Simposio de Evaluación de Tecnologías de Salud - INCO

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Simposio de Evaluación de Tecnologías de Salud - INCO

Uso da Drotrecogina na Sepse Grave

Bernardo Wanderley

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Meicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.

INTRODUÇÃO

A definição de sepse então está relacionada ao paciente com evidências de infecção e manifestações clínicas de inflamação sistêmica (síndrome de resposta inflamatória sistêmica).

Esta síndrome é definida sinteticamente como a presença de duas ou mais das seguintes condições [1](D): Temperatura maior que 38º C ou menor que 36º C;

Freqüência cardíaca maior que 90 batimentos/min;

Freqüência respiratória maior que 20 respirações/min ou PaCO2 menor que 32 mm Hg;

Contagem sanguínea de leucócitos acima de 12.000/mm3 ou abaixo de 4.000/mm3, ou número de neutrófilos imaturos maior que 10%.

A sepse grave é definida como a sepse associada à disfunção orgânica aguda, hipoperfusão tecidual ou hipotensão [2](D).

No Brasil, em um número de 1.383 pacientes admitidos em UTI, a incidência obtida de sepse foi de 57,9 por 1.000 pacientes-dia. Nos pacientes com mais de 24 horas de permanência na UTI, a incidência de sepse e sepse grave foi de 61,4 e 35,6 por 1.000 pacientes-dia, respectivamente, com índices de mortalidade de 34,7% e 47,3%, respectivamente [3] (B).

O prognóstico da sepse grave depende de vários fatores. Basicamente a mortalidade pode resultar da disfunção orgânica aguda, decorrente da falência circulatória, ou da falência de múltiplos órgãos associada com infecções nosocomiais e complicações da doença de base [4] (D). A mortalidade hospitalar varia de 28,6% [5] (B) a 47% [6] (B), sendo o número de sistemas orgânicos que entraram em falência, o maior preditor de mortalidade. A mortalidade também é maior à medida que a idade aumenta, e quando na presença de doenças pré-existentes [7](D).

O sistema de escore APACHE II (Acute Physiology Age and Chronic Health Evaluation Score) mede a gravidade da doença em pacientes de UTI. É validado somente para predizer risco nas primeiras 24 horas de admissão na UTI, e não para predizer a evolução do risco ao longo do tempo. É inapropriado seu uso para determinar desfechos individuais, racionar ou limitar o uso de UTI, ou determinar o uso de novos tratamentos a partir de estudos que não utilizaram o escore de forma específica [8] (B) (Anexo).

Há algumas formas de intervenção que reduzem a mortalidade associada à sepse grave:

Infusão, precoce e agressiva, de colóide ou cristalóide, substâncias vasoativas e transfusão sanguínea: redução de mortalidade hospitalar para 30,5%, comparada a 46,6% com a terapia convencional [9] (A);

Uso de baixo volume corrente na ventilação mecânica em pacientes com injúria pulmonar aguda ou síndrome de desconforto respiratório do adulto, seguido de benefício na sobrevida [10] (A);

Manutenção de níveis de glicemia em uma faixa estreita de controle: redução na mortalidade de 34% [11] (A). A sepse pode estar associada a alterações no sistema de coagulação [12] (B) e fibrinólise [13] (D), e padrões inflamatórios [14] (D). A gravidade dos distúrbios de coagulação pode variar de simples anormalidades laboratoriais sem impacto clínico, a uma distribuição sistêmica de fibrina, que leva à desordem de perfusão tecidual, gerando falência de múltiplos órgãos, com depleção de plaquetas e fatores de coagulação, e ativação dos inibidores naturais da coagulação [15] (D).

Um desses inibidores naturais é a proteína C. Estudos têm demonstrado que a proteína C ativada desempenha vários papéis durante a sepse: prevenindo a formação de coágulos sanguíneos (ação anticoagulante), produzindo a fibrinólise por ação enzimática (ação fibrinolítica), e como agente antiinflamatório, removendo pequenos coágulos aderidos às paredes de capilares, restabelecendo o fluxo sanguíneo [16-18] (D).

Entretanto, a proteína C ativada tem vida curta, e as reservas de proteína C circulante são rapidamente consumidas durante a sepse [18] (D). O paciente com sepse grave apresenta redução dos níveis de proteína C, que desequilibra o organismo no sentido levar a grande inflamação sistêmica, coagulação intravascular disseminada e falência de orgãos [19] (D).

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Um novo tratamento tem sido proposto para os pacientes com sepse grave, através do uso de uma substância denominada drotrecogina alfa ativada [20] (D) [21] (A). A substância é uma forma recombinante da proteína C ativada humana. Os mecanismos de seu efeito na sepse não estão bem definidos. Estudos sugerem que seu mecanismo de ação está relacionado com a promoção da fibrinólise e inibição da trombose, bem como, através de efeitos antiinflamatórios. Seu principal efeito adverso é o sangramento. No Brasil, esta medicação foi aprovada pela Agência de Vigilância Sanitária, no ano de 2002, para uso hospitalar, como agente antitrombótic [22] (D).

QUESTÃO CLINICA

O uso de Drotrecogina a reduz a mortalidade dos pacientes com quadro de septicemia grave? Há contra-indicação para alguns subgrupos de pacientes? Há aumento no risco de complicações?

PICO

Pacientes: sepse grave ou choque séptico (comunitária ou hospitalar). Intervenção: drotrecogina alfa ativada (DrotAA) e cuidados convencionais. Comparação: cuidados de medicina intensiva convencionais.

Outcome: mortalidade de qualquer causa no período de 28 dias; eventos de sangramento nos períodos de infusão e

pós-infusão da droga.

ESTRATEGIA DE BUSCA

((sepsis OR septic shock OR septicemia) AND (drotrecogin OR activated proteinC)) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND

trial[Title/Abstract])) 62 trabalhos

Selecionados

3 Ensaios Clínicos Randomizados (5 publicações) 3 Estudos Coorte (7 publicações)

Síntese da evidência de Ensaios clínicos Randomizados

ESTUDOS INCLUÍDOS

PROWESS [23], PROWESS CIRÚRGICO [24], ADRESS [25], ADRESS 1 ANO [26], NADEL S 2007 [27] BENEFÍCIO

EM PACIENTES

Com sepsis grave, com idade superior a 18 anos, a DrotAA reduz o risco de morte em 28 dias em 6,5% (NNT: 15).

A análise de alguns subgrupos de pacientes demonstra variação nesse benefício:

Associação entre falência de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada (NNT: 5) Presença de choque (NNT: 12)

Falência de múltiplos órgãos (NNT: 13)

Presença de pneumonia adquirida na comunidade (NNT: 13)

Ausência de Síndrome do desconforto respiratório do adulto (NNT: 15) Paciente sob ventilação mecânica (NNT: 17)

Paciente sob uso de vasopressor (NNT: 19) EM PACIENTES

Com sepsis grave, idade > 18 anos, submetidos à cirurgia nos últimos 30 dias, e naqueles com baixo risco de morte (Apache ≤ 25), a DrotAA não reduz o risco de morte em 28 dias. Sendo que a ausência desse benefício está mantida com 1 ano de seguimento.

Com sepsis grave, criança, a DrotAA não reduz o risco de morte e de não melhora em 28 dias. DANO

EM PACIENTES

Com sepsis grave, com idade superior a 18 anos, a DrotAA aumenta o risco de sangramento em 28 dias em 7,2% (NNH: 14) e de sangramento sério em 1,5% (NNH: 67).

Com sepsis grave, com idade superior a 18 anos, e operados a DrotAA aumenta o risco de

sangramento em 9,0% (NNH: 11) e de sangramento sério em 3,1% (NNH: 32).

Com sepsis grave, com idade superior a 18 anos, e com baixo risco de morte (Apache ≤ 25), a DrotAA aumenta o risco de sangramento em 28 dias em 5,2% (NNH: 19) e de sangramento sério em 1,7% (NNH: 59).

Com sepsis grave, com idade superior a 18 anos, com baixo risco de morte (Apache ≤ 25), operados, e com uma disfunção orgânica, a DrotAA aumenta o risco de morte em 6,6% (NNH: 15).

Com sepsis grave, com idade inferior a 17 anos (criança), a DrotAA aumenta o risco de eventos adversos em 4,2% (NNH: 24) e de sangramentos sérios em 3,4% (NNH: 29).

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SINTESE DA EVIDÊNCIA DE ESTUDOS DE COORTE

ESTUDOS INCLUÍDOS

OBSERVACIONAIS: ENHANCE [28], ENHANCE CRIANÇA [29], WHEELER A 2008 [30]

EXPERIMENTAIS: INDEPTH 2008 [31], INDEPTH CIRURGIA [32], 200733, 2006 [34] COORTE OBSERVACIONAL (NÃO CONTROLADO)

EM PACIENTES: Com idade > 18 anos e sepse grave TRATADOS COM: DrotAA

TÊM RISCO DE MORTE DE: 25,3% (28 d) e 42,0% (hospitalar) E DE SANGRAMENTO SÉRIO DE: 6,5% (28 d) e 4,0% (infusão) PACIENTES: Com idade < 18 anos e sepse grave

TRATADOS COM: DrotAA

TÊM RISCO DE MORTE DE: 13,4% (28 d) E DE SANGRAMENTO SÉRIO DE: 27,7% (28 d) COORTE EXPERIMENTAL (CONTROLADO)

EM PACIENTES: Com sepse grave A INTERVENÇÃO: DrotAA

EM COMPARAÇÃO COM: Placebo REDUZ O RISCO DE MORTE (28 DIAS) EM

GLOBAL: 2,9% a 6,7% (NNT: 15 a 34)

PACIENTE OPERADO APACHE ≥ 25: 10,7% (NNT: 9) PACIENTE NÃO OPERADO APACHE ≥ 25: 9,8% (NNT: 10) INFUSÃO EM 24H: 8,3% (NNT: 12)

INFUSÃO COM + 24H: 5,7% (NNT: 18) E AUMENTA O RISCO DE SANGRAMENTO SÉRIO EM

GLOBAL: 2,4% a 3,7% (NNH: 27 a 42) DURANTE A INFUSÃO: 2,7% (NNH: 37) PACIENTE OPERADO: 4,4% (NNH: 23) PACIENTE NÃO OPERADO: 1,6% (NNH: 63)

DISCUSSÃO

As limitações de cada estudo incluído têm relação direta com as limitações de seus desenhos, como por exemplo: O estudo PROWESS [23] (A), além do fato de sua interrupção precoce, mudou o protocolo, com o ensaio já em curso, e os resultados a favor da intervenção só ocorreram no grupo de pacientes após a emenda;

O estudo ADRESS [25,26] (A), provavelmente devido à interrupção precoce, não apresenta significância estatística nos resultados sobre o benefício, tornando nula a conclusão de não benefício nos pacientes com APACHE II < 25;

O estudo ENHANCE [28] (B) na sua concepção, sem grupo controle, torna também sem significado, comparações com grupo placebo de outro estudo (PROWESS), fazendo irrelevantes, possíveis informações sobre benefícios. Entretanto, reconhecendo tais limitações, os resultados desses estudos permitem algumas conclusões, as quais devem ser estritamente consideradas dentro de seus limites.

O estudo PROWESS [23] (A) representa um apropriado uso da análise de subgrupo, entretanto a exemplo do estudo ADRESS [25,26] (A), a interrupção precoce do ensaio pode colocar em risco a interpretação correta dos resultados [35] (D).

Com relação à aplicabilidade e generalização dos resultados dos estudos relatados, a complexidade do diagnóstico e do manuseio de pacientes com sepse grave, associado à variabilidade das indicações locais do uso de DrotAA como parte da rotina clínica, pode introduzir variáveis não controladas que podem afetar os desfechos e a resposta dos pacientes ao tratamento com drotrecogina.

A generalização dos resultados dos estudos é primariamente definida pela similaridade entre o cenário ou ambiente clínico, onde a intervenção será aplicada, e o cenário dos ensaios clínicos, tanto em relação às características dos pacientes, como em relação à intervenção e a qualidade dos cuidados disponíveis.

Existe grande variabilidade dos cuidados em UTI em nosso meio [3] (B), e em outros países, o que também é agravado pela indisponibilidade de leitos, que produz a recusa de admissão de pacientes com indicação, transferências para outros centros e altas precoces, aumentando os índices de mortalidade, e impossibilitando a simples extrapolação de dados gerados em outros países para a nossa realidade.

Há variação ainda nos índices de mortalidade nos diferentes serviços [3] (B). Vários fatores de confusão podem influir nas variações encontradas nos índices de mortalidade, como fatores organizacionais, tempo de instituição do tratamento, idade, comorbidades, severidade da doença e doença de base.

Os cuidados convencionais, que compõem o grupo placebo, apesar de não especificados nos estudos, por certo envolveram o melhor suporte necessário a pacientes com sepse. Tais cuidados podem não fazer parte, em sua

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totalidade, da rotina de várias UTIs, vide as diferenças de mortalidade em diferentes serviços, ao tratarem de pacientes com gravidade semelhante [3] (B).

Da mesma maneira, a eficácia no pronto tratamento dos eventos adversos de sangramento, principalmente os sérios, pode fazer diferença nos índices de mortalidade obtidos, durante ou após a infusão de DrotAA.

A definição de sepse grave utilizada pelos estudos, bem como os critérios de inclusão e exclusão dos pacientes, pode diferir do cenário clínico real, tornando difícil a correta indicação do tratamento partindo desses critérios [23] (A). Também, a indicação do uso terapêutico dentro de um período determinado do diagnóstico de sepse (24 horas) deve restringir o uso terapêutico àqueles pacientes que atendam esse critério [23] (A).

Além disso, instrumentos de avaliação de severidade da doença utilizados pelos ensaios clínicos, quando não foram devidamente validados no ambiente em que serão utilizados, podem determinar erros de indicação terapêutica, produzindo dano e não benefício.

O caráter pragmático dos estudos incluídos, por não controlarem ou limitarem os cuidados convencionais de terapêutica e suporte, dados aos pacientes com sepse grave, nas UTIs, favorece a generalização dos resultados obtidos. Entretanto, os pontos discutidos acima produzem sérias limitações à generalização desses resultados.

Por semelhante modo a indisponibilidade de registros de dados sobre a distribuição e características de pacientes com quadro de sepse grave, bem como de intervenções e desfechos, a nível nacional, não possibilita a realização de estudos de custo-efetividade, os quais só têm validade em nível loco - regional, e não permitem a extrapolação de dados de outros países.

CONCLUSÕES

Com a ressalva de que os dados gerados em outros países não devem ser automaticamente assumidos como verdadeiros no Brasil, e que a grande variabilidade dos cuidados de medicina intensiva, expressos pelas diferentes taxas de mortalidade em UTI brasileiras, pode comprometer os benefícios de terapias mais complexas, as evidência mostram que alguns subgrupos de pacientes com sepse grave se beneficiam em particular do tratamento com DrotAA, principalmente aqueles com maior risco de morte avaliado pelo escore APACHE II acima de 25, ou com falência de múltiplos órgãos, que pode estar associada a coagulação intravascular disseminada, dados esses indiretamente comprovados pela ausência de benefício em pacientes com escore APACHE II abaixo de 25.

A DrotAA não deve ser usada em pacientes com sepse grave, que estão com baixo risco de morte, como aqueles com falência de um único órgão ou sistema, ou com escore APACHE II inferior a 25.

Não deve ser usada ainda em pacientes em quadro de sepse grave, submetidos à cirurgia recente (período inferior a 30 dias) e com uma única disfunção orgânica, pois produz aumento no risco de morte.

Não deve ser usada em crianças com quadro de sepse grave, pois a DrotAA não reduz o risco de morte e de não melhora em 28 dias. Além disso, nessa população a DrotAA aumenta o risco de eventos adversos e de sangramentos sérios.

Em detrimento da redução de mortalidade, o uso da DrotAA assume como risco principal, eventos de sangramento, os quais podem ser sérios ou não. A generalização das conclusões deste estudo depende, de início, que sejam considerados estritamente as definições de sepse grave, bem como os critérios de inclusão e exclusão dos pacientes, utilizados nos estudos, ao se indicar ou contra-indicar o tratamento com DrotAA.

Além disso, o tratamento ou suporte convencionais de pacientes com sepse grave, em UTIs, deve atender às melhores condições e recursos disponíveis, na atualidade. Do mesmo modo, o atendimento a eventos adversos de sangramento deve ser adequado, contando com todo suporte e retaguarda necessários. O cuidado convencional inapropriado de pacientes com sepse grave pode reduzir ou até anular os possíveis benefícios obtidos de redução na mortalidade dos pacientes tratados com DrotAA, bem como elevar os riscos inerentes a esta terapêutica.

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36. Oxford Centre for Evidence-based Medicine - Levels of Evidence. http://www.cebm.net/

Curriculum del Autor

- Coordenador Técnico do Projeto de Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina-Coordenador do Núcleo de Saúde Baseada em Evidência e Revisão Sistemática (SaBEReS) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

- Professor de graduação em Medicina na FMUSP (Cirurgia Torácica e Introdução Medicina) e na Faculdade de

CiênciasMédicas de antos Metodologia de Pesquisa, Saúde da Família e Comunitária, e Medicina Baseada em Evidência) - Professor de Pós-graduação em Medicina na FMUSP (Prática Baseada em Evidência nas áreas de Cirurgia Torácica e Cardiovascular, Gastroenterologia, Ginecologia e Obstetrícia)

- Doutor em Medicina pela USP – Disciplina de Cirurgia Cardiotorácica

- Especialização no Ensino de Medicina Baseada em Evidência – EBM Centre – Oxford

- Especialização no Desenvolvimento de Ensaios Clínicos Randomizados pela Universidade de Oxford - Assessor Científico do Serviço de Cirurgia Torácica da FMUSP

- Editor associado da Revista da Associação Médica Brasileira, na área de Medicina Baseada em Evidência - Editor do Livro do Projeto Diretrizes (Volumes I,II,III, IV, V e VI), contendo 240 Diretrizes Clínicas - Autor do livro – Prática Clínica Baseada em Evidência – Elsevier - 2006

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Publicación: Septiembre - Noviembre/2009

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