Efeito do exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose em ratos submetidos ao dexametasona

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(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA. EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO DEXAMETASONA REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES. São Cristóvão 2015.

(2) ii. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM EDUCAÇÃO FÍSICA. EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO DEXAMETASONA REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES. Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Educação Física da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Educação Física. Orientador: Prof. Dr. Anderson Carlos Marçal. São Cristóvão 2015.

(3) iii. FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA CENTRAL UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE. Rodrigues, Rejane Walessa Pequeno R696e. Efeito do exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose em ratos submetidos ao dexametasona/ Rejane Walessa Pequeno Rodrigues; orientador Anderson Carlos Marçal.. – São. Cristóvão, 2014. 41 f. : il.. Dissertação. (mestrado. em. Educação. Física). –. Universidade Federal de Sergipe, 2015.. 1. Exercícios físicos – Aspectos da saúde. 2. Glicocorticóides. 3. Dexametasona. 4. Resistência à insulina. 5. Glicemia. I. Marçal, Anderson Carlos, orient. II. Titulo.. CDU 796:615.252.

(4) iv. REJANE WALESSA PEQUENO RODRIGUES EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO DEXAMETASONA Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Educação Física da Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Educação Física. Aprovada em ____/____/____. Orientador: Prof. Dr. Anderson Carlos Marçal. 1º Examinador: Prof. Dr. Emerson Pardono. 2º Examinador: Profª. Drª. Cristiane Bani Corrêa. PARECER -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

(5) v. Dedicatória A Deus. “Porque dEle, por Ele e para Ele são todas as coisas: glória, pois, a Ele eternamente. Amém”. Romanos 11, 36..

(6) vi AGRADECIMENTOS Meu primeiro obrigada sempre será para Deus, só tenho a agradecer por toda essa trajetória de conquistas através de altos e baixos. Tu és a minha força! Minha família, felizmente posso sempre contar com vocês, minha amada mãe Waldete e meu pai batalhador Salatiel. Quero lhes agradecer por fazerem parte da minha vida, me criando e torneando meu caráter, me preparando para esse mundo. Meus irmãos (Suzan, Walesson e Thanan), vocês me inspiram como versões menores de pais. Eu amo muito vocês pelos momentos de aprendizagem que foi nosso crescimento. Meus tios e tias, primos e primas que são como um porto seguro que sei que posso “atracar” em momentos difíceis e de alegria. Obrigada pela confiança em mim depositada, por poder usá-los como cobaia quando pouco sabia, (risos), e agora posso cuidar de vocês da melhor forma. Obrigada ao meu companheiro Odilon Salim, que sua importância é imensurável e continua a crescer a cada minuto que passamos juntos. Amo-te. Obrigada especial ao meu orientador, Dr. Anderson Carlos Marçal por ser um exemplo de mudança jovem sem se limitar com os percalços da vida. Obrigada por ter nos aceitado de olhos vendados e pelas boas ações que só valorizam minha admiração. Obrigada a minha família acadêmica, mais que amigos, meus grupos do coração GERES, principalmente ao Professor Evitom Sousa por ser tão sensitivo e sábio, e pelos amigos do NUPESIN que me acolheram como minha família de Aracaju. Agradeço a todos os colegas do mestrado em especial, ao João Paulo Silva e Josivan Rosa Santos pelo acolhimento em momentos únicos. E a Helen Nogueira que sempre nos tratou e recebeu tão bem! Obrigada pelo grupo de docentes, com quem tive imenso aprendizado. Pela contribuição e troca de saberes! Vocês nos inspiram!. Obrigada por todas as forças que colaboram para o bem!.

(7) vii RODRIGUES, RWP. EFEITO DO EXERCÍCIO RESISTIDO DE ALTA INTENSIDADE SOBRE A SENSIBILIDADE À INSULINA E TOLERÂNCIA À GLICOSE EM RATOS SUBMETIDOS AO DEXAMETASONA. Sergipe: Universidade Federal de Sergipe. Educação Física. 2015, 41f. Resumo Introdução: Os glicocorticoides sintéticos são importantes adjuvantes no tratamento de doenças envolvidas com o sistema imune e de doenças pró inflamatórias. Apesar da sua importância, o uso indiscriminado e/ou abusivo desses fármacos podem causar efeitos adversos como doenças iatrogênicas, e aumento nos gastos com a saúde pública. Sob este contexto, pacientes submetidos ao tratamento continuado com glicocorticoides com o intuito de diminuir os efeitos adversos deste fármaco podem utilizar o exercício físico como uma estratégia não farmacológica. Objetivo: Avaliar os efeitos do exercício resistido sobre a glicemia e resistência à ação da insulina em animais submetidos ao dexametasona. Métodos: Foram utilizados 40 ratos machos divididos randomicamente em quatro grupos: 1) Controle + Sedentário (CS) 2) Controle + Treinado (CT) 3) Dexametasona + Sedentário (DS) 4)Dexamentasona + Treinado (DT). o protocolo de treinamento foi realizado em aparelho de agachamento (três séries, 10 repetições, um minuto de intervalo, com intensidade de 75% de uma repetição máxima durante quatro semanas). Os grupos CS e CT receberam diariamente solução salina intraperitonialmente enquanto que os grupos DS e DT receberam dexametasona (0,2g/kg). Ao final do protocolo foram realizados testes de tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e teste de força máxima. Resultados: Os grupos DS e DT perderam peso significativamente após o tratamento com dexametasona, os grupos CT e DT ganharam força quando comparados os testes da 1ª e 4ª semana (CT=14,78%; DT=36,87%) ao contrário dos grupos CS e DS no mesmo período (p<0,05). No teste de tolerância a glicose, os grupos CT e DT tiveram menor área sob a curva (12,99%; 22,33% respectivamente) comparados aos seus respectivos grupos controles. No teste de sensibilidade a insulina, o exercício resistido atenuou a resistência à ação da insulina induzida pelo tratamento com dexametasona em 23,81% no grupo DT quando comparado ao DS. Conclusão: O Exercício Resistido foi capaz de atenuar os efeitos deletérios induzidos pelo uso crônico com dexametasona sobre a glicemia e a resistência à ação da insulina.. Palavras Chaves: Dexametasona, Resistência à Insulina, glicemia, exercício resistido.

(8) viii RODRIGUES, RWP. EFFECTS OF STRENGTH TRAINING HIGH INTENSITY ON SENSITIVITY TO INSULIN AND GLUCOSE TOLERANCE IN RATS SUBMITTED OF DEXAMETHASONE. Sergipe: Universidade Federal de Sergipe. Educação Física. 2015, 41f. Abstract Introduction: The synthetic glucocorticoids are important adjuvants in the treatment of diseases involved with the immune system and pro inflammatory diseases. Despite its importance, the indiscriminate and / or abusive use of these drugs may cause adverse effects such as iatrogenic diseases, and increased spending on public health. In this context, patients subjected to continued treatment with glucocorticoids in order to reduce the adverse effects of this drug can be used as an exercise no pharmacological strategy. Objective: To evaluate the effects of resistance exercise on blood glucose and resistance to insulin action in animals with dexamethasone. Methods: 40 males rats were used randomly into four groups: 1) Control + Sedentary (CS) 2) Control + Trained (CT) 3) Dexamethasone + Sedentary (DS) 4) Dexamentasona + Trained (DT). The training protocol was performed in squat machine (three sets, 10 reps, oneminute rest, with an intensity of 75% of one repetition maximum for four weeks). CS and CT groups received daily saline intraperitoneally whereas DT and DS groups received dexamethasone (0.2g / kg). At the end of the protocol were conducted glucose tolerance test, insulin sensitivity and maximum force test. Results: The DS and DT groups lost weight significantly following treatment with dexamethasone, CT and DT when compared groups gained strength tests of the 1st and 4th week (CT = 14.78%; DT = 36.87%) instead of CS and DS groups in the same period (p <0.05). In the glucose tolerance test, CT and DT groups showed lower area under the curve (12.99%; 22.33% respectively) compared to their respective control groups. In insulin sensitivity test, resistance exercise attenuated the action of insulin resistance induced by treatment with dexamethasone 23.81% in the DT group compared to the DS. Conclusion: Resistive Exercise was able to mitigate the deleterious effects induced by chronic use of dexamethasone on blood glucose and resistance to insulin action. Key words: Dexamethasone, insulin resistance, glucose, resistance exercise.

(9) ix SUMÁRIO 1 – INTRODUÇÃO...................................................................................... 01 2 – REVISÃO DE LITERATURA................................................................. 03 2.1 Glicocorticoides.................................................................................. 03 2.1.1. Efeitos Fisiológicos........................................................................... 03 2.1.2. Efeitos Terapêuticos......................................................................... 04 2.1.3. Efeitos Adversos............................................................................... 05 2.2. Dexametasona: Benefícios e Risco.................................................... 07 2.2.1. Efeitos Terapêuticos......................................................................... 07 2.2.2. Efeitos adversos................................................................................ 07 2.3. Exercício Resistido....................................................................... 09. 3 – OBJETIVOS.......................................................................................... 12 3.1. Objetivos Geral................................................................................... 12 3.2. Objetivos Específicos........................................................................ 12 4 – MATERIAL E MÉTODOS ..................................................................... 13 5 – RESULTADOS...................................................................................... 17 6 – DISCUSSÃO......................................................................................... 21 7 – CONCLUSÃO....................................................................................... 25 Referências................................................................................................. 26.

(10) 1 1.. INTRODUÇÃO A prevalência elevada de doenças inflamatórias ou que colaboram para o. desenvolvimento de um quadro inflamatório como as doenças reumáticas e até alguns tipos de câncer podem estar relacionadas com a prescrição e uso crônico de diversos medicamentos, como os glicocorticoides (dexametasona), utilizado pelo seu principal benefício anti-inflamatório (1). A. dexametasona. relacionada. ao. administrada. acometimento. da. de. maneira. síndrome. de. indiscriminada Cushing. está. iatrogênica,. caracterizada pela “face de lua”, surgimento de estrias, ganho de peso com acúmulo de gordura central. Além destes efeitos, a utilização indiscriminada de glicocorticoides promove alterações negativas no metabolismo da glicose (2,3); miopatia e fraqueza muscular (4-6); hipertensão arterial (7,8); osteoporose (9,10) e maior suscetibilidade a infecções oportunistas (11). Nesse reduzir/atenuar. sentido, os. buscam-se. efeitos. métodos. adversos. alternativos. decorrentes. do. uso. que. possam. crônico. da. dexametasona. Dentre estas, os exercícios físicos apresentam-se como um possível recurso não farmacológico, contrapondo os efeitos deletérios provocados pelo uso contínuo deste medicamento (12,13, 14). O exercício resistido (ER) se destaca por melhorar a composição corporal, aumentar a síntese proteica, força muscular (15), alterar positivamente o perfil lipídico e promover ajustes pressóricos (16), e, sobretudo, aumentar a sensibilidade à insulina e tolerância à glicose (17,18). Desta forma, a principal hipótese deste estudo considerou que o exercício resistido pode atenuar/reduzir os efeitos adversos causados pelo uso continuado de dexametasona. Logo, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do.

(11) 2 exercício resistido de alta intensidade sobre a sensibilidade a insulina, tolerância a glicose e força muscular em ratos submetidos ao uso crônico de dexametasona por 30 dias consecutivos..

(12) 3 2.. REVISÃO DA LITERATURA O uso terapêutico de esteroides teve provável início na década de 30 e. incorporados na prática médica em 1949, para o tratamento de artrite reumatoide (19). Desde então, tem sido recomendado nas mais diversas especialidades médicas. Os esteroides se dividem em esteroides sexuais e corticosteroides, sendo esta última classe subdividida em: mineralocorticoides e glicocorticoides (20) (Figura 01).. Esteroide Corticosteroides. Mineralocorticoides. Esteroides Sexuais. Andrógenos. Estrogênios Figura 01: Classificação dos hormônios esteroidais segundo Antonow e colaboradores (2007). Os glicocorticoides possuem grande importância na terapêutica. Porém apesar dos seus mecanismos que somam benefícios ao organismo, o uso indiscriminado e/ou abusivo está relacionado com o acometimento de doenças iatrogênicas com sinais e sintomas que se assemelham a síndrome metabólica.. 2.1. Glicocorticoides. 2.1.1. Efeitos Fisiológicos O cortisol ou hidrocortisona é o glicocorticoide (GC) natural circulante no ser humano secretado pela glândula supra-renal. Sua produção é regulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela hipófise anterior em.

(13) 4 resposta à liberação, pelo hipotálamo, do neuropeptídeo denominado fator liberador de corticotrofina (CRH). O ACTH é modulado por fatores externos (calor, lesões, infecções, depressão e exercício) (21). Desta forma, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal exerce efeitos importantes na regulação do metabolismo hídrico, dos carboidratos, lipídeos e proteína, além da função imune e pressão arterial (22). Por ser um derivado lipídico com baixa solubilidade plasmática, cerca de 80% do cortisol é transportado por uma proteína plasmática carreadora específica (a globulina fixadora de cortisol - transcortina) e 10% transportado pela albumina (20, 23). Em condições naturais, o cortisol é responsável pela ativação do mecanismo envolvido com a degradação dos triglicerídeos em ácidos graxos livres e das proteínas em aminoácidos. Essas vias catabólicas também contribuem para o aumento da concentração plasmática da glicose (gliconeogênese hepática), tendo em vista a sua ação antagônica ao hormônio insulina, diante de uma condição adversa, como por exemplo uma possível luta ou fuga (21).. 2.1.2. Efeitos Terapêuticos Por serem considerados potentes anti-inflamatórios, os GC são amplamente prescritos em casos de dermatites, doenças linfoproliferativas, insuficiência adrenal, crises de asma brônquica, em patologias inflamatórias, alérgicas,. imunológicas,. reumatológicas,. HIV,. transplantes,. enxertos e. atualmente, em alguns tipos de câncer (20,24). Diferentemente do cortisol, os GC sintéticos ligam-se cerca de 75% a albumina (25). Indivíduos com hipoalbuminemia, por exemplo, devem receber doses mais baixas de GC para que sejam obtidos os mesmos resultados que indivíduos normais (25). Além disso, o tempo de meia vida dos GC sintéticos varia para cada indivíduo de acordo com a idade, genética e a influência de outros fármacos. Em idosos, por exemplo, o tempo de meia vida é mais prolongado (24), permanecendo por maior período na corrente sanguínea. Baseado nestas especificidades, cuidados na prescrição devem ser adotados, como: tipo de preparação a ser utilizada; via de administração; dose; esquema de administração (contínuo x dias alternados); tempo de uso; idade e gênero do paciente, entre outros (24, 26)..

(14) 5 2.1.3. Efeitos Adversos Dados do Reino Unido sugerem que em algum momento da vida, a população poderá usar corticosteroides. Dentre estes, cerca de 2,5% parecem ser indivíduos com faixa etária de 70 a 79 anos. Um dado preocupante é que um quarto dos usuários utilizam este medicamento por mais de 6 meses (3, 27), fator determinante para incidência dos efeitos adversos. Nos Estados Unidos, 97% dos pacientes submetidos ao transplante de rim (entre 1996 e 2000) usaram corticosteroides em seu pós-operatório. Outro tipo de paciente que necessita do uso crônico desse medicamento são os que possuem reumatismo (cerca de 50% dos pacientes) (3). Não há estudos epidemiológicos na população brasileira, havendo apenas indicação de uso indiscriminado em algumas regiões (28, 29). Destaca-se a importância da prescrição dos GC nesses tipos de tratamento, porém preocupando-se com seus efeitos adversos. Em 2006, pesquisadores da University of Pittsburgh identificaram a incidência de 50% de hiperglicemia em pacientes hospitalizados submetidos ao tratamento com corticosteroides e sem histórico familiar de diabetes (30). Os resultados desse estudo indicaram que a hiperglicemia ocorreu devido ao uso crônico deste fármaco, como consequência, elevando o período de reincidência e do número de internações (3). A importância do uso terapêutico de GC é evidente, sendo sua prescrição quase que indispensável. Porém em casos de uso prolongado como transplantes, alergias e outros tratamentos, deve ser bem analisado quanto ao custo / benefício para cada paciente. Além disso, os efeitos adversos de uma mesma dose de corticosteroides podem ser heterogêneos entre os indivíduos, os motivos decorrem principalmente da diferença entre a farmacocinética apresentada nos pacientes, influenciada por diversos fatores, como: idade, gênero, genéticos e doenças de base (26). Os efeitos relacionados ao uso crônico de GC mais comumente citados na literatura são: hiperglicemia (3), hiperinsulinemia (22), dislipidemia (31), atrofia muscular (12), osteoporose (32), acúmulo de gordura central (31), entre outros efeitos/doenças que podem ser considerados consequência dos anteriores, como: aterosclerose (33, 34), hipertensão (35, 36), obesidade (31, 34) e diabetes mellitus tipo 2 (37, 38)..

(15) 6 Além disso, no tratamento com GC, a utilização de doses supra fisiológicas podem resultar na Síndrome de Cushing iatrogênica, a qual se difere da endógena por possuir efeitos raros, como: pseudo tumor cerebral, necrose óssea avascular, catarata e glaucoma (3, 31). O excesso de GC tem sido comparado com a Síndrome Metabólica (SM), por apresentar todos os sintomas desta doença tais como: resistência à insulina, obesidade central, hiperglicemia e alta concentração plasmática de triglicérides e colesterol total (26, 18). A síndrome metabólica pode ser definida como um conjunto de fatores de risco inter-relacionados, de origem metabólica, que se associam a incidência de doenças cardiovasculares e/ou diabetes mellitus tipo 2 (26). De acordo com a National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III), anormalidades na insulina ou na glicemia não são obrigatórios como critérios para caracterização, diferentemente de duas importantes organizações, a Internetional Diabetes Federation (IDF) e Organização Mundial da Saúde (OMS) (39, 40). Os critérios mais utilizados para caracterização da SM são da NCEP/ATP III e estão descritos na figura 02.. Figura 02: Critério NCEP/ATP III. SM= Síndrome Metabólica (37).

(16) 7 Por este motivo, quando indicado o tratamento com corticosteroides, estabelece-se associação de outros fármacos para atenuar os seus possíveis efeitos adversos, induzindo assim a polifarmacia, utilização de vitaminas e outros métodos preventivos (mudança nos hábitos alimentares e exercício físico). Tornando o paciente que faz uso crônico de corticosteroides passível de maior incidência de Síndrome de Cushing ou mesmo a Síndrome Metabólica. Um dos principais GC prescritos devido sua maior potência em comparação com outros é a dexametasona.. 2.2.. Dexametasona: Benefício e Risco. 2.2.1. Efeitos Terapêuticos A dexametasona, quando comparada a outros GC sintéticos mais utilizados, apresenta maior potência anti-inflamatória, maior duração da ação após uma dose oral, além de possuírem alta afinidade pelos receptores de GC e com mínima retenção sódica quando se quer evitar edema (23). Além disso, este fármaco apresenta atividade farmacológica de 10 a 20 vezes maior que o cortisol, tornando-se uma escolha viável em diversos tipos de tratamentos inclusive em alguns casos de câncer (25).. 2.2.2. Efeitos adversos Uma única dose de dexametasona pode alterar o metabolismo dos carboidratos e lipídeos (41). Ao mesmo tempo, quando utilizado cronicamente, como em casos de transplantes, doenças reumáticas, inflamatórias e alérgicas, e até no tratamento de alguns tipos de câncer, os GC e a dexametasona, podem causar alterações no metabolismo dos carboidratos, lipídeos, proteína, ósseo e hídrico. Possivelmente tornando-o um potencial agente no acometimento do diabetes mellitus tipo 2 e Síndrome Metabólica (41, 42). Em modelos experimentais com animais, baixas doses subcutâneas de dexametasona (2µg/dia) são utilizadas para avaliar, tanto a diminuição da sensibilidade a insulina quanto o aumento da pressão sanguínea em ratos (42). Em humanos, o uso da dexametasona, quando realizado por longo período ou em doses suprafisiológicas, é capaz de causar distúrbios cardiometabólicos (12).

(17) 8 como. resistência. periférica. a. insulina,. hiperglicemia,. hiperinsulinemia,. dislipidemia e aumento na pressão arterial (31). Esses efeitos acontecem quando há disponibilidade plasmática elevada de GC, a produção endógena de glicose torna-se aumentada a partir da ativação de genes hepáticos envolvidos no metabolismo dos carboidratos, principalmente no. momento. pós-prandial,. através. da. gliconeogênese. hepática. (3).. Indiretamente, enzimas como glicose 6 fosfatase e fosfoenolpiruvato carboxilase inibem a ação da insulina. Esse medicamento facilita o transporte dos metabólitos através da membrana mitocondrial ajudando também no aumento da produção endógena de glicose (43). Além disso, ocorre a diminuição da captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular esquelético. Como consequência, é evidenciado a inibição da translocação do GLUT-4 para membrana plasmática e diminuição na taxa de síntese de glicogênio. Promovendo aumento da concentração plasmática da glicose. A hiperglicemia proveniente da gliconeogênese hepática, aliada à menor utilização do substrato de glicose frente ao predomínio do AGL no metabolismo oxidativo, proporciona um aumento na concentração de glicose sanguínea, o que acarreta uma produção excessiva de insulina. Essa situação pode ocasionar resistência à insulina devido algumas alterações em mecanismos intracelulares, como: diminuição da concentração e da atividade quinase do receptor de insulina, da concentração e da fosforilação do IRS-1 e -2 (Substrato do receptor de insulina-1 e -2), da atividade da PI 3quinase (fosfatidilinositol 3 quinase), da translocação dos transportadores de glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares (44). No tecido adiposo a dexametasona favorece a lipólise e o aumento da concentração de ácidos graxos no plasma, possivelmente isto se deve por ação permissiva com outros hormônios, como as catecolaminas e o glucagon. Além disso, a lípase hormônio sensível está ativada, a qual, é uma enzima importante na lipólise. Esse medicamento promove aumento dos depósitos de gordura principalmente na região abdominal, uma vez que, possuem um papel adipogênico sobre as células indiferenciadas localizadas neste importante território tecidual (3, 30). Na musculatura esquelética, promovem a degradação e diminuição da síntese de proteínas. Do mesmo modo, podem ser capazes de inibir diversas.

(18) 9 proteínas envolvidas com a sinalização do IR/IGF1R: inibição da via PI3K/Akt, acelerar a degradação da proteína isoforma 1 do substrato para o receptor de insulina (IRS-1) e é capaz de estimular a via da miostatina tendo como consequência atrofia muscular por aumento do catabolismo proteico e diminuição da síntese proteica por mecanismos genômicos e não-genômicos (23, 45).. 2.3.. Exercício Resistido (ER). O músculo esquelético compreende cerca de 40% da massa corporal total em mamíferos e estima-se ser responsável por cerca de 30% da taxa metabólica de repouso em humanos. Este tecido exerce um importante papel na homeostase, no controle glicêmico, cuja capacidade de armazenamento da glicose na forma de glicogênio é 4 vezes maior que a do fígado (46). Apesar disso, é necessário adotar medidas que envolvam a prática de atividade física para potencializar os efeitos benéficos sobre a manutenção da homeostase do metabolismo de carboidratos. Para tanto, o treinamento de força ou Exercício Resistido (ER), como muito citado na literatura, é caracterizado pela tensão muscular com ou sem movimentação articular contra alguma forma de resistência a ação muscular. Este tipo de treinamento pode promover alterações positivas na aptidão física, composição corporal, tratamento e prevenção de doenças em diversas populações (16). Para que tais benefícios ocorram de forma eficiente no organismo como um todo, se faz necessário que a prescrição se ajuste as características individuais, respeitando os princípios biológicos do treinamento, assim como as variáveis que constituem o programa de treinamento: intensidade, número de séries e repetições, intervalo entre séries e exercícios, frequência, velocidade e ordem dos exercícios (47). Após adequação das variáveis do treinamento, o ER apresenta benefícios funcionais como: aumento da força, resistência muscular, flexibilidade, coordenação, equilíbrio, potência, prevenção de lesões e diminuição da incidência de quedas. Outras vantagens em diversos parâmetros fisiológicos incluem a melhora do sistema cardiovascular e endócrino, perfil lipídico,.

(19) 10 composição corporal, massa muscular e densidade mineral óssea, controle da pressão arterial e aumento da sensibilidade à ação da insulina entre outras (48). Assim, importantes Organizações especializadas, por exemplo American Diabetes Association (ADA) e American College of Sports Medicine (ACSM) indicam a prescrição de ER como fator protetor ao diabetes e doenças metabólicas (49), os quais são os principais efeitos adversos do uso crônico da dexametasona. De acordo com o posicionamento do ano de 2014 da ADA, adultos com diabetes mellitus tipo 2 devem ser encorajados a realizarem ER pelo menos 2 vezes por semana, se não houver contraindicações. Essa recomendação foi classificado em evidência científica “categoria A”, ou seja, muitos. estudos. randomizados. controlados. evidenciaram. resultados. semelhantes. Ainda neste posicionamento, foi comentado sobre protocolos de exercícios com duração de no mínimo 8 semanas capazes de baixar a hemoglobina glicada em 0,66% em pessoas com diabetes mellitus tipo 2, mesmo não diminuindo o Índice de Massa Corpórea (IMC). A U.S. Department of Health and Human Services’ Physical Activity Guidelines for Americans, sugeriu para adultos, a partir de 18 anos, 150 minutos/semana de exercício com intensidade moderada e recomenda atividades de força muscular que envolva todos os principais grupos musculares entre duas ou mais vezes por semana. Além disso, em idosos, foi evidenciado que o ER tem forte evidência de baixar hemoglobina glicada em diabético tipo 2. A manutenção da glicose sanguínea em repouso e durante o exercício dependem da coordenação e integração do sistema nervoso simpático e do sistema endócrino. Existem duas vias, bem definidas, de estimulação da captação de glicose pelo músculo, a insulino-dependente e a insulinoindependente (48), a qual é ativada pelas vias IR/IGF-1, em ambas as vias o resultado influenciará na expressão gênica do GLUT-4 e sua translocação à superfície da célula. Em relação ao GLUT-4, a insulina é responsável por aumentar sua translocação para superfície da célula, culminando no aumento da captação da glicose através de uma complexa cascata de sinalizações. De acordo com Phillips and Winett (50) o ER é associado com melhora da glicose e homeostase da insulina, uma vez que aumenta a área da secção transversa muscular e massa corporal magra, bem como melhorias qualitativas,.

(20) 11 como as propriedades metabólicas musculares, incluindo o aumento da densidade da GLUT-4, conteúdo/atividade da enzima glicogênio sintase. Em indivíduos diabéticos ou com resistência à ação da insulina, essa via torna-se prejudicada. Dessa forma, a outra via (insulino-independente) através da contração muscular também pode aumentar a translocação do GLUT-4, ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) (48,49), cuja principal função é modular o metabolismo celular sendo a mesma regulada pelo déficit de energia celular. De fato, o exercício regular tem sido apontado como uma ferramenta mais eficiente que a intervenção com fármacos no tratamento e prevenção dos riscos causados pelo uso indiscriminado da dexametasona, principalmente quando aliado a intervenções dietéticas (51)..

(21) 12 3.. OBJETIVO. 3.1.. Objetivo Geral Avaliar os efeitos do exercício resistido sobre a glicemia e resistência à. ação da insulina em animais submetidos ao dexametasona.. 3.2. Objetivos Específicos. - Comparar a sensibilidade à insulina em animais controle e animais submetidos ao Exercício Resistido associado ao uso contínuo de dexametasona;. - Comparar a tolerância à glicose em animais controle e animais submetidos ao Exercício Resistido associado ao uso contínuo de dexametasona;. - Analisar o efeito do Exercício Resistido sobre a força muscular em animais controles e submetidos ao uso contínuo de dexametasona..

(22) 13 4.. MATERIAL E MÉTODOS. Animais Foram utilizados ratos Wistar machos (Rattus Norvegicus albinus Wistar), com idade de 7 a 8 semanas, pesando entre 250g e 300g. Os animais foram acomodados em número de 5 por caixa retangular grande, mantidos sob condições de temperatura controlada de 21º a 24ºC e ciclo claro-escuro de 12 horas, tendo livre acesso à água e alimentação (Purina® específica para roedores). Aspectos Éticos Os procedimentos descritos neste estudo foram previamente aprovados pelo comitê de ética em pesquisa animal da universidade local (CEPA/UFS) sob o número de protocolo 09/2012. Delineamento e grupos experimentais Os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos denominados: - Controle Sedentário (CS): ratos sedentários e que receberam solução salina (0,9%) intraperitonialmente; - Controle Treinado (CT): ratos que foram submetidos somente ao protocolo de TR e receberam solução salina (0,9%) intraperitonialmente; - Dexametasona Sedentário (DS): ratos sedentários que foram submetidos somente à administração de dexametasona (de acordo com item administração de dexametasona – logo abaixo); - Dexametasona Treinado (DT): ratos que foram submetidos ao protocolo de ER e à administração de dexametasona..

(23) 14 Protocolo de treinamento O ER foi realizado em aparelho de agachamento segundo modelo de Tamaki et al (52). Todos os animais foram familiarizados com duas sessões de treino (três vezes a massa corporal, 10 repetições, duas séries, um minuto de intervalo entre as séries) com intervalo de 48 horas entre as sessões. Os grupos CT e DT foram submetidos ao treinamento três vezes por semana executando três séries de dez repetições, com intervalos entre séries de 60 segundos e intensidade de 75% da carga estabelecida através do teste de uma repetição máxima (1RM). O protocolo de treinamento teve duração de quatro semanas. Os animais executaram as séries através da aplicação de estímulos elétricos (20 V, 0.3s de duração, 3s de intervalo) por eletrodos (ValuTrode, Modelo CF3200, Axelgaard, Fallbrook, CA, EUA) fixados na cauda e conectados a um eletroestimulador (BIOSET, Physiotonus Four, Modelo 3050, Rio Claro, SP, Brasil). Os grupos CS e DS foram fixados no aparelho nos mesmos horários de treinamento dos grupos exercitados e apenas submetidos aos estímulos elétricos (três séries, dez repetições, com intervalos de repouso de 60 segundos) sem qualquer realização do movimento específico do exercício. Teste de uma repetição máxima Após a familiarização, todos os grupos realizaram o teste de uma repetição máxima (1RM) e após 48 horas foi realizado o reteste de (1RM). Para reajustar a carga de treino e manter a intensidade proposta foram realizados novos testes de 1RM a cada duas semanas..

(24) 15 Administração de Dexametasona Foi administrado dexametasona durante 30 dias, uma vez ao dia (0,2 mg/kg/dia, Decadron®, Prodome, Brasil) intraperitonialmente sempre no mesmo horário (13 horas) nos animais DS e DT. Segundo Severino e colaboradores essa dose administrada é capaz de induzir alterações metabólicas (42). Nos animais CS e CT, foram injetados intraperitonialmente solução salina (0,9%) no mesmo horário (às 13 horas). A massa corporal foi monitorada 3 vezes por semana no mesmo horário em todos os grupos experimentais e o protocolo de treinamento foi realizado concomitante à administração da dexametasona. Teste de Tolerância a Glicose (ivGTT) Ao término dos protocolos experimentais, os animais de cada grupo foram submetidos ao ivGTT após restrição alimentar de 12 horas e foram anestesiados com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). Ao se confirmar o efeito do anestésico pela observação da não retirada da cauda após estímulo de pressão, foi coletado por punção caudal, a amostra correspondente ao tempo zero do teste. Sendo injetado a solução de glicose (2g/kg de peso corporal, via veia peniana) diluída em solução salina (0,9%). Coletaram-se amostras de sangue por punção caudal nos tempos 5, 15, 30, 60 e 90 minutos após injeção de glicose. A glicemia foi determinada através do glicosímetro (Accu-chek Active – Roche). As áreas sob curvas de glicose durante o ivGTT foram calculadas pelo método trapezoidal (53) no software GraphPrism versão 5..

(25) 16 Teste de Sensibilidade à Insulina (ivITT) Para avaliar a sensibilidade à insulina in vivo, os animais foram anestesiados com tiopental (40 mg/Kg de peso de animal). O tiopental foi utilizado por não apresentar influencia na via de sinalização da insulina (54). Ao se confirmar o efeito do anestésico pela observação da não retirada da cauda após estímulo de pressão, foi administrada insulina na dose de 5,4 mmol-1/kg de peso corpóreo na veia peniana e foi analisada a concentração de glicose plasmática em diferentes tempos de coleta de sangue (0 – tempo basal, 4, 8, 12, 16, 18 e 30 minutos) após a administração da insulina (55, 56). Análise dos Dados A avaliação estatística foi realizada pelo teste “t” de Student para 2 amostras não pareadas (p<0,05); também foi utilizado teste de uma via (One way – ANOVA) e de duas vias (Two way – ANOVA), para mais de 4 variáveis, utilizando para ambos o pós-teste de Bonferroni (p<0,05)..

(26) 17 5.. RESULTADOS Para avaliarmos se o protocolo de exercício resistido utilizado promoveu. ganho de força e também para ajustar a intensidade de treinamento, os animais foram submetidos ao teste de força máxima (Figura 3). Não observamos diferenças significativas no teste de 1RM nos grupos sedentários (CS e DS) entre a primeira e quarta semana do protocolo (Figura 3A). Em relação aos grupos treinados (CT e DT) houve um aumento na força, em 14,78% e 36,87%, respectivamente, após período de intervenção (Figura 3B).. Figura 03: Teste de Força Máxima (1RM) antes e depois do protocolo. Os dados representam a média ± desvio padrão da média. A figura 3A ilustra os resultados dos grupos controle sedentário (CS; n=10) dexametasona sedentário (DS; n=10). A figura 3B ilustra os resultados dos grupos controle treinado (CT; n=10) e dexametasona treinado (DT; n=10). Utilizou-se o teste t de Student para análise entre os grupos. ns = sem diferença estatística; * p < 0,05.. O grupo controle sedentário (CS) apresentou ganho de peso ao longo do tempo investigado, este efeito foi semelhante no grupo controle treinado (CT). Os animais tratados com dexametasona tanto no grupo sedentário (DS) quanto no grupo treinado (DT) apresentaram redução de peso corporal (Figura 4)..

(27) 18. Figura 04: Avaliação do percentual do peso corporal total dos grupos (4A) Grupo Controle Sedentário (CS) e Grupo Controle Treinado (CT). (4B) Grupo Dexametasona Sedentário (DS) e Grupo Dexametasona Treinado (DT). (n= 10) (Teste de duas vias com pós-teste de Bonferroni); *p < 0,05; **p < 0,01;***p < 0,001..

(28) 19 Figura 05: Teste de tolerância a glicose (ivGTT). (A) Concentração da glicose plasmática dos grupos controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a sobrecarga de glicose, os resultados foram representados na forma de um gráfico de linha. (B) Àrea sob a curva dos grupos CS e CT. (C) Para os grupos dexametasona sedentários (DS) e dexametasona treinados (DT), o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 5C e 5D, respectivamente. Foram utilizados o teste t student para análise entre duas variáveis e teste de duas vias (Two Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença estatística; * p < 0,05.. Durante o teste de tolerância à glicose (ivGTT) (Figura 5), os animais pertencentes aos grupos controle sedentário (CS) e controle treinados (CT) após a. administração. intravenosa. de. glicose,. demonstraram. aumento. da. concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática do grupo controle treinado (CT) foi atenuado quando comparado ao grupo controle sedentário (CS) (FIGURA 5A), esta redução foi de 12,99% segundo área sob a curva (FIGURA 5B). Os animais pertencentes aos grupos dexametasona (DS e DT) após a administração endovenosa de glicose, também demonstraram aumento da concentração plasmática de glicose. Todavia, a amplitude da glicose plasmática do grupo dexametasona treinado (DT) foi reduzido quando comparado ao grupo dexametasona sedentário (DS) (FIGURA 5C), esta redução foi de 22,33% segundo área sob a curva (FIGURA 5D). Com relação ao teste de sensibilidade à insulina (ivITT) (Figura 06), como esperado, os grupos controles (CS e CT) apresentaram declínio progressivo na concentração da glicose plasmática após a administração endovenosa de insulina. Todavia, não apresentaram diferença significativa (Figura 6A). Os grupos tratados com dexametasona (DS e DT), também apresentam declínio da concentração plasmática de glicose após a administração de insulina (figura 6C)..

(29) 20 Porém no grupo dexametasona treinado (DT) a área sob a curva foi 23,81% menor em relação ao grupo dexametasona sedentário (DS) (figura 4D).. Figura 06: Teste de sensibilidade a insulina (ivITT). O decaimento da glicemia plasmática do grupo controle sedentário (CS) e controle treinado (CT) após a administração endovenosa de insulina durante o ivITT, os dados foram representados na forma de um gráfico de linha (figura 6A) e na área sob a curva (figura 6B). Para os grupos com dexametasona sedentário e treinado (DS e DT), o gráfico de linha e a área sob a curva estão ilustrados nas figuras 6C e 6D, respectivamente. Foram utilizados o teste t student para análise entre duas variáveis e teste de duas vias (Two Way) com pós-teste de Bonferroni para múltiplas variáveis). ns = sem diferença estatística; * p < 0,05..

(30) 21 6.. DISCUSSÃO O principal resultado desde estudo evidenciou que o exercício resistido. melhorou a sensibilidade à insulina e atenuou a hiperglicemia em ratos submetidos ao uso de dexametasona. É consenso na literatura científica os efeitos. adversos. ocasionados. pelo. uso. crônico. da. dexametasona. principalmente, alterações negativas no metabolismo do carboidrato (2,3,12,13). Pinheiro et al (13), evidenciaram em animais administrados com dexametasona (5mg/kg/dia) por 30 dias consecutivos ficaram intolerantes a glicose e apresentaram resistência à insulina. A resistência à ação da insulina pode está diretamente associada a redução de 30-50% da captação de glicose estimulada por este hormônio (57). Além disto, a síntese de glicogênio estimulada pela insulina também é prejudicada em 70% após o tratamento com glicocorticoide (12). Estes efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos podem ser evidenciados a partir de 2µg/dia de dexametasona ao utilizar a via subcutânea (42). A partir destes resultados, neste estudo foi administrado 0,2mg/kg/dia. Para avaliação da tolerância à glicose e sensibilidade à insulina utilizamos dois testes funcionais conhecidos mundialmente baseados no guideline “Avaliação da homeostase em modelos de roedores” (58). Nossos resultados demonstraram que o uso crônico de dexametasona alterou a resposta glicêmica durante os diferentes protocolos após a sobrecarga de glicose durante o teste de tolerância a glicose (ivGTT), corroborado por outros autores (10,12,13). Os grupos de animais submetidos ao exercício resistido, tanto o grupo controle treinado (CT) quanto o grupo dexametasona treinado (DT), após a sobrecarga com glicose, apresentaram redução da amplitude da concentração.

(31) 22 de glicose plasmática quando comparados com os grupos controle sedentário (CS) e dexametasona sedentário (DS), respectivamente. Estes resultados sugerem, possivelmente, aumento da captação da glicose em ambos os grupos treinados (CT e DT). De acordo com Phillips and Winett (50) o exercício resistido é capaz de promover ajustes benéficos sobre a concentração de glicose e homeostase da insulina, uma vez que, este efeito está diretamente relacionado com o aumento da área da secção transversa muscular e massa corporal magra promovido pela prática de exercício resistido. Além destas alterações macroscópicas, estes mesmos autores (50) evidenciaram aumento na expressão gênica do GLUT-4, do índice de translocação desta molécula à superfície celular, bem como aumento do conteúdo/atividade da enzima glicogênio sintase. Estas proteínas estão envolvidas diretamente na captação de glicose e síntese de glicogênio, respectivamente (17, 18, 59, 60). A prática do exercício resistido pode contribuir para a melhora da glicemia através de três possíveis mecanismos: contração muscular, produção de adenosina monofosfato (AMP) e ativação da proteína quinase ativada pelo AMP (AMPK) (46, 59). Holmes e Dohm (60) sugerem que a melhora da captação de glicose pode ser explicada pelo aumento da expressão proteica e translocação de GLUT-4 do retículo endoplasmático em direção à membrana plasmática. Esta proteína é modulada durante o exercício pela Ca++/Calmodulina quinase (CaMK) (60). A concentração intracelular de AMPK e CaMK, durante o exercício resistido encontram-se aumentada e ambas estimulam a fosforilação do.

(32) 23 substrato (AS160) (59, 60), estes eventos culminam com a translocação de GLUT-4 para a membrana celular, desencadeando assim, a captação de glicose. Para que estes benefícios sejam significativos, é necessário que a prática de exercício resistido seja ajustada, respeitando a individualidade biológica e as variáveis do treinamento, além disso, a intensidade utilizada neste estudo foi 75%, considerado como treinamento de alta intensidade (48,61). Além dos benefícios positivos discutidos anteriormente, outro parâmetro de análise foi o de força muscular, avaliado através do teste de 1RM, como indicador de eficácia do treinamento, demostrando que os grupos treinados (CT e DT) ganharam mais força quando comparados aos grupos sedentários (CS e DS). O grupo dexametasona treinado DT obteve ganho de força mesmo sob efeito do medicamento, demonstrando o benefício do treinamento se sobressaindo. De acordo com a literatura (62, 63), sujeitos com baixos níveis de aptidão física possuem a tendência em apresentar maior magnitude de adaptações morfofuncionais, essa observação é denominada como princípio da treinabilidade (63). O presente estudo foi pioneiro em utilizar exercício resistido de alta intensidade em animais administrados com dexametasona, um estudo utilizando exercício resistido de baixa intensidade demonstrou atenuação na atrofia do músculo flexor longo do halux (64) porém também identificou perda de massa corporal nos animais submetidos ao dexametasona. Estes dados estão corroboram com Barel et al 2010 (12) e Pinheiro et al 2009 (13) porém estes autores utilizaram exercício aeróbio..

(33) 24 A prescrição e o uso da dexametasona, aparentemente, podem ser controversos, por apresentar grande utilidade por seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, porém quando seu uso for prolongado ou administrado em doses suprafisiológicas pode ser capaz de promover efeitos deletérios. Desta forma, como medidas profiláticas ou que objetivam atenuar esses efeitos adversos, o exercício resistido parece ser uma alternativa importante a ser utilizada para atenuar os quadros de hiperglicemia e de resistência à ação da insulina em pacientes usuários de dexametasona. De uma forma geral, contribuir na diminuição do risco de desenvolver alterações metabólicas que podem resultar no diabetes e outras doenças..

(34) 25 7.. CONCLUSÃO O exercício resistido foi capaz de melhorar a sensibilidade a insulina e a. tolerância a glicose em animais com administração crônica da dexametasona, além disso, foi eficiente em aumentar a força de ratos submetidos ao uso deste medicamento..

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