Resumo
nutrição precoce (no período pré e pós-natal) pode comprometer o desenvolvimento imediato e a longo prazo, com profundas conseqüências nas doenças degenerativas de adultos. Além disso, o risco de uma doença tardia é maior quando a subnutrição intra-uterina e a restrição do crescimento são seguidas pela supernutrição e pelo crescimento compensatório. Há
evidências crescentes de que a “programação” metabólica da doença do adulto é mediada por hormônios. Portanto, essa revisão se concentra na nossa pesquisa sobre o papel-chave dos hormônios na regulação nutricional do desenvolvimento. A nutrição precoce afeta inúmeros hormônios e seus receptores, que por sua vez regulam a expressão de uma vasta gama de genes envolvidos no crescimento, diferenciação e metabolismo. Nossos
resultados recentes sobre a expressão do gene receptor de hormônios em músculos
funcionalmente diferentes como o esquelético e o cardíaco enfatizam os mecanismos pelos
Interações Precoces
Nutrição-Hormônios:
Implicações nas Doenças
Degenerativas de Adultos
Dra. Joy Dauncey
PhD, FIBiol, ScD; Pesquisadora Sênior, Nutricionista, Professora visitante internacional; Wolfson College, University of Cambridge, UK; Biotechnology and Biological Sciences Research
Council (BBSRC), Babraham Institute, Cambridge, UK.
Palavras-chave: desenvolvimento, doença, nutrição precoce, hormônios,
músculo esquelético e músculo cardíaco.
quais a subnutrição pode comprometer o desenvolvimento e causar resistência à insulina, diabetes e doença cardiovascular (Dauncey et al., 2001). A melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à regulação nutricional do desenvolvimento se faz urgente para que se determine estratégias ótimas para a prevenção de doenças, promoção da saúde, qualidade de vida e longevidade.
Introdução
A nutrição pré e pós-natal causa efeitos tanto imediatos quanto a longo prazo no desenvolvimento e isso tem implicações importantes na incidência de doenças degenerativas de adultos (Widdowson & Kennedy, 1962; McCance & Widdowson, 1974; Lucas, 1994; Barker, 1995; Dauncey, 1997; Dauncey & Bicknell, 1999; de Angelis, 2001; Martinez & Camelo, 2001). Os períodos críticos do desenvolvimento ocorrem em todos os sistemas biológicos, e a longo prazo pode haver conseqüências permanentes. A
fator ambiental, como a nutrição, atuando em um período crítico do desenvolvimento causa efeitos de longa duração ou permanentes, afetando a saúde e a doença. Se a subnutrição ocorrer durante o período crítico, pode haver mudanças de longa duração e permanentes no número, tipo, fisiologia e metabolismo das células de tecidos e sistemas associados. Portanto, as respostas a curto prazo que são benéficas à sobrevivência podem ter conseqüências graves a longo prazo.
Evidências sugerem que a incidência de doenças de adultos pode ser afetada pela subnutrição precoce. Tamanho pequeno e baixo peso ao nascer estão associados com um aumento na incidência de doenças
coronarianas e da síndrome de resistência à insulina no adulto, com presença de intolerância à glicose, dislipidemias e hipertensão. A nutrição na infância e na idade adulta podem se somar aos efeitos adversos da subnutrição do feto e do bebê: a prevalência mais alta do diabetes tipo 2 é em pessoas que nasceram pequenas, mas que se tornaram obesas posteriormente. Dessa forma, o risco de se desenvolver uma doença tardiamente é maior quando a subnutrição precoce e a restrição do crescimento são seguidas pela supernutrição e pelo crescimento
compensatório.
A elucidação dos mecanismos pelos quais a nutrição regula o desenvolvimento é, portanto, relevante para a compreensão da ligação entre a nutrição precoce e a doença no adulto. Há evidências crescentes de que a programação metabólica é mediada por hormônios e que o meio-ambiente nos estágios iniciais do desenvolvimento pode ter efeitos a longo prazo por meio da programação dos sistemas hormonais envolvidos no crescimento e desenvolvimento. As interações nutrição-hormônio-gene são particularmente
importantes nesse contexto (Dauncey e col., 2001) e a figura 1 mostra algumas da vias relevantes que estudamos nos níveis celular e molecular. Nossos estudos se concentraram em músculos funcionalmente diferentes como o esquelético e o cardíaco, não apenas porque
são essenciais para o movimento, termogênese, respiração, função
cardiovascular e intestinal, mas porque o músculo esquelético também desempenha um papel fundamental na determinação das taxas de oxidação de nutrientes e é o principal local periférico de ação da insulina. Assim, defeitos no desenvolvimento muscular podem afetar qualquer uma dessas funções e ter
conseqüências a longo prazo no aumento da incidência de resistência à insulina, doença cardiovascular e diabetes.
Regulação nutricional do desenvolvimento: os hormônios
como sinais da nutrição
A nutrição pode alterar bastante a expressão fenotípica de um determinado genótipo, principalmente durante o desenvolvimento pré e pós-natal. Apesar de nutrientes específicos poderem influenciar a expressão dos genes diretamente, os hormônios também têm um papel fundamental na mediação dos
efeitos da nutrição na expressão de uma vasta gama de genes envolvidos na diferenciação, crescimento e metabolismo. A nutrição afeta a síntese e o metabolismo de muitos hormônios envolvidos no crescimento e no
desenvolvimento, como o hormônio da tiróide (TH), os glicocorticóides (GC), o hormônio do crescimento (GH), a insulina, e os fatores de crescimento do tipo semelhantes à insulina (IGF - Insulin-like Growth Factor) (Dauncey, 1990; Dauncey et al., 1994; Dauncey & Pell, 1998). O TH, por exemplo, tem diversas ações em inúmeros tecidos e tipos de células. Esses hormônios afetam, não apenas a taxa de metabolismo em repouso e o metabolismo de proteínas, carboidratos e gorduras, mas também influenciam o crescimento do feto e do bebê e o desenvolvimento ósseo, do sistema nervoso e muscular.
Diversos hormônios, incluindo o TH, GC, GH, a insulina e os IGFs estão envolvidos
As interações precoces entre nutrição-hormônio-gene: relevância ao desenvolvimento, saúde e doença na idade adulta. Observe que eventos
programados do desenvolvimento apresentam especificidade tanto para tecido como para célula e que cada sistema tem um perfil único de desenvolvimento. Portanto, a nutrição deve ser ótima a cada estágio do desenvolvimento para garantir a saúde a longo prazo e a prevenção de doenças. RCIU, restrição do crescimento intrauterino.
no desenvolvimento muscular e têm efeitos diferentes nos diferentes estágios do
desenvolvimento (Dauncey & Gilmour, 1996; White et al., 2000). No período pré-natal, o TH possibilita a saída de mioblastos uninucleares do ciclo celular para que esses se diferenciem em mioblastos multinucleares e miofibras maduras. No período pós-natal, o TH substitui a miosina lenta do tipo I para miosina rápida do tipo II nas miofibras. Por outro lado, o GH parece estar envolvido na alteração da miosina rápida do tipo II para a miosina lenta do tipo I. É preciso menos ATP para gerar a mesma quantidade de tensão em miofibras de contração lenta que nas de contração rápida. Portanto, a redução de TH plasmático quando há uma baixa ingestão alimentar, combinada a uma tendência de o GH plasmático aumentar irá, portanto, melhorar a eficiência energética e reduzir a taxa metabólica quando as ofertas de energia forem limitadas. O IGF também atua de forma diferente nos diferentes estágios do desenvolvimento. Durante o início da gestação, o IGF-1 é importante para a proliferação das células-tronco e no período posterior, para a diferenciação terminal.
As ações dos hormônios do
desenvolvimento na expressão e função dos genes no músculo são inúmeras e envolvem quantidade e tipos de células, enzimas metabólicas, ATPases e transportadores ligados à membrana e proteínas estruturais (Dauncey & Harrison, 1996). Os padrões de secreção hormonal, sensibilidade e turnover são relacionadas à idade e ao estágio do desenvolvimento, indicando que o momento, a
duração e a amplitude do agravo nutricional irá mudar as respostas hormonais e que os defeitos na maturação normal dos eixos hormonais irão afetar a resposta à nutrição. A harmonia entre crescimento e saúde ótima será conseqüência do desenvolvimento coordenado desses complexos sistemas hormonais. O resultado de um desenvolvimento inadequado será o comprometimento do crescimento celular e do metabolismo.
Regulação nutricional dos receptores hormonais
A nutrição modula não só a síntese e o metabolismo hormonal, mas também os receptores hormonais (Dauncey et al., 1994; White & Dauncey, 1998; Katsumata et al., 2000; Dauncey et al., 2001). Diversos hormônios estão envolvidos na complexa rede de comunicação que atua nos níveis célula-ambiente, célula-célula e intracelular para coordenar o desenvolvimento. Esses hormônios atuam por meio de receptores que agem nos diferentes níveis celulares (Figura 2). Portanto, um certo nível
plasmático de um hormônio pode ter efeitos que são dependentes tanto do estágio do desenvolvimento como do tipo de célula. Os hormônios polipeptídicos como o GH, a insulina e o IGF agem nos receptores plasmáticos ligados à membrana para iniciar a transcrição genética por meio das vias de sinalização intracelular. Por outro lado, os receptores nucleares para moléculas lipossolúveis tais como o TH e o GH regulam diretamente a transcrição por meio de ligação do DNA e remodelação da cromatina.
Os receptores nucleares de hormônios são membros de uma grande superfamília de reguladores de transcrição com capacidade de ativar ou reprimir muitos genes envolvidos no desenvolvimento e na doença. No contexto nutricional, são de particular interesse porque seus ligantes geralmente dependem de componentes dietéticos específicos para sua síntese: iodo e tirosina são essenciais para a
Diversos hormônios regulam a expressão de genes do desenvolvimento por meio de receptores atuando em diferentes níveis celulares. GH, hormônio do crescimento; IGF, fator de crescimento do tipo insulin-like; TH, hormônios da tiróide; GC, glicocorticóides.
síntese de TH; colesterol, para GC e vitamina D; caroteno, para vitamina A e ácidos graxos para o fator de transcrição PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptor). Há ainda um
nível adicional de complexidade porque os receptores hormonais geralmente apresentam diversas isoformas. Os receptores de TH (TR) são codificados por dois protooncogenes que dão origem às isoformas TRα1, TRα2, TRβ1 e TRβ2. Todos, com exceção do TRα2, podem fazer a ligação do TH e transativar os
elementos de resposta do TH dentro da região responsável pelos genes-alvo. O TRα2 provavelmente compete com outras isoformas de TH pelos elementos de resposta do DNA, agindo assim como inibidor da transcrição.
A nutrição tem efeitos significativos nos receptores hormonais; a resposta está
relacionada ao estágio do desenvolvimento e é específica ao tipo de tecido. Os números totais de TR estão diretamente relacionados ao nível de ingestão alimentar e a nutrição precoce
também induz mudanças marcantes nas isoformas de TRα. No músculo cardíaco, a subnutrição pós-natal marcadamente
supraregula o TRα2 que não se liga ao TH. A redução na proporção TRα1:TRα2, associada ao aumento do TH no plasma e a uma baixa ingestão alimentar reduziria a miosina a cardíaca e levaria a uma redução na capacidade de contração e na freqüência cardíaca operacional. O estado nutricional também afeta os receptores por meio de muitos outros hormônios, incluindo os receptores do GH (GHR). O efeito da nutrição é específico ao tipo de tecido e está
relacionado ao tipo de músculo: uma baixa ingestão alimentar reduz a expressão gênica de GHR no fígado, ao passo que pode aumentá-la no músculo. A redução de GHR hepático diminuirá o crescimento por causa da redução da síntese de IGF-1 induzida pelo GH. Por outro lado, um aumento no GHR muscular reflete as funções metabólicas do GH e suas
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ações lipolíticas e diabetogênicas aumentarão o uso das gorduras e conservarão a glicose.
Implicações para a saúde e a doença a longo prazo
Nossos estudos sobre a regulação da expressão gênica do receptor hormonal em músculos funcionalmente diferentes como o esquelético e o cardíaco enfatizam
mecanismos pelos quais o estado nutricional pode afetar o desenvolvimento (Katsumata et al., 1999; Dauncey et al., 2001; White et al., 2001). As diferentes ações dos receptores
hormonais no desenvolvimento celular provavelmente persistem por muito tempo após a
subseqüente otimização da nutrição recuperar a expressão do receptor aos níveis
adequados, causando então efeitos de longa duração ou permanentes na saúde e na doença. A figura 3 mostra os mecanismos pelos quais a nutrição precoce pode causar a resistência à insulina, o diabetes do tipo 2 e a doença
cardiovascular.
A subnutrição pós-natal precoce supraregula a expressão gênica do GHR muscular e os transportadores de glicose (GLUT), além de comprometer a captação de glicose muscular. Essas mudanças são provavelmente relevantes ao desenvolvimento da resistência à insulina e do diabetes posteriormente. A subnutrição resultará em um estado anti-insulina/ diabetogênico por meio da modificação da transdução do sinal de GH, GC e da insulina, o que por sua vez causará alterações na função dos GLUTs e na sensibilidade à insulina. A longo prazo, principalmente se a subnutrição precoce for seguida de supernutrição e crescimento compensatório, o risco de se desenvolver o diabetes tipo 2 aumentará.
O TH desempenha um papel
fundamental no desenvolvimento e função muscular e nossos achados científicos corroboram o importante papel das isoformas de TRα na miogênese fetal, na proporção de TRα1 (que se liga ao TH): TRα2 (que não se liga ao TH) para a determinação do fenótipo muscular e para expressão diferencial das isoformas de TR na aquisição e manutenção de ótima função cardíaca e do músculo esquelético. A subnutrição precoce induz mudanças surpreendentes nas isoformas de TRα em músculos funcionalmente diferentes e diminui acentuadamente a proporção TRα1:TRα2. Como os TRs são fatores de transcrição nuclear, isso comprometerá a expressão e função dos genes nos diversos tecidos e sistemas fisiológicos. No músculo, a transcrição gênica de GHR, isoformas da miosina, transportadores de glicose, proteínas desacopladoras, enzimas
glicolíticas, ATPases ligadas à membrana e proteínas estruturais também serão afetadas. O desenvolvimento e a função celular sofrerão alterações e a longo prazo isso causará a resistência à insulina, o diabetes do tipo 2 e a doença cardiovascular.
Estratégias nutricionais para a saúde, qualidade de vida e longevidade
Nosso achados sobre as interações precoces entre nutrição e hormônios reforçam os mecanismos pelos quais a nutrição pode influenciar o desenvolvimento normal e modificar a transcrição de diversos genes envolvidos na utilização de nutrientes, na termogênese, na resistência à insulina e na função cardíaca. Como estratégia de longo prazo, é preciso que os mecanismos pelos quais a nutrição modula o desenvolvimento sejam melhor compreendidos para garantir que se faça recomendações adequadas para otimizar a saúde e reduzir a incidência de doenças na idade adulta.
As potenciais interações entre receptores nucleares, inclusive daqueles para TH e ácido retinóico, não deveriam ser esquecidos nos
Vias no desenvolvimento do músculo esquelético mostrando um dos mecanismos pelos quais a subnutrição precoce pode programar a doença para que essa ocorra mais tarde. Como há diferenças acentuadas específicas para a idade na plasticidade dos fenótipos, mudanças nutricionais em estágios críticos resultarão em efeitos de longa duração ou permanentes no
desenvolvimento. Além disso, a incidência das doenças aumenta se a subnutrição precoce for seguida pela obesidade. TH, hormônios da tiróide; TR, receptor do hormônio da tiróide; GH, hormônio do crescimento; IGF, fatores de crescimento do tipo
• Dauncey MJ, White P, Burton KA et al. Nutrition-hormone receptor-gene interactions: implications for development and disease. Proc Nutr Soc 2001; 60:63-72.
• Widdowson EM, Kennedy GC. Rate of growth, mature weight and life-span. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1962; 156:96-108.
• McCance RA, Widdowson EM. The determinants of growth and form. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1974; 185:1-17.
• Lucas A. Role of nutritional programming in determining adult morbidity. Arch Dis Child 1994; 71:288-90. • Barker DJ. The Wellcome Foundation Lecture, 1994. The fetal origins of adult disease. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1995; 262:37-43.
• Dauncey MJ. From early nutrition and later development ... to underlying mechanisms and optimal health. Br J Nutr 1997; 78 Suppl 2:S113-23.
• Dauncey MJ, Bicknell RJ. Nutrition and neurodevelopment: mechanisms of developmental dysfunction and disease in later life. Nutrition Research Reviews 1999; 12:231-53.
• De Angelis RC. Prevenção nutricional a partir de qual idade? In: Fome Oculta. Bases Fisiológicas para Reduzir seus Riscos Através de Alimentação Saudável; de Angelis RC. São Paulo, Brasil: Atheneu, 2001:133-38. • Martinez FE, Camelo JS. Nutrition of the preterm infants. J Pediatr (Rio J) 2001; 77 Suppl 1:S32-40. • Dauncey MJ. Thyroid hormones and thermogenesis. Proc Nutr Soc 1990; 49:203-15.
• Dauncey MJ, Burton KA, White P et al. Nutritional regulation of growth hormone receptor gene expression. FASEB J 1994; 8:81-8.
• Dauncey MJ, Pell JM. Genetic regulation of growth-promoting factors by nutrition. In: The Cambridge Encyclopedia of Human Growth and Development; Ulijaszek FE, Johnston FE, Preece MA. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1998:142-44.
• Dauncey MJ, Gilmour RS. Regulatory factors in the control of muscle development. Proc Nutr Soc 1996; 55:543-59.
• Dauncey MJ, Harrison AP. Developmental regulation of cation pumps in skeletal and cardiac muscle. Acta Physiol Scand 1996; 156:313-23.
• White P, Cattaneo D, Dauncey MJ. Postnatal regulation of myosin heavy chain isoform expression and metabolic enzyme activity by nutrition. Br J Nutr 2000; 84:185-94.
• White P, Dauncey MJ. Postnatal undernutrition markedly upregulates cardiac a1 and a2 thyroid hormone receptor gene expression. Proc Nutr Soc 1998; 57:79A.
• Katsumata M, Cattaneo D, White P et al. Growth hormone receptor gene expression in porcine skeletal and cardiac muscles is selectively regulated by postnatal undernutrition. J Nutr 2000; 130:2482-88.
• Katsumata M, Burton KA, Li J et al. Suboptimal energy balance selectively up-regulates muscle GLUT gene expression but reduces insulin-dependent glucose uptake during postnatal development. FASEB J 1999; 13:1405-13. • White P, Burton KA, Fowden AL et al. Developmental expression analysis of thyroid hormone receptor isoforms reveals new insights into their essential functions in cardiac and skeletal muscles. FASEB J 2001; 15:1367-76.
Agradecimentos
Agradeço meus inúmeros colegas de diversos países que participaram desta pesquisa. A contribuição deles foi inestimável e trabalhar com eles, um prazer.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
programas de intervenção que empregam a suplementação de iodo e vitamina nas populações de jovens e adultos. O balanço energético e o de nutrientes como
aminoácidos, ácidos graxos, selênio e vitaminas lipossolúveis podem modular as interações entre os TRs, o freqüente receptor do retinóide X e outros receptores nucleares. No início do desenvolvimento, por exemplo, a modulação nutricional de TRs não-ligados pode influenciar muito a expressão gênica induzida pelo receptor de ácido retinóico, e portanto, causar efeitos profundos no desenvolvimento.
O conhecimento atual sugere que o alvo dos programas de saúde pública para redução das doenças degenerativas não deveria se restringir ao estilo de vida do adulto. Atenção considerável deveria ser dada à otimização da nutrição pré-natal, do bebê e da criança para a promoção da saúde, da longevidade e da qualidade de vida.
