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Uso de estudios de casos y controles en investigaciones de brotes epidémicos

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Academic year: 2017

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Uso de estudios de casos y controles

en investigaciones de brotes epidémicos1

Diane M. Dwyer:3 Howard Strickler> 4

Richard A. Goodmar? y Haroutune K. Armenian

INTRODUCCIÓN

Un brote epidémico se define como la aparición de casos de algún trastorno de salud en número mayor al esperado, en un área geográfica determinada y en un perío- do específico (1). No hay criterios universa- les que puedan aplicarse para determinar qué número de casos en exceso es suficien- te para justificar una investigación, En la decisión de investigar un brote epidémico influyen factores tales como la gravedad de sus consecuencias para la salud y las circuns- tancias particulares en que se ha produci- do. La definición abarca un amplio espectro de situaciones de salud pública a las cuales, en función de factores como la etiología y el lugar, se les llama epidemias, conglomera- dos de enfermedades o riesgos imprevistos para la salud (a lo largo del trabajo nos refe- riremos a estos problemas genéricamente como “brotes”).

Las investigaciones de brotes consti-

3

tuyen una categoría especial de los estudios epidemiológicos. Como los brotes no se pla- nifican y corre prisa determinar si deben

Ñ l-4

E ’ Este artículo se publicó en inglés en Epidmiologrr Reviews Ei (1994:16:109-123) conel título”Use of case-control studies $

m outbreak investigations.” Traducción de Luis Carlos Silva Ayqaguer revisada por la redacción del Boletín de la .-!2 OSP. Copyright 0 1994, The Johns Hopkins University

u School of Hygiene and Public Health, Baltimore, MD, VI Estados Unidos de América. Véanse otros artículos de esta

cs .g

serie en pp. 310-317,334-344 y en números anteriores y posteriores del Boletín de la OSP.

8

2 Maryland Department of Health and Mental Hygiene, Epidemiology and Diease Control Pmgram, Baltimore, MD. õ 3 Johns Hopkiis University School of Hygiene and Public cq Health, Department of Epidemiology, Baltimore, MD.

I Nahonal Institutes of Health, National Cancer Institute, Vira1 Epidemiology Branch, Bethesda, MD.

318 5 Centers for Desease Control and Prevenhon, Epldemiology Program Office, Atlanta, GA.

emprenderse o no acciones de salud públi- ca, los epidemiólogos a menudo necesitan información preliminar para decidir cuáles son las intervenciones iniciales apropiadas y las hipótesis que procede examinar. Ave- ces, este proceso se repite a lo largo de una investigación y con cada evaluación los epidemiólogos reorientan la dirección del estudio. Es decir que las investigaciones de brotes, más que diseños fijos, son estudios en constante desarrollo y pueden cambiar de acuerdo con el análisis de datos incom- pletos a intervalos no especificados.

Los estudios de casos y controles son especialmente adecuados para estas circuns- tancias porque su estructura permite eva- luar varias hipótesis etiológicas a la vez, no están sesgados por el hecho de que no se realice una enumeración completa de casos en momentos intermedios de análisis, y son eficientes. Además, pueden constituir la al- ternativa más apropiada en algunas situa- ciones de brote, por ejemplo, en circunstan-

cias en que la población en riesgo no puede definirse inequívocamente o enumerarse completamente.

(2)

seleccionados de investigaciones publicadas (predominantemente en los Estados Unidos de América).

PERSPECTIVA DE LOS

El?IDEMIóLOGOS

DE CAMPO

Los organismos de salud pública son los principales responsables de realizar las investigaciones de brotes sobre el terreno. En casi todos los estados, esa autoridad está investida en el oficial principal de salud pública u otra persona designada para ello (comúnmente el “epidemiólogo del esta- do”). Generalmente, las investigaciones son llevadas a cabo y financiadas por los orga- nismos gubernamentales locales, estatales o federales; en algunas situaciones, sin embar- go, los hospitales u otras instituciones pue- den asumir esa responsabilidad, o incluso se puede autorizar a epidemiólogos ajenos al sector público para que realicen una in- vestigación. Debido a que la investigación epidemiológica de un brote sobre el terreno no constituye una situación experimental, generalmente no hace falta la aprobación de una junta de revisión institucional ni el con- sentimiento informado. Sm embargo, cada vez que los Centros para el Control y la Pre- vención de Enfermedades de los Estados Unidos finalizan la investigación de un bro- te, se practica una revisión con objeto de asegurar que no se han violado las reglas que gobiernan su exención de revisiones por una junta institucional.

Los brotes pueden identificarse a ni- vel local y de los estados por medio de in- formes recibidos de las personas afectadas, grupos o miembros de una institución (por ej., asilos, escuelas, guarderfas infantiles, etc.) y, menos comúnmente, de hospitales, laboratorios o proveedores de atención sa- nitaria o de la revisión de datos proceden- tes de sistemas de vigilancia (por ej., enfer- medades de declaración obligatoria como salmonelosis o hepatitis vírica). La magni- tud de los brotes varía desde el extremo en que solo se afecta a una persona 0 aparecen unos pocos casos de una dolencia infrecuen-

te como el botulismo, hasta el otro extremo en que se notifican decenas de miles de casos, como en un brote masivo de sal- monelosis en una comunidad asociado con la contaminación de la leche en venta en el mercado (2).

Cuando se identifica un brote sospe- chado, el foco inmediato de la investigación debe ser la elaboración de una base racio- nal, tanto para su rápido control como para prevenir la repetición del problema. Por lo tanto, la rapidez con que se establecen las acciones más apropiadas de salubridad es un aspecto medular. Con frecuencia esas acciones deben adoptarse cuando solo se cuenta con información preliminar. En un período relativamente corto después del ini- cio de una investigación, el epidemiólogo de campo intenta caracterizar la pobZución en

riesgo (la cohorte del brote, que puede estar integrada por miembros de la comunidad o ser una subpoblación definida, como pacien- tes hospitalizados o asistentes a una función social); la etiología de la dolencia, lafienfe del brote y el modo de transmisión del agente causal (aéreo, por aerosol, por contacto di-

recto, vectorial, alimentario, hídrico, etc.). \s

Aunque la mayor parte de los brotes descri- a

tos en publicaciones han sido causados por w

agentes infecciosos, se han investigado va-

rios problemas no infecciosos, entre los que Y se incluyen, por ejemplo, tirotoxicosis (3), 8

síndrome de eosinofilia-mialgia (4,5), sui- %

cidios (6), homicidios (7), heridas y choques 8 térmicos (S), enfermedades ocupacionales y

trastornos iatrogénicos (9, 20). El cuadro 1 presenta ejemplos que ilustran el uso que g

se ha hecho de los estudios de casos y con- L;

troles para investigar una amplia variedad 3

de brotes durante los últimos 20 anos. 5

Puesto que las investigaciones de bro-

tes se llevan a cabo en condiciones de cam- g

po, ya sea después de ocurrir el problema .

o durante un brote, el enfoque para inves- 3 tigar y seleccionar las técnicas analíticas z

apropiadas suele estar sujeto a muchas h

restricciones y consideraciones prácticas. i3

Cuando se comparan con las investigacio- a

nes planificadas, las cuales permiten una

(3)
(4)
(5)
(6)

tamaños muestrales, definiciones de caso y control, mecanismos para la recolección de datos y especímenes), las investigacio- nes de brotes se caracterizan por el limita- do control de muchos de los factores esen- ciales del estudio. Por ejemplo, un pequeño número de casos y de posibles controles puede limitar la potencia estadística; el ac- ceso a los grupos afectados puede ser limi- tado; el investigador puede no ser capaz de recolectar especímenes apropiados para el análisis de laboratorio; la publicidad puede introducir sesgos, y la presión para que se intervenga puede entrar en conflic- to con la necesidad de investigar (II). Por añadidura, tanto la investigación de brotes como la planificada pueden verse compro- metidas por aspectos tales como el prolon- gado tiempo que transcurre entre la expo- sición, la enfermedad y la investigación, la reticencia a participar y el hecho de que las fuentes de datos puedan ser incompletas, imprecisas o no estar diseñadas para los propósitos del estudio.

Las consecuencias financieras y lega- les de las medidas sanitarias de control pue- den ser enormes. Entre los tipos de costos en que pueden incurrir individuos o enti- dades financieras involucrados en los bro- tes se encuentran la responsabilidad legal por los productos (12-24), las recomen- daciones contra su venta o uso (25, Zá), la clausura de restaurantes o la separación de trabajadores de su empleo (17, 18), y el sa- crificio de camadas de pollos o descarte de los huevos de aves infectadas por Salmonella

enteritidis (29). Así, a pesar de la presión para

intervenix, el epidemiólogo de campo ha de sopesar los riesgos a que se expone la co- munidad con el nivel de certeza de que las intervenciones específicas son necesarias y apropiadas.

Por lo tanto, una buena investigación de brotes es un estudio organizado, “rápi- do y apropiado” (II) que puede incluir ex- ploraciones clínicas, inspecciones arnbien- tales, recolección de especímenes y análisis de laboratorio concomitantes sobre factores de riesgo y resultados procedentes de indi- viduos con y sin la enfermedad.

USO DE ESTUDIOS

DE CASOS Y CONTROLES

ENINVESTIGACIONES

DE BROTES EPIDÉMICOS

Rasgos generales

de las investigaciones

de brotes epidémicos

Se han publicado varias descripciones de métodos para investigar brotes (2, II, 20- 29) y la mayoría de los autores comentan en detalle la comparación de los casos con los individuos no afectados para cuantificar la asociación entre exposición y enfermedad. Sin embargo, pocas publicaciones abordan formalmente el uso de los métodos de casos y controles (1,20). En el cuadro 2 se enume- ran guías generales para realizar investiga- ciones de brotes.

Dicho brevemente, todas las investi- gaciones comienzan por aplicar procedi- mientos de epidemiología descriptiva para caracterizar a los casos inicialmente identi-

CUADRO 2. Guías para investigaciones epidemiolóoicas de campo (77)

1.

2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Preparare1 trabajo de campo (por ej., administración, autorizaciones, viajes, contactos, designación del investigador principal, etc.)

Confirmar la existencia de una epidemia Verificar el diagnóstico

Verificar y contar los casos y los expuestos: Crear una definición de caso

Elaborar una lista detallada de casos probables Tabular y orientar los datos en cuanto a tiempo, lugar y persona

Adoptar medidas de control inmediatas (si proceden) Formular hipótesis

Contrastar hipótesis

Planificar estudios sistemáticos adicionales Aplicar y evaluar medidas de control y de prevención Iniciar la vigilancia

Comunicar los hallazgos:

(7)

ficados, en función del tiempo, el lugar y la persona. Esta información es de importan- cia crítica para hacer recomendaciones pre- liminares de control, y comenzar a formu- lar sistemáticamente hipótesis y seleccionar un diseño inicial apropiado para el estudio. Por ejemplo, la curva epidémica (esto es, un histograma que representa el número de casos según la fecha de inicio de los sínto- mas) puede emplearse para determinar el curso temporal de la epidemia. La curva epidémica puede también sugerir un patrón de transmisión (persona a persona o fuente común). Además, la información relativa a los síntomas puede sugerir un diagnóstico que puede ser o no avalado por datos de laboratorio que confirmen el agente. Con el diagnóstico posible o probable y el período de incubación puede deducirse el tiempo probable de exposición. Los datos epide- miológicos adicionales sobre los enfermos pueden permitir también identificar a quie- nes estaban en riesgo de exposición en el marco temporal especificado (por ej., todos los que asistieron a un banquete). El grupo de individuos en riesgo de exposición es la cohorte.

El modo en que discurre la investiga- ción de un brote luego de la etapa inicial depende parcialmente de la naturaleza de la cohorte en la que se produjo. Esta puede ser un grupo bien definido y fácilmente evaluable (por ej., asistentes a una fiesta o

si pacientes y trabajadores de un asilo), un gru-

a po bien definido que no puede enumerarse

N

4 adecuadamente (por ej., todos los que co-

z! mieron en un restaurante en un día deter- F! N minado) o un grupo mal definido (por ej.,

E cierto subconjunto de la población de una ;i: ciudad, estado o país).

lz

.2

(n

Fhcción de WI diseño de casos y

s

controles en investigaciones de

8

brotes epidémicos

õ

m po bien definido a menudo se estudian en Los brotes que se producen en un gru- estudios retrospectivos de cohorte, el mé- 324 todo tradicional para abordar la investi-

gación de brotes epidémicos. En estos es- tudios se comparan las tasas de ataque en los expuestos y los no expuestos en una cohorte, y con frecuencia la asociación se mide por medio de la razón de riesgos o ries- go relativo (es decir, la tasa de ataque en los expuestos dividida por la de los no expues- tos). En los brotes que ocurren en una cohorte pequeña, puede ser fácil enumerar a todos los sujetos en riesgo, y por lo gene- ral en el estudio se intenta identificar y en- trevistar a todos los individuos. En el caso de cohortes grandes e identificables, fre- cuentemente es preferible obtener una muestra de solo una fracción de los sujetos elegibles; sin embargo, la cohorte entera debe ser identificable, de suerte que pueda seleccionarse la muestra mediante méto- dos probabilísticos. En esta situación debe conseguirse enumerar una fracción de muestreo conocida de casos y de individuos no afectados para calcular tasas de ataque y riesgos relativos como medidas de asocia- ción insesgadas. Por lo tanto, para contras- tar hipótesis en esas situaciones puede ser más eficiente evitar la enumeración de cohortes completas y usar un estudio de casos y controles. En cohortes poco defini- das, el uso de casos y controles es esencial para identificar factores de riesgo.

Los estudios de casos y controles, a di- ferencia de los retrospectivos de cohorte, no exigen enumerar la cohorte completa, sino comparar una fracción desconocida de casos con una de sujetos no afectados (es decir, los controles). El supuesto del que se parte es que los casos son representativos de todos los enfermos y de que los controles son repre- sentativos de todos los individuos no afecta- dos, de modo que la comparación sea una medida imparcial de la asociación entre la enfermedad y la exposición.

(8)

plorar los factores de riesgo, ya que el mé- todo de casos y controles no resulta sesga- do aunque la enumeración no sea completa. Por su parte, el método de cohorte retros- pectiva (es decir, la comparación de las ta- sas de ataque entre las personas expuestas y no expuestas que se notifican inicialmente) daría lugar a resultados sesgados, a menos que las proporciones de individuos afecta- dos y no afectados en la muestra preliminar fueran esencialmente iguales que las de la cohorte considerada como un todo. Esta es una suposición débil para la etapa tempra- na de la investigación, porque los individuos afectados son los primeros conocidos para el investigador, mientras que los no afecta- dos tienen que buscarse.

Hay tres situaciones en que un estu- dio de casos y controles puede ser el méto- do más apropiado para contrastar formal- mente las hipótesis en etapas ulteriores de la investigación de brotes. La primera es aquella en que, si bien la cohorte podría ser enumerada completamente, es deseable ob- tener una muestra solo de una fracción de los individuos. En un gran brote epidémi- co, la confección de una lista completa de los individuos en la cohorte (es decir, la enu- meración) con el fin de aplicar un método probabilístico insesgado de muestreo, aun cuando fuera posible, consumiría mucho tiempo. Un estudio de casos y controles es más rápido y menos costoso, porque la muestra no tiene una fracción de muestreo conocida de casos y controles y no se nece- sita una enumeración completa.

La segunda situación es aquella en que no puede definirse adecuadamente la pobla- ción en riesgo para determinar una cohorte enumerable, o no puede ser completamen- te enumerada por consideraciones prácticas; en tal caso, por tanto, no es posible utilizar un enfoque retrospectivo. No obstante, se puede utilizar un estudio de casos y contro- les como forma sin sesgo de probar asocia- ciones etiológicas potenciales. Por ejemplo, en un brote de salmonelosis provocado por la leche, que afectó a más de 16 000 casos confirmados por cultivo en todo el territo- rio de un estado, la identificación de dos

marcas de leche como fuentes del brote se basó en estudios de casos y controles que incluyeron a 32 y 13 pares de casos y con- troles, respectivamente (2) (cuadro 1). Otros ejemplos del empleo de métodos de casos y controles para investigar las causas de en- fermedades en cohortes mal definidas inclu- yen los brotes de infecciones por Salmonella easfbourne (30), el síndrome de eosinofilia- mialgia (26) y el síndrome del choque tóxico (13, 14, 31). La pertinencia de los métodos de casos y controles en estas circunstancias no excluye la posibilidad de sesgos (véase más adelante la sección destinada a sesgos). Finalmente, la tercera situación es aquella en la cual los estudios de casos y controles se escogen para contrastar hipó- tesis dentro de un estudio de cohorte. En estos estudios de casos y controles anida- dos (rzesfed) se selecciona un subconjunto de los casos y de los controles para contrastar hipótesis específicas (32-34) (cuadro l), por ejemplo, en circunstancias en las cuales la obtención de información similar sobre to- dos los individuos sería impedida por un costo muy alto o por la falta de tiempo.

Las investigaciones de brotes a menu- ,$

do combinan aspectos de varios enfoques a

metodológicos, los cuales pueden variar 3

durante el curso de la investigación como

respuesta a los resultados de análisis inter- 2

medios. Estas investigaciones también pue- s

den sugerir la realización de estudios de se- %

guimiento más formales 0 más precisos 8

sobre los factores asociados con la enferme- 2

dad (por ej., síndrome de inmunodeficiencia

adquirida (35), legionelosis (36) y síndrome s

de Reye (37,38)). 3

s i=

Definición y selección de casos

2

$

El concepto básico de una investiga- . ción de brotes de casos y controles (la com- 2

paración de la exposición entre casos y con- D

troles) es sencillo. Sin embargo, es en la & definición y selección de los casos y los con- i? troles donde las investigaciones de brotes se a distinguen más claramente de otros estudios

(9)

En contraposición a la mayoría de las situaciones de investigación, en un estudio de brotes la definición de un caso no es fija. Cuando se identifica un brote, el investiga- dor inicialmente utiliza una definición abarcadora de “caso” con respecto a aspec- tos clínicos, de tiempo y de lugar, con el fin de identificar a todos los casos potenciales. En la búsqueda de casos adicionales, se pue- de contemplar el uso de uno o más de los siguientes recursos: sistemas de vigilancia pasivos existentes (por ej., informes de mé- dicos y de laboratorios, autoinformes de personas enfermas (39)); búsqueda activa (por ej., llamadas del departamento de sa- lud a hospitales locales, laboratorios, salas de urgencias y proveedores de salud (34, 40)); entrevistas y encuestas por cuestiona- rio (34); revisión de informes médicos o de laboratorio, e informes de los medios de di- fusión (33,42) (cuadro 1).

Sin embargo, en grandes brotes el in- vestigador quizá no quiera verificar todos los casos. En esta decisión pueden influir consideraciones de orden práctico, como los recursos y tiempo disponibles. Todos los casos verificados se consideran parte de la epidemiología descriptiva, pero en los es- tudios solo se suele incluir una selección de ellos (cuadro 1). El número de casos para el estudio de casos y controles puede ser, en último término, el de casos conocidos por el investigador en el momento de realizar las

%

pruebas de hipótesis; si se identifican los factores de riesgo, puede que sea innecesa- N

4 rio verificar el resto de los casos. El número 2

:: de casos (y controles) necesarios para alcan- N zar cierto nivel de significación estadística

s y de potencia puede calcularse después de

;ii 3

hacer suposiciones sobre el porcentaje de individuos enfermos y no enfermos que es- .-%

s tuvieron expuestos.

cg En el curso de un brote, el investiga-

s dor refina la definición de caso para aumen-

8

tar su especificidad. La definición inicial amplia y abarcadora se va tornando más õ cq restrictiva a medida que la epidemiología

descriptiva del brote va adoptando forma y se determinan el marco temporal y el lugar 326 del brote. Durante este proceso, la definición

de “caso“ puede subdividirse en categorías que incluyan, por ejemplo, “definitivo” (es decir, enfermedad confirmada mediante pruebas de laboratorio), “probable” (por ej ., casos con signos objetivos de la enfermedad, como erupción cutánea 0 vómitos) 0 “posi- ble” (por ej., casos con síntomas subjetivos como calambres o malestar) (39). Asimismo, las definiciones de caso pueden cambiar a medida que las hipótesis adicionales se con- trastan, y a veces puede ser apropiado te- ner varias definiciones simultaneas de caso. Por ejemplo, en un brote de shigelosis a bor- do de un crucero, 72 de los 818 pasajeros y 12 de los 518 tripulantes satisfacían las defi- niciones iniciales de caso, que eran diferen- tes para cada grupo. Para identificar los fac- tores de riesgo, se seleccionaron como casos 36 de los 72 pasajeros cuya enfermedad había comenzado antes del pico del brote o durante este para compararlos con 64 pasajeros selec- cionados al azar como controles (32).

Controles

(10)

te (33), asistentes a una escuela o centro de atención de día (38), pacientes en la consul- ta de un médico (46), personas de visita en una sala de urgencias, o residentes de un vecindario (7,23,14). Para reducir el sesgo de selección al elegir controles, pueden uti- lizarse varios grupos de control a la vez. Además, las definiciones de control, como las de caso, pueden cambiar durante el transcurso del brote; esto es, para contras- tar diferentes hipótesis pueden ser apropia- dos diferentes grupos de control (véase más adelante).

Evaluación de hipótesis

A diferencia de los estudios realizados en el contexto de investigaciones formales, donde las hipótesis se determinan de ante- mano y se contrastan una vez al final de la investigación, las hipótesis sobre factores de riesgo en investigaciones de brotes epidé- micos se formulan y contrastan mediante un proceso flexible y secuencial (H. Strickler, National Cancer Institute, manuscrito en preparación). A los resultados preliminares suelen seguir pruebas periódicas de hipóte- sis similares, complementadas por la inclu- sión de casos adicionales a medida que es- tos se van identificando o por la evaluación de hipótesis nuevas y más específicas, que ocasionalmente emplean grupos de casos o de controles definidos de manera diferente. Por ejemplo, las hipótesis relacionadas con la etiología del síndrome de eosinofilia- mialgia primero contemplaron la exposición al triptófano y luego se circunscribieron a un aspecto de la fabricación de ese fármaco por cierto laboratorio. Durante esta investi- gación, los casos iniciales se definieron como

individuos que tenían el síndrome de

eosinofilia-mialgia y se compararon con con- troles que no padecían la enfermedad (2 6). Esto llevó a reconocer la asociación entre el síndrome de eosinofilia-mialgia y la inges- tión de triptófano. En una segunda fase, tan- to los casos como los controles eran usua- rios de triptófano, y los resultados señalaron a un fabricante concreto. En un tercer nivel

de análisis, los casos y controles elegidos eran todos usuarios de la marca sospechosa de triptófano, de modo que los investiga- dores pudieron acotar el perfodo de produc- ción de triptófano implicado y llevar a cabo una investigación del proceso productivo del triptófano involucrado en este gran bro- te epidémico (4). Del mismo modo, en la investigación de un brote de botulismo, los cuatro estudios de casos y controles inicia- les mostraron una fuerte asociación entre haber comido paf@ meZf6 y el botulismo. Un estudio adicional de casos y controles, cir- cunscrito a aquellos que habían ingerido ese alimento, demostró que el botulismo esta- ba asociado con el consumo de las cebollas salteadas incluidas en el sandwich (33).

Sesgos

Sesgo

de selección.

El sesgo de selección puede afectar los resultados de cualquier estudio. Sm embargo, en determinadas cir- cunstancias, las investigaciones de brotes pueden ser especialmente vulnerables al sesgo de autoselección y la autoselección, a

su vez, puede estar asociada con la exposi- \z

ción de interés. Por ejemplo, es posible que a

a los empleados enfermos de un restauran- 6

te implicado en un brote no les interese co- 2

operar. Al igual que en otros estudios 0

observacionales, el sesgo de selección pue- 3

de aparecer también si los casos identifica-

dos por los sistemas de vigilancia no son 3 representativos de todos los casos (por ej., 2 si la selección involucra solo a los más gra- o vemente enfermos) o si la elección de los ü controles es inapropiada (por ej., no se

aparea a pesar de ser necesario). s z

2

Sesgo de información.

El sesgo de infor-

mación (por ej., de recuerdo) es frecuente, porque en todas las investigaciones de bro- tes epidémicos se recaban antecedentes de

la exposición en situaciones no experimen- b

k a

(11)

tales. El sesgo de recuerdo puede producir- se, por ejemplo, entre los controles que ha- yan podido olvidar las exposiciones o, por el contrario, en los casos que pueden “re- cordar excesivamente” una historia positi- va de exposición. Con frecuencia, los facto- res de riesgo se investigan días o semanas después de haberse desarrollado la enferme- dad. En un estudio que intentaba documen- tar la validez de las historias sobre el consu- mo de alimentos en una investigación de un brote originado a partir de una comida, se filmó en cinta de video un almuerzo nor- mal en un merendero (47). Simulando que algunas personas habían enfermado, entre 50 y 69 horas después del almuerzo los in- vestigadores recogieron testimonios sobre lo ingerido. Treinta y dos personas a las que les sirvieron 34 comidas no informaron so- bre 58 alimentos que realmente habían con- sumido, mientras que comunicaron haber seleccionado 24 que de hecho no habían co- mido; solo 4 (12,5%) personas notificaron co- rrectamente sus elecciones. Si los datos se hubieran analizado suponiendo que cada alimento había realmente causado la enfer- medad en 80% de quienes lo consumieron, el análisis realizado mediante la prueba de ji cuadrado habría implicado a todos excep- to dos de los alimentos respectivos, a pesar de los errores de recuerdo. Sm embargo, en las investigaciones de brotes las tasas de ata- que en los expuestos pueden no alcanzar

s

80% y, potencialmente, el sesgo de recuerdo puede impedir la identificación de un fac- w

4 tor de riesgo.

25 7 i-i

E

Disclasificación

(clasificación

erró-

;iì

$

nea).

puede ocurrir disclasificación, por ejemplo, Entre casos y controles también .Ñ

s si algunos de los controles seleccionados son v, de hecho casos asintomáticos (por ej., cuan- H do no se procura realizar la confirmación de :U

c;‘ laboratorio o esta es rechazada por indivi- õ cq duos para enfermedades como hepatitis A, infección por parvovirus humano B19 o por

virus de la inmunodeficiencia humana). La disclasificación puede ocurrir del mismo

328

modo entre individuos con síntomas cohe-

rentes con la definición de caso pero debi- dos auna causa diferente. La disclasificación asociada con la exposición puede dar lugar a que el investigador haga inferencias erró- neas sobre una exposición, y los errores de clasificación no diferenciales (que pueden introducir sesgos a favor de la hipótesis nula) pueden llevar al investigador a omitir la detección de un agente etiológico impor- tante.

El estudio del síndrome de choque tóxico y los tampones ofrece un ejemplo de cómo estos sesgos pueden afectar los resul- tados de una investigación de brotes. Ya se han abordado los sesgos en la selección de los casos y los controles, el sesgo de infor- mación (adquisición de datos sobre la ex- posición), el sesgo por disclasificación (ses- go de diagnóstico, confirmación diagnóstica de los casos y clasificación de las exposicio- nes), y el sesgo de notificación en estas in- vestigaciones (48). La minimización 0 elimi- nación de estos sesgos es cardinal cuando se aplican métodos de casos y controles a investigaciones de brotes, de manera que puedan obtenerse resultados científicamen- te convincentes.

MEDIDAS DE ASOCIACIÓN Y

PRUEBAS DE SIGNIEKACIÓN

(12)

ciones de brotes epidémicos son enferme- dades infrecuentes en la población general, pueden no ser infrecuentes en la cohorte que se estudia o entre los expuestos al factor de riesgo. La razón de posibilidades debe interpretarse con cautela en un estudio de casos y controles sobre un brote (6,24), y a menudo no será apropiado referirse a un riesgo aumentado (es decir, riesgo relativo o razón de riesgos) relacionado con la expo- . ., sicion.

No obstante, la razón de posibilidades es una medida de asociación útil, al margen de su relación con el riesgo relativo. La ra- zón de posibilidades del estudio siempre se puede usar como estimador de la razón de posibilidades poblacional, sea o no infre- cuente la enfermedad en la población (50), y la magnitud de la razón de posibilidades es indicativa de la fuerza de esa asociación. Otros métodos estadísticos estandarizados, entre los que se incluyen los no paramétricos y las pruebas multivariantes, también se usan habitualmente en las investigaciones de brotes mediante estudios de casos y con- troles.

ASOCIACIONES ETIOLÓGICAS

A PAl3TlR DE ESTUDIOS DE

CASOS Y CONTROLES

Un estudio de casos y controles pue- de ser un componente principal, pero no el único, de una investigación que procure determinar la causa de un brote epidémico con objeto de controlar la enfermedad. Mirado desde el prisma de criterios para determinar causalidad (XI), suele ser fácil determinar la secuencia temporal de los acon- tecimientos y la especificidad del efecto en si- tuaciones con períodos cortos de incubación, y es posible establecer la efectividad de las medidas de control. La coherencia de Za aso- ciación a menudo se determina mediante la planificación de estudios múltiples y otros de seguimiento (por ej., Salmonella enteriditis asociada con huevos, síndrome de Reye y aspirina (37,38), y legionelosis (36)) y no es

un rasgo que suela estar relacionado con una única investigación de brote. LaBerza de Za asociación se determina mediante medidas epidemiológicas (por ej., razón de posibti- dades), y el gradienfe biológico se evalúa me- diante la medición de la relación dosis-res- puesta (por ej., con una prueba de ji cuadrado de tendencia que demuestre el aumento del riesgo a mayores dosis). Las pruebas colaterales y la plausibilidad biológica se obtienen de otras partes de la investiga- ción y de otros estudios.

CONCLUSIONES

Tradicionalmente, las investigaciones de brotes se han realizado mediante estu- dios retrospectivos de cohorte. Sin embar- go, los estudios de casos y controles se han utilizado cada vez más como una herra- mienta analítica para evaluar factores de riesgo y valorar hipótesis en este tipo de in- vestigaciones. Una revisión de una muestra de investigaciones epidemiológicas de cam-

po (que incluyen estudios no publicados) 2

efectuadas por los Centros para el Control 2

y la Prevención de Enfermedades de los Es- 5

tados Unidos, que fueron solicitadas por m

agencias de salud pública estatales, locales EL!

e internacionales durante los anos 1946- 0

1987, indicó que el diseño de casos y con- %

troles se utilizó en casi 15% de las investiga- s ciones (51). En una revisión reciente de la 2 literatura publicada se señaló un aumento

del empleo de métodos de casos y contro- 5

les, de 0,2% en los informes sobre brotes rea- 5 lizados entre 1960 y 1965 a 5,7% entre 1970 s

y 1975, y a 17% en el perídodo comprendi- 5

do entre 1980 y 1985 (52). Además, durante

la década de los ochenta, se introdujeron E N mejoras en el empleo del método de casos y . . controles, sobre todo en el control de los fac- % tores de confusión, la fuente de los sesgos, y -eI en la comunicación de la fuente y la selec- 3

ción de controles. Análogamente, los méto- $

dos analíticos se tomaron más refinados a cl

lo largo del período revisado y progresaron

(13)

exacta de Fisher hasta la regresión logística y el uso creciente de pruebas no para- métricas y análisis apareados para estudios con diseños apareados (53).

El uso cada vez más frecuente de mé- todos de casos y controles refinados en la investigación de brotes sugiere una acepta- ción cada vez mayor de este enfoque, debi- do a sus ventajas y a su pertinencia. Las com- paraciones de casos y controles pueden emplearse para contrastar hipótesis en cual- quier momento de una investigación de bm- tes. Dichos estudios son a menudo más eco- nómicos que aquellos que dependen de la enumeración y de una fracción muestra1 conocida de la cohorte (casi siempre todos sus integrantes) o en diseños retrospectivos de cohorte. Un estudio de casos y controles es el método disponible más apropiado y eficiente en situaciones en que la población en riesgo no puede definirse o enumerarse completamente, como ocurre en los brotes que afectan a toda una comunidad. Lncluso si se planifica un estudio de cohorte retros- pectiva, en una investigación de brotes pue- de inicialmente usarse un enfoque de casos y controles para analizar los datos inter- medios, porque los métodos de casos y con- troles son insesgados cuando se desconocen los fracciones muestrales de los individuos afectados y no afectados. Además, los estudios de casos y controles son particu- larmente adecuados para evaluar hipótesis

k% 0-J múltiples (49). Existen, sin embargo, varias limitacio- r-4

2 nes de los estudios de casos y controles en las investigaciones de brotes epidémicos. ::

l-l Debido a que en una investigación de brotes E de casos y controles no se alcanza el recluta- ;ìi miento completo de la cohorte, el numero s total de individuos expuestos o afectados no .-ti

ti se conocerá con precisión ni se notificarán

WI necesariamente todos los individuos expues-

;ìi tos. Es posible que el espectro completo de

8

manifestaciones clínicas (incluidos los casos de hospitalización y muerte) tampoco pue- s varios parámetros epidemiológicos útiles, da identificarse completamente. Por ultimo, como la tasa de ataque y el riesgo atribuible 330 a la exposición, no pueden calcularse dimc-

tan-rente en los estudios de casos y controles. No obstante, durante la investigación estos parámetros y el espectro de manifestaciones clínicas pueden a menudo determinarse o estimarse por otros medios (cuadro 1) (2,32, 45), como también es posible intentar notifi- car los individuos expuestos (por ej., a través de un anuncio en la prensa). Si se justifica realizar más investigaciones, se podrán lle- var a cabo estudios planificados adicionales en el seguimiento.

El desarrollo futuro de grandes bases de datos y sistemas de información en el ámbito de la atención de salud (por ej., sis- temas automatizados de pagos, diagnósti- cos de alta hospitalaria y resultados de la- boratorio) y la capacidad creciente de los laboratorios para diferenciar subtipos de organismos (por ej., mediante análisis de plásmidos, polimorfismo basado en la lon- gitud de los fragmentos de restricción y secuenciación de ácidos nucleicos) permiten vincular la recolección permanente de da- tos con la vigilancia en salud pública. Con suficientes recursos, los programas de computadoras podrán identificar casos de ciertas enfermedades (por ej., serotipos inusuales de Salmonella o pacientes con tu- berculosis causada por Mycobacterium tuberculosis con idénticos patrones de polimorfismo basado en la longitud de los fragmentos de restricción) para investigacio- nes epidemiológicas descriptivas en el mo- mento y para estudios de casos y controles que podrán detectar asociaciones potencia- les. Este proceso de detección y análisis efi- ciente teóricamente permitiría descubrir y caracterizar brotes en sus fases tempranas y determinar precozmente factores de riesgo e intervenciones capaces de afectar el curso natural del brote evitando su difusión en la comunidad.

AGRADECIMTENTO

Los autores agradecen a las siguien- tes personas de los Centros para el Control

y la Prevención de Enfermedades de

(14)

ciertos estudios en esta revisión: Dres. Roy C. Baron, James Buehler, Robert A. Gunn, John Horan, Harold Jaffe, William R. Harvis, Edwin M. Kilbourne, Larry Schonberger, Jeffrey Sacks y Robert V. Tauxe.

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l Na página 397 deste artigo, quarta linha do segundo parágrafo, leia-se “19/1000 pessoas-ano”

en vez de 19/1000 pessoas por ano.

l Na misma página, segunda linha do terceiro parágrafo, leia-se “isquêmicas” en vez de as

isquemias.

l Na página 398, antipenúltima linha, leia-se “50-59” em vez de 5-59.

l Na página 399, décima linha do segundo parágrafo, leia-se “mortalidade proporcional” en vez

Referências

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