Artigo de Revisão. O papel de p16 e Ki 67 em carcinomas de células escamosas de cavidade oral e orofaringe

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Texto

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O papel de p16 e Ki 67 em carcinomas de células

escamosas de cavidade oral e orofaringe

Nathalia Machado Seixo de Britto 1 Hellen da Silva Cintra de Paula 2 Vera Aparecida Saddi 3

1) Graduação em Biomedicina. Biomédica. 2) Mestrado. Biomédica e Docente. 3) Doutorado. Docente.

Instituição: Pontifícia Universidade Católica de Goiás e Associação de Combate ao Câncer em Goiás. Goiania / GO – Brasil.

Correspondência: Hellen da Silva Cintra de Paula - Rua 239 Nº 52 Qd. 89A Lt.29 Setor Leste Universitário – Goiânia / GO – Brasil - CEP 74605-070. Artigo recebido em 10/09/2014; aceito para publicação em 12/12/2014; publicado online em 15/04/2015.

Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há

Artigo de Revisão

The role of p16 and Ki 67 in squamous cell carcinomas of

the oral cavity and oropharynx

Resumo

Introdução: Os carcinomas de células escamosas de cavidade

oral e orofaringe apresentam incidência crescente no Brasil e no mundo. Esses carcinomas são geralmente distintos quanto ao padrão de crescimento, comportamento clínico e prognóstico. A carcinogênese oral é um processo de múltiplos estágios que envolvem a participação de várias proteínas que controlam o ciclo celular, incluindo p16 e Ki 67. A proteína p16 é uma inibidora de quinases dependentes de ciclinas e atua regulando o ciclo celular, enquanto Ki 67 está presente no núcleo celular em divisão, funcionando como marcador de proliferação celular. objetivo:

O objetivo deste trabalho consistiu em revisar a literatura acerca do papel dos marcadores tumorais p16 e Ki 67 em carcinomas de células escamosas de cavidade oral e orofaringe. método:

A revisão da literatura foi feita nas bases de dados Scielo e PubMed/Medline durante o período de 2000 a 2013. Resultados:

Os resultados obtidos foram conflitantes em relação ao papel da expressão de p16 nos carcinomas de cavidade oral, embora sua função pareça estar associada à proliferação celular dos carcinomas. Com relação ao marcador Ki 67, os resultados foram menos discrepantes e os estudos demonstraram que o aumento de sua expressão em carcinomas de cavidade oral esteve associado ao alto grau de displasia, diferenciação tumoral e maior agressividade do tumor. Considerações finais: Os

resultados conflitantes apresentados neste trabalho sugerem que são necessárias novas pesquisas com critérios de avaliação mais precisos em relação ao papel dos marcadores tumorais p16 e Ki 67 nos carcinomas de cavidade oral e orofaringe.

Descritores: Inibidor p16 de Quinase Ciclina-Dependente;

Neoplasias Bucais; Neoplasias Orofaríngeas; Imunoistoquímica; Antígeno Ki-67.

AbstRAct

Introduction: Squamous cell carcinomas of the oral cavity and

oropharynx show increasing incidence in Brazil and worldwide. These carcinomas are usually distinct concerning the pattern of growth, clinical behavior and prognosis. Oral carcinogenesis is a multistage process involving the participation of several proteins that control the cell cycle, including p16 and Ki 67. The p16 protein is a cyclin-dependent kinases inhibitor and acts regulating the cell cycle, whereas Ki 67 is present in the nucleus during cell division, functioning as a molecular marker of cell proliferation. objective:

The objective of this study was to review the literature on the role of the tumor markers, p16 and Ki 67, in squamous cell carcinomas of the oral cavity and oropharynx. method: A literature review was

performed on the Scielo and Pubmed/Medline databases during the period 2000-2013. Results: The results were conflicting

regarding the role of p16 expression in carcinomas of the oral cavity, although its function appears to be associated with the carcinomas cell proliferation. Regarding Ki 67, the results were less contradictory and the studies have shown that Ki 67 increased expression in carcinomas of the oral cavity was associated with high-grade dysplasia, tumor differentiation and increased tumor aggressiveness. Final comments: The conflicting results

presented here suggest that more research is needed in order to provide more precise evaluation criteria regarding the role of tumor markers p16 and Ki 67 in carcinomas of the oral cavity and oropharynx.

Key words: Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16; Mouth

Neoplasms; Oropharynx; Immunohistochemistry; Ki-67 Antigen.

INtRoDuÇÃo

O carcinoma de células escamosas (CEC) de cabeça e pescoço é o sexto câncer mais incidente do mundo, constituindo mais de 90% de tumores malignos da cavidade oral e orofaringe1. Este tipo de carcinoma está

associado a um alto índice de morbidade e mortalidade

por câncer2. Trata-se de uma neoplasia epitelial invasiva

com variados graus de diferenciação e propensa ao aparecimento precoce de metástase em linfonodos. Ocorre predominantemente em usuários de álcool e tabaco, do sexo masculino, com idade média entre 50 e 70 anos. O CEC está associado também as infecções virais pelo Papilomavírus humano (HPV)3.

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Estes carcinomas são geralmente distintos quanto ao padrão de crescimento, comportamento clínico e prognóstico. Tumores de cavidade oral costumam ser mais diferenciados do que os carcinomas de orofaringe. Porém, carcinomas de orofaringe apresentam uma alta tendência de recorrer localmente e gerar metástase2.

Modelos em animais e análises moleculares indicam que os CEC de cabeça e pescoço resultam do acúmulo de múltiplos eventos genéticos ou alterações de genes críticos. As células anormais resultantes resistem à apoptose, logo apresentam vantagens proliferativas sobre as células normais e sobrevivem ao sistema imune do paciente2.

O fator de risco mais importante para o CEC de cabeça e pescoço é o uso abusivo do tabaco e do álcool1. Um efeito carcinogênico em potencial pode ser

estabelecido se o uso do álcool e do tabaco acontecer de forma simultânea. Metabólitos do álcool, como o acetaldeído, interferem na síntese e no reparo do DNA. O papel carcinogênico do álcool parece residir na sua capacidade como solvente na parte tecidual, o que potencializa os efeitos dos constituintes do tabaco e assim seus efeitos carcinogênicos4.

Cerca de 25% dos casos de carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço estão relacionados ao HPV. O HPV mais detectado é o tipo 16, presente em 90% a 95% dos casos seguido pelos HPV 18, HPV 33 E HPV 352.

Os HPV de alto risco, 16 e 18, codificam duas oncoproteínas virais importantes, E6 e E72. A proteína

E7 do HPV 16 é capaz de ligar se à proteína do retinoblastoma (pRb), que regula a transição G1/S do ciclo celular, inativando-a5. Enquanto que a proteína

E6 expressa suas atividades oncogênicas por meio da imortalização das células primárias, transformação de linhagens celulares estabelecidas, resistência à diferenciação celular terminal e abolição do ponto de

checagem do ciclo celular5. Esses dois mecanismos

podem contribuir de forma importante para a carcinogênese. Portanto, os carcinomas de células escamosas de cavidade oral associados ao HPV representam um grupo tumoral específico, diferente dos demais carcinomas, já que estudos de caso controle comprovaram que as ações oncogênicas do HPV ocorrem de forma independente aos fatores de riscos para o desenvolvimento do carcinoma de cabeça e pescoço4.

A carcinogênese oral é um processo de múltiplos estágios. Lesões precursoras, invasão e metástase estão muitas vezes presentes de forma simultânea e a proliferação de células tumorais malignas envolve mecanismos de perda de controle do ciclo celular. Assim, estudos que investigaram a expressão de proteínas envolvidas no mecanismo biomolecular da carcinogênese oral demonstraram um significativo interesse para a identificação de biomarcadores que tenham potencial preditivo e prognóstico para carcinomas orais e de orofaringe6.

Um dos marcadores que vem sendo estudado em carcinomas de cavidade oral e orofaringe é a proteína p16, que age como supressora tumoral, inibindo as quinases dependentes de ciclina (CDK4 e CDK6) que regulam o ponto G1 de checagem do ciclo celular3. Alterações em

p16 são frequentemente observadas em vários tipos de tumores, incluindo os carcinomas de células escamosas de cavidade oral. Esse marcador é pouco expresso em epitélio normal e hiperexpresso apenas em células proliferativas e lesões inflamatórias7. A proteína p16 atua

no controle do ciclo celular, promovendo a parada do ciclo e a apoptose. Assim, interrompe a proliferação pela manutenção de um estado de fosforilação da proteína

do retinoblastoma6. A hiperexpressão de p16 tem

sido descrita em resposta a inativação da pRB, como

acontece durante a ação da oncoproteínas E7 do HPV8.

Apesar da proteína p16 ser exaustivamente estudada em carcinomas de colo uterino, seu papel na carcinogênese oral ainda é controverso9.

Outra proteína bastante estudada em tumores é a proteína nuclear Ki 67. Ki 67 está presente no núcleo celular em divisão e o gene que codifica esta proteína está localizado no cromossomo 1010. Geralmente, Ki 67

é utilizado para detecção e quantificação da proliferação celular. O aumento da sua expressão está associado ao grau de diferenciação tumoral, sendo utilizado como

marcador em vários tipos de tumores11. A expressão

de proteínas como Ki 67, associada com a proliferação celular tumoral, vem sendo evidenciada em muitos estudos por meio da técnica de imunoistoquimica12.

O objetivo deste estudo consistiu em revisar a literatura nacional e internacional acerca do papel de p16 e Ki 67 nos carcinomas de cavidade oral e orofaringe, em trabalhos que utilizaram o método de imunoistoquímica.

mÉtoDos

Nesta revisão da literatura foram pesquisados artigos publicados nas bases de dados SciELO e PubMed/ Medline, durante o período de 2000 a 2013. As palavras-chave utilizadas sobre o tema foram baseadas na lista do MeSH e DeCS. Os seguintes termos em inglês foram selecionados para a realização da busca: p16, Ki 67, oral cancer, oropharynx cancer and immunohistochemistry. Em português, foram utilizados os termos p16, Ki 67, câncer oral, câncer de orofaringe e imunoistoquímica. Combinações entre os termos foram utilizadas para pesquisa em todos os bancos de dados, sendo que as referencias dos artigos escolhidos também foram verificadas para identificar outros estudos que pudessem ter sido omitidos na busca eletrônica. Foram considerados somente limites de tempo (2000 a 2013) durante a busca, sendo que todos os artigos encontrados foram selecionados posteriormente por critérios de inclusão e exclusão, após leitura dos respectivos resumos. As publicações escolhidas foram obtidas para reavaliação de seus resultados.

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ResuLtADos

Durante o período analisado, foram encontrados na literatura cinco estudos que investigaram, com o uso do método de imunoistoquímica, o papel dos marcadores tumorais p16 e Ki 67 em carcinomas de células escamosas de cavidade oral e orofaringe (Tabela 1). O primeiro estudo selecionado13 analisou a

expressão de p16 em um grupo de 225, diagnosticados no período de 1978 a 2000 e submetidos à cirurgia exclusiva ou radioterapia seguida de cirurgia. As amostras compreenderam 44 tumores de cavidade oral, 24 tumores de faringe e 147 tumores de laringe. A baixa expressão de p16 foi encontrada em 48% das amostras analisadas, se correlacionou ao estágio T avançado dos tumores e esteve associada significativamente com tumores inicialmente irradiados e sem resposta terapêutica. A análise por regressão múltipla revelou que o sítio tumoral é o mais importante fator independente que afeta a expressão de p16. Nenhuma associação significativa foi detectada entre a expressão de p16 com

o sexo, idade, grau tumoral, metástase ou recorrência do tumor após tratamento cirúrgico. Os autores concluíram que a baixa expressão da proteína p16 está associada a uma maior proliferação das células tumorais, afetando assim o tamanho do tumor. Porém, não significa maior proporção de metástase linfonodal ou pior prognóstico para pacientes submetidos a tratamento cirúrgico.

El-Mofty & Patil (2006)14 analisaram carcinomas

tonsilares HPV-positivos com morfologia basaloide não-queratinizante e imunofenótipo característico. O objetivo do estudo foi analisar a expressão de p16 e Ki 67 em carcinomas orofaríngeos e identificar os tumores com morfologia não-queratinizante. Os tumores e controles foram submetidos à detecção e genotipagem de HPV, usando a reação em cadeia da polimerase (PCR). Na análise foram revistos 235 carcinomas, incluindo 141 de amígdalas e 94 de base da língua. Deste total, 36% dos tumores tonsilares e 32% dos carcinomas da base da língua eram não-queratinizantes (NKCa) e os demais representavam a forma clássica queratinizante dos carcinomas espinoce lulares (KSCC). O DNA de

tabela 1. Características dos cinco estudos incluídos nesta revisão.

Autores, ano de

publicação marcadores estudados sítios anatômicos avaliados total de casos analisados Resultados encontrados

Yuen et al,

2002 p 16

Carcinomas de cavidade oral,

orofaringe e laringe 225

p16 esteve associada ao estágio T avançado e aos tumores sem resposta terapêutica

El-Mofty & Patil,

2006 p 16 Ki 67

Carcinomas não queratinizantes de

orofaringe e tonsilas 235

p16 mostrou-se útil na identificação de lesões displásicas e sua baixa expressão estava relacionada à transformação neoplásica. A expressão de Ki 67 mostrou ter importante valor prognóstico, especialmente na identificação de lesões agressivas e de alta proliferação tumoral. Vékoni et al, 2008 p16INK4a, Ki 67, E2F1, p53, ciclina D1, policomb BMI-1, MEL-18 e EZH2 Tumores mioepiteliais de glândulas salivares 84

p16 demonstrou alta expressão em tumores benignos se comparado às células normais das glândulas salivares.

Ki 67 esteve presente nas neoplasias mioepiteliais primárias e parece contribuir para a transformação neoplásica mioepitelial e crescimento de tumores agressivos.

Abrahao et al, 2011 p 16p53 hTERT

Carcinomas de

cavidade oral 50

p16 não se demonstrou útil na

diferenciação do epitélio não displásico e displásico da mucosa oral.

Dragomir et al, 2012 p 16 Ki 67 P53 Carcinomas de cavidade oral 34

A expressão de p16 não apresentou diferenças significativas com relação aos parâmetros clínicos e histopatológicos, porém demonstrou ser útil na identificação de lesões displásicas.

A expressão de Ki 67 se mostrou útil na identificação de formas agressivas de CEC de cavidade oral com alta expressão na frente de invasão. Abreviações: CEC = Carcinoma de células escamosas.

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HPV, particularmente do tipo 16, foi detectado em 10 (100%) de 10 NKCa e em apenas 2 (20%) de 10 KSCC (P =.0014). Os NKCas foram fortemente reativos para p16, enquanto os KSCC mostraram reatividade focal e fraca. A detecção de Ki 67 foi mais alta nos NKCa, em comparação com KSCC. Os autores concluíram que os NKCa das amígdalas e base da língua são subtipos distintos de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço com alta prevalência de HPV e um imunofenótipo característico. O estudo demonstrou que a investigação de p16 pode ser útil na identificação de lesões displásicas e que a diminuição da sua imunoexpressão é um fator de previsão para transformação neoplásica enquanto que a avaliação da expressão de Ki 67 possui um valor prognóstico na identificação de formas mais agressivas e de alta proliferação de células tumorais em carcinomas orais.

O estudo de Vékony et al (2008)12 analisou tumores

mioepiteliais de glândulas salivares. O estudo investigou a expressão de E2F1, p16INK4a, p53, ciclina D1, Ki 67 e do grupo de proteínas policomb BMI-1, MEL-18 e EZH2, em 49 tumores benignos e 30 tumores malignos mioepiteliais primários, além de cinco recidivas histologicamente benignas. Os achados foram correlacionados com as características histopatológicas. Tumores benignos mostraram um maior percentual de células com expressão de p16(INK4a) (P = 0,002), comparado com o tecido normal das glândulas salivares. Entre os tumores benignos, o tipo de células claras tinha a maior fração de proliferação (P = 0,05). Este estudo foi o primeiro a demonstrar que a via de senescência regulada por p16 (INK4a) está envolvida no desenvolvimento de tumores mioepiteliais. Os autores sugerem que a inativação adicional de p53 e Ki 67 nas neoplasias primárias malignas e benignas contribui para a transformação neoplásica mioepitelial e para o crescimento dos tumores agressivos.

O estudo de Abrahao et al. (2011)15 avaliou padrões

de expressão das proteínas p53 e p16, em relação à expressão de subunidade hTERT da telomerase. Foram analisadas 30 amostras de CEC de cavidade oral, 15 amostras de desordens potencialmente malignas da mucosa oral e cinco casos de hiperplasia epitelial oral. Na avaliação imunoistoquímica, não houve relação entre a expressão de p53 e o grau de displasia do tumor. A expressão de p16 foi evidenciada em 26,7% dos casos de desordens potencialmente malignas da mucosa oral, 43,3% dos casos de CEC de cavidade oral e em dois casos de hiperplasia epitelial oral, mas não foi útil para diferenciação entre o epitélio não displásico e o epitélio displásico. A expressão da telomerase hTERT foi observada em todas as amostras de hiperplasia epitelial oral e nas amostras potencialmente malignas da mucosa oral, mas não foi útil na diferenciação de hiperplasia e displasia do epitélio oral. Portanto, a avaliação da expressão dos marcadores p16, p53 e hTERT apresentada no estudo, não demonstrou nenhuma relação entre tais marcadores e o grau de displasia

nos casos de desordens potencialmente malignas da mucosa oral, ou com o grau de diferenciação de CEC de cavidade oral.

Dragomir et al (2012)10 analisou características

clinicas, histopatológicas e imunoistoquímicas de 34 casos de carcinomas de células escamosas de cavidade oral, sendo que em 11 casos foram identificadas lesões epiteliais displásicas adjacentes. O estudo avaliou a expressão das proteínas p16, Ki 67 e p53, tanto no tumor em geral quanto na frente de invasão. Foram predominantes dentre as amostras, carcinomas bem diferenciados (52,9%) e estadiamento I/II (88,3%). A expressão de p16, p53 não apresentaram diferenças significativas com relação aos parâmetros clínicos e histopatológicos, no entanto, a alta expressão de Ki 67 esteve associada ao alto grau de diferenciação tumoral e alto grau de displasia. O estudo destacou a importância da imunomarcação de p16 na identificação de lesões displásicas e a importância preditiva de p53 e Ki 67 na identificação de formas mais agressivas de carcinomas orais, vez que a expressão desses marcadores estava aumentada na frente de invasão.

DIscussÃo

De acordo com os estudos analisados verificou-se que a expressão de p16 se apresentou alta nos casos de tumores benignos12 e em carcinomas não queratinizados

de cavidade oral associados ao HPV14. Sua baixa

expressão é observada em carcinomas queratinizados de cavidade oral demonstrando que esse foi um fator de

transformação neoplásica14. A baixa expressão de p16

também esteve relacionada a estágios TNM avançados, já que gera maior proliferação das células tumorais13.

Porém, foram descritas diferenças significativas na expressão de p16 em diferentes sítios anatômicos, não havendo associação deste marcador com idade, sexo, metástase ou recorrência tumoral pós-tratamento cirúrgico13.

Existem controvérsias entre os três estudos reportados, em relação à expressão de p16 em lesões displásicas e não displásicas. Segundo Abrahao et

al (2011)15, a expressão de p16 nos casos de CEC de

cavidade oral, desordens potencialmente malignas e hiperplasia epitelial oral, não foi útil na diferenciação entre o epitélio não displásico e displásico, enquanto que para Dragomir et al (2012)10 e El-Mofty & Patil (2006)14 a

expressão deste marcador se demonstrou importante na identificação de lesões displásicas.

Como demonstrado nas pesquisas revisadas uma baixa expressão de p16 pode ser um indicativo de proliferação tumoral, porém, sem nenhum significado prognóstico. Por outro lado, a alta expressão de p16 nos tumores benignos e associados ao HPV demonstra que essa proteína está possivelmente desempenhando seu papel na tentativa de interromper a proliferação tumoral, o que resultaria em melhor prognóstico para a doença. Segundo Wittekindt et al (2012)4, o inibidor transcricional

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de p16 é a proteína pRb. Assim, nos tumores HPV positivos, a proteína pRb é inativada pela proteína E7 do HPV, o que resultaria em desrepressão de p16 e aumento da sua expressão.

Os estudos que avaliaram o marcador Ki 67 demonstram sua alta expressão em carcinomas e tumores malignos da cavidade oral e expressão mediana em tumores benignos12. Os resultados obtidos na pesquisa,

de modo geral, se apresentam coerentes já que Ki 67 está associado ao grau de diferenciação e displasia tumoral10, crescimento tumoral agressivo12 e possui um

importante valor prognóstico na identificação de formas agressivas de tumores com alto índice de proliferação de células tumorais14. Portanto, sua expressão elevada

em tumores de cavidade oral e orofaringe demonstra que esse tipo de tumor possui uma alta capacidade de proliferação e alta agressividade, representando um fator de mal prognóstico.

Embora os estudos revisados tenham analisado os marcadores p16 e Ki 67 em CEC de cavidade oral, usando o método de imunoistoquímica, em grupos com maior prevalência de indivíduos do sexo masculino e com idade média de 50 anos, algumas discrepâncias foram detectadas, como mostra a tabela 1. Sítios anatômicos diferentes, diferenças no número de casos analisados e critérios de inclusão e exclusão também discrepantes foram observados, resultando certamente em conclusões conflitantes entre os autores, principalmente com relação ao marcador p16.

Enquanto alguns autores concluíram que a baixa expressão de p16 esteve associada à proliferação celular e ao tamanho do tumor13, associações significativas não

foram observadas em relação à metástases linfonodais15.

O papel prognóstico de p16 nos carcinomas de cavidade oral e orofaringe não está bem estabelecido, bem como sua importância nas lesões displásicas de cavidade oral. Por outro lado, a maioria dos estudos não avaliou a expressão de p16 em relação a aspectos tumorais relevantes como a sobrevida dos pacientes, a classificação TNM e a presença de HPV, abordada somente em um estudo14.

Mesmo com dados, avaliações e conclusões conflitantes dos artigos reportados nesse estudo, a expressão de p16 parece estar associada à proliferação celular dos carcinomas da cavidade oral e orofaringe13.

Sua baixa expressão parece representar um fator de mal prognóstico, já que esse participa do controle do ciclo celular levando as células tumorais à apoptose. O marcador Ki 67 foi o que apresentou menos resultados discrepantes e sua expressão mediana ou alta em carcinomas de cavidade oral e orofaringe parece representar alto grau de displasia, baixa diferenciação tumoral e maior agressividade do tumor, representando também mal prognóstico12.

O que se espera para estudos futuros é que incluam avaliações mais precisas sobre o tema abordado. Números maiores de casos reportados e melhor classificados, em que o foco seja estabelecer

qual a função de cada marcador, ao invés de correlacioná-los, já que suas funções particulares ainda não estão esclarecidas. O estabelecimento de um ponto de corte (cut off) para a expressão dos marcadores em função dos aspectos tumorais também parece ser um aspecto relevante a ser abordado, uma vez que cada estudo utiliza valores diferentes. Estudos com acompanhamento por maior período de tempo e seguimento destes pacientes em longo prazo são necessários a fim de se estabelecer o valor prognóstico dos marcadores. Outro aspecto relevante que também precisa ser abordado diz respeito a expressão de Ki 67 e p16 com relação a infecção pelo HPV. Diferente dos carcinomas de colo uterino, em que a associação desses marcadores e a presença do DNA do HPV já está bem estabelecida, nos carcinomas de cavidade oral, seus significados permanecem inconclusivos.

coNcLusÕes

Os dados, avaliações e conclusões dos artigos revisados nesse estudo são conflitantes. A expressão de p16 parece estar associada à proliferação celular dos carcinomas da cavidade oral e sua baixa expressão parece representar um fator de mal prognóstico, já que participa do controle do ciclo celular levando as células tumorais à apoptose. O marcador Ki 67 apresentou menos resultados discrepantes e sua expressão mediana ou alta em carcinomas de cavidade oral parece se associar ao alto grau de displasia, baixa diferenciação tumoral e maior agressividade do tumor, representando também um fator de mal prognóstico.

ReFeRÊNcIAs

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Referências

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