com as dosagens basais. Os altos títulos de GADA também se associam à necessidade mais precoce de insulina11.
Comparando pacientes com LADA classificados como tendo baixos (> 1 U/ml e < 17,2 U/ml) ou altos (> 17,2 U/ml) títulos de GADA, encontramos menor resistência insulínica e menor freqüência de componentes da síndrome metabólica naqueles com GADA em altos títulos. Estes apresentaram ainda uma maior redução dos níveis de peptídeo C, com requerimento precoce de insulina durante o seguimento. Pacientes com baixos títulos de GADA e com DM2 (GADA negativo) foram muito similares no fenótipo e na necessidade de insulina11,14,31.
A predominância de anticorpos direcionados para a porção COOH-terminal da molécula de GAD parece estar associada com o declínio mais rápido da função das células-beta e o fenótipo mais próximo do DM1 clássico, enquanto anticorpos direcionados à porção NH2-terminal ou outros epitopos da GAD se correlacionam com um fenótipo similar aos diabéticos GADA negativos31. No entanto, no UKPDS, a necessidade de insulina não se correlacionou com a reatividade dos anticorpos para regiões específicas da molécula de GAD. De qualquer forma, uma forte correlação é demonstrada entre altos títulos de GADA e especificidade para a porção COOH-terminal26.
Auto-Imunidade Extrapancreática
Pacientes com LADA apresentam maior prevalência de outros auto-anticorpos, quando comparados aos diabéticos GADA-negativos: anti-TPO, anti- 21-hidroxilase11 e anticorpos associados à doença celíaca. Comparando pacientes com LADA e DM1 adultos3, não observamos diferenças na freqüência e em títulos de anti-TPO. Auto-imunidade extrapancreática também parece ocorrer mais freqüentemente em pacientes com altos títulos de GADA e com predominância de anticorpos contra a porção COOH-terminal da GAD26.
Tratamento
O objetivo primordial do tratamento no LADA é manter um controle glicêmico adequado com o menor risco de hipoglicemia possível, prevenindo as complicações da doença, como em qualquer tipo de diabetes. Fundamentados nisso, alguns autores acreditam que esse diagnóstico tem pouca importância na prática clínica, pois os pacientes podem ser conduzidos da mesma forma que os DM2 (anticorpos negativos), ou seja, visando ao controle glicêmico. No entanto, considerando-se que a preservação funcional das células-beta é uma meta cada vez mais valorizada e buscada no tratamento do diabetes e que pacientes com LADA, ou pelo menos muitos deles, são de alto risco para falência prematura dessas células, nos parece bastante interessante avaliar o impacto dos tratamentos atualmente disponíveis sobre a história natural dessa condição.
O uso de insulina reduz a atividade das células-beta, diminuindo a expressão antigênica e o processo auto-imune, com conseqüente redução da destruição dessas células. Os hipoglicemiantes orais são eficazes em LADA mas aparentemente eles não preservam a função das células beta , e considerando que a maioria dos pacientes se tornam dependentes de insulina 6 anos após o diagnóstico. No entanto, não há estudos de controle randomizado que confirmem esta conclusão.
A questão fundamental é quanto a relativa eficácia de cada um dos hipoglicemiantes orais (sulfoniluréias, biguanidas, tiazolidinedionas) e a insulina, bem como sua combinações, em preservar a função celular beta. Segundo alguns estudos, as sulfoniluréias teriam um efeito oposto e a metformina teria um efeito neutro nesse processo26. Esses achados são a base para o uso de insulina na tentativa de preservação das células-beta.
De fato, estudos iniciais demonstraram que a insulina induz o desaparecimento dos anticorpos ICA, enquanto estes persistem nos pacientes tratados com sulfoniluréias, isso possivelmente reflete o que ocorre nas ilhotas em resposta às duas terapias31. Insulinização precoce não parece beneficiar todos os
pacientes com diabetes auto-imune, com conservação funcional das células-beta sendo observada naqueles com altos títulos de GADA e peptídeo C ainda preservado15, reforçando a importância dos títulos de GADA.
Ao insulinizar precocemente pacientes diabéticos com mais de 35 anos e GADA > 20 U/ml, observou-se que não houve, durante o seguimento de 48 meses, variações significativas nos níveis de peptídeo C, indicando preservação da função de células-beta; além de melhor controle e menor requerimento de insulina, quando comparados ao grupo daqueles insulinizados apenas quando o alvo glicêmico não foi alcançado com os agentes orais31.
Tiazolidinedionas teoricamente podem ter um valor no LADA, não só por causa de sua capacidade de melhorar a sensibilidade à insulina, mas também por
causa de seu efeito antiinflamatório. Há estudos experimentais indicando o papel
promissor na preservação das células-beta em DM1 e no LADA31. Em um estudo- piloto14 houve significativa melhora nos níveis de peptídeo C, mas não na glicohemoglobina, em pacientes recebendo rosiglitazona e insulina, comparados com insulina isoladamente.
Observou-se recentemente que a rosiglitazona pode proporcionar uma maior preservação do funcional da células B em indivíduos com LADA (GADA +) em comparação a um grupo de indivíduos com LADA tratados apenas com insulina durante um seguimento de 3 anos. ). A preservação funcional das células
B neste estudo e em outros podem ser em parte atribuídos à capacidade da
rosiglitazona de suprimir ou diminuir a destruição de células T auto-imune mediada das células B. Outros agentes anti-diabéticos surgiram como protetores análogos das células B como glucagon peptídeo-1 e receptor antagonista do IL-1. Testes adicionais são necessários para determinar o melhor tratamento inicial e de longo prazo da diabetes fenotípica 2 auto-imunes.
Intervenção no estilo de vida com dieta e exercício melhora o controle glicêmico no diabetes tipo 1 e tipo 2 diabetes. Dois estudos, o finlandês Diabetes Prevention Study e o Programa da Prevenção da Diabetes observaram que a mudança no estilo de vida tem demonstrado preservação da função celular beta em pessoas com intolerância oral a glicose. Intervenção no estilo de vida seria
provavelmente melhorar em curto prazo o controle glicêmico no LADA, mas outros estudos são necessários para determinar se ela preservaria a função celular beta a longo prazo.
Estratégias preventivas para diabetes tipo 1 incluindo terapias de base imune também podem ser aplicáveis a LADA. Se a destruição celular beta é lentamente progressiva no LADA, isto implica uma maior janela terapêutica para prevenção. Estudos iniciais com imunomoduladores, GAD65\e análogos de proteínas do choque térmico (DiaPep 277)14 têm demonstrado resultados positivos na preservação das células-beta no LADA.
RELATO DE CASO
Paciente feminina, 30 anos, professora, 2 filhos, procedente de São Paulo, relata diabetes mellitus desde 2008. Na época do diagnóstico, apresentou cansaço, poliúria, polidpsia, perda de mais ou menos 6 kilos, e turvação visual. Procurou atendimento médico o qual verificou que sua glicemia indicava 280mg/dl. Iniciou tratamento com antidiabéticos orais, glibenclamida e metformina, atividade física regular e dieta para diabetes.
De acordo com os antecedentes pessoais, refere asma desde os 6 anos de idade, vindo a utilizar miflonide 400 mcg duas vezes ao dia, rinite alérgica. Relata duas gestações, sendo que na primeira gravidez apresentou Doença Hipertensiva Específica da Gravidez (DHEG) e parto prematuro. Nega diabetes gestacional e macrossomia, bem como, tabagismo e etilismo.
Possui história familiar positiva para diabetes mellitus tipo 2, cuja a mãe apresentou o diagnóstico aos 54 anos, vindo a fazer o uso de glibenclamida. Pai falecido por infarto agudo do miocárdio aos 59 anos. Ademais, a paciente relata história familiar negativa de doenças autoimunes ou tireoidopatias.
Quanto ao exame físico, encontrava-se em bom estado geral, mucosas coradas e hidratas, IMC de 26 kg/m2, ausculta pulmonar com murmúrio vesicular
presente e sem ruídos adventícios. Ausculta cardíaca sem alterações. Nódulo palpável em tireóide em lobo esquerdo medindo 1,0 cm.
Em acompanhamento no serviço de endocrinologia do HSPM a partir de 2010, o qual se verificou os seguintes índices bioquímicos: anti-gad positivo ( 3u/ml) e anti-ilhota negativo, peptídio C de 1,16 ng/mL, colesterol total igual a 174mg/dl, LDL de 133mg/dl e HDL de 35mg/dl, hemoglobina glicada igual a 8,4%, TSH de 0,37 ui/ml e T4 livre de 1,24. Após 3 anos do diagnóstico, evoluiu com dependência insulínica devido hiperglicemias não controladas com os antidiabéticos via oral.
DISCUSSÃO
O diabetes autoimune de progressão lenta do adulto incide tardiamente, entre 25 e 65 anos de idade, manifestando-se inicialmente de forma semelhante ao tipo 2, mas progredindo para dependência precoce de insulina. Predomina no sexo masculino e envolve também o pâncreas exócrino. No anátomo-patológico de pâncreas obtidos em biópsia ou autópsia, os linfócitos T são menos predominantes, com menor infiltração insular que os do tipo 1. As células beta são reduzidas, mas preservadas, e o pâncreas exócrino é atrófico.
Embora exista controvérsias sugere-se como critérios diagnósticos de LADA: idade entre 25 e 65 anos; ausência de cetoacidose ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses e presença de auto-anticorpos (especialmente GADA). Should less latent
Corroborando com o diagnóstico de LADA, o relato de caso apresentado possui todos os critérios positivos: a idade do diagnóstico, ausência de cetoacidose, independência de terapia insulínica por pelo menos 12 meses e presença de anti-GAD positivo.
Bem como, de acordo aos critérios de Fourlanos, o caso descrito evidencia dois dos critérios clínicos avaliados, os quais seriam a idade de início e os sintomas de poliúria, polidpsia e perda de peso, no momento do diagnóstico. Segundo os pesquisadores, os pacientes com LADA (anti-GAD positivo) que possuírem pelo menos dois dos referidos achados clínicos apresentam uma sensibilidade de 90% e especificidade de 70% para o risco de LADA. Heterogeneous entity
Características clínicas de paciente com LADA são semelhantes aos com DM1 e DM2. Quando comparados os pacientes com LADA e DM1, observou-se que os pacientes com diagnóstico de LADA são mais velhos, apresentam IMC mais elevado, maiores níveis plasmáticos de peptídeo C, e que não exigem insulina imediata. De forma semelhante, a comparação entre os pacientes com DM2, os pacientes com LADA são mais jovens, apresentam menor IMC e menor nível plasmático de peptídeo C.
Com relação ao IMC do caso relatado, observa-se que a paciente em questão encontra-se em sobrepeso. Estudos maiores sobre LADA identificaram que muitos dos pacientes encontravam-se classificados nas categorias de sobrepeso ou obesidade (IMC>25,0 kg/m2) concordando com o caso apresentado. Ainda observaram que o IMC é normalmente semelhante aqueles com diabetes tipo 2. Assim, o IMC (<25,0 kg/m2) não deveria ser um critério diagnóstico de LADA. Heterogeneous entity
Apesar de pouca informação sobre a presença de síndrome metabólica e progressão de complicações crônicas neste subgrupo de DM. Alguns estudos sugerem que os paciente com LADA, de modo geral, exibem menos características da síndrome metabólica, tais como: menores valores para o índice de massa corpórea (IMC), da pressão arterial e das concentrações em jejum de peptídeo C e maiores concentrações de HDL-colesterol que os pacientes DM2 (12,13). Apesar destas diferenças, a prevalência de retinopatia, neuropatia, microalbuminúria, doença coronariana, ou mortalidade cardiovascular não parece diferir entre os dois grupos.
O caso apresentado possui várias características da síndrome metabólica, esta afirmação pode ser atribuída ao fato de que a paciente também apresenta baixos níveis de GADA (< 20U/ml). Valores maiores de relação cintura-quadril, pressão arterial e triglicerídeos, e menores de HDL colesterol foram observados em paciente com baixos títulos de GADA, quando comparados com altos títulos. Essa maior freqüência de dislipidemia no grupo com baixo títulos de GADA foi confirmada em vários estudos. Segundo Rosário Et al, em pacientes diabéticos com combinação de ICA e GADA ou GADA em altos títulos observa-se mais freqüentemente deficiência de insulina e características fenotípicas semelhantes aos DM1, enquanto a positividade para um único anticorpo ou GADA em baixos títulos associam-se com características clínicas e metabólicas de DM2 clássico. (LADA E DM@ MAGRO)
No LADA, a resistência a insulina pode coexistir com deficiência de insulina (20). Há clara diferença entre pacientes diabéticos com altos e baixos títulos de anticorpos em relação aos componentes da síndrome metabólica. No entanto, a diferença entre os pacientes com baixos níveis de GADA e diabéticos do tipo 2 não é completamente entendida. Segundo o estudo de Rosário et al, maior resistência à insulina foi observada em pacientes diabéticos tipo 2.
Altos níveis de GADA (> 20U/ml) evoluíram cedo para a necessidade de insulina, de acordo com outros estudos (2,4,10,11,21,22,24,26,27 ). Os paciente com baixos níveis de GADA e GADA- foram semelhantes em termos de função das células beta e necessidade de insulina. Não obstante, a evolução dos pacientes com baixos títulos de GADA para a dependência insulínica não pode ser a mesma que para diabéticos do tipo 2. Takino et al. (9) encontraram que 33% dos pacientes com baixos títulos de GADA (< 20 U/ml) e uma história de diabetes < 5 anos necessitaram de tratamento com insulina no prazo de 2 anos de seguimento. Fato este também presenciado no caso descrito, já que a paciente evolui para dependência insulínica 3 anos após o diagnóstico.
É importante frisar que os marcadores humorais autoimunes são preditores específicos de falência secundária precoce da terapia do DM com dieta ou hipoglicemiantes orais, sendo forte indicadores de insulino-dependência
subseqüente. Cinqüenta por cento dos pacientes adultos anti-GAD positivos ao diagnóstico manifestam nítida deficiência insulínica após 10 anos, comparados a apenas 3% dos pacientes anti-GAD negativos (9). Enquanto no LADA a resposta reduzida de peptídeo C após estímulo pode também estar presente, a ausência de obesidade não é obrigatória. Pelo contrário, é relativamente freqüente, como já visto anteriormente.
Outro aspecto a ser considerado quanto ao valor preditivo dos autoanticorpos para falência secretora de insulina é a conformação ou especificidade do autoanticorpo. No Lada que progride para necessidade de insulinoterapia, o anticorpo anti-GAD é dirigido contra a porção média e carboxiterminal da molécula. Nestes pacientes, costuma haver também maior prevalência de anticorpos anti-tiróide. Já quando esse anticorpo é contra apenas a porção média da molécula, há baixo risco de dependência de insulina, e o diabetes pode ter comportamento semelhante ao tipo 2 (32). (características clínicas )
Concordando com a literatura, o caso descrito possuía história familar positiva para diabetes mellitus. Observou-se em alguns estudos que história familiar de diabetes tipo 2 estava presente em metade dos casos dos portadores de autoanticorpos. Segundo o estudo de Nord-Trondelag, mais de 40% dos indivíduos com LADA e diabetes tipo 2 relataram história familiar positiva em comparação com 31% dos pacientes com diabetes tipo 1 e 15% dos indivíduos sem diabetes. Bem como, os indivíduos que tiveram um membro da família com diabetes foram quase quatro vezes mais susceptíveis de terem LADA em comparação aqueles sem diabetes na família.
Observou-se que os pacientes com LADA que tinham história familiar positva apresentavam menores níveis de anti-GAD em comparação aqueles sem história, fato este, visualizado no relato de caso descrito. Essa observação confirma achados de Castleden et al. (5) que evidenciaram que história familiar positiva foi relativamente menos comum em pacientes com LADA que tinha maiores níveis de anti-GAD. Uma das teorias para explicar tal afirmação, poderia
ser de que menor atividade auto-imune é necessária para causar LADA naqueles indivíduos com maior susceptibilidade genética para diabetes.
Os pacientes com DM2 e LADA são muitas vezes confundidos entre si, e como normalmente as sulfoniluréias são previstas para diabéticos do tipo 2 sem sobrepeso ou obesidade, são também indicadas para pacientes com LADA. No entanto, este tratamento pode causar depleção do restante da insulina endógena mostrando pobres reservas basais e pós-prandial de controle e níveis mais altos de anticorpos em comparação com os que são controlados com terapia insulínica 2,5 Com um diagnóstico preciso da LADA, a administração de antidiabéticos orais poderiam ser evitada.
Aos portadores de LADA têm-se sugerido a insulina como tratamento potencial para preservar a função das células β, seja reduzindo o efeito da glicotoxicidade da hiperglicemia e/ou amenizar o ataque autoimune. Kobayashi e cols (14) observaram que estes pacientes tratados com insulina mantinham a resposta do peptídeo C ao longo do tempo, mas esta declinava progressivamente naqueles tratados com sulfoniluréia. Assim, a insulinoterapia precoce pode modular a falência das células beta. Após 3 anos, 47% e 13% dos diabéticos tratados com sulfoniluréia e insulina, respectivamente, progrediram para dependência de insulina exógena.
A intervenção com insulina mostrou benefício, mais evidente naqueles com títulos de anti-GAD acima de 10 U/ml e maior preservação da função secretora da célula beta no início do estudo. Os pacientes com terapia insulínica podem melhorar o peptídeo-C (devido à melhor função celular beta com uma prodaução natural mais elevada de insulina), reduzindo a hemoglobinaglicada e a concetração de auto-anticorpos.
CONCLUSÃO
A maioria dos pacientes com sinais e sintomas de diabetes vão ser facilmente classificados como portadores de tipo 1 ou 2 diabetes mellitus, mas alguns pacientes podem apresentar uma mistura de características entre estas 2 síndromes. Uma exploração clínica dos parâmetros é obrigatória nestes tipos de indivíduos com o objetivo de indicar o tratamento mais adequado. Com a presença dos critérios de LADA, os testes para auto-anticorpos devem ser solicitados e, portanto, a terapia com insulina imediata pode ser uma das opções indicadas.
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