Terapia Nutricional e
Imunomoduladora em Pacientes
com Câncer e Caquexia
DESNUTRIÇÃO NO CÂNCER
MULTIFATORIAL
INGESTÃO ALIMENTAR
INADEQUADA
ALTERAÇÕES NO GASTO
ENERGÉTICO E NO
METABOLISMO DE
NUTRIENTES
AUMENTO NAS PERDAS
NUTRICIONAIS
ANOREXIA, MUCOSITE ORAL,
DISFAGIA, ALT. PALADAR,
NÁUSEAS, XEROSTOMIA,
ODINOFAGIA
TUMOR, INFECÇÕES
-
CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS - FATOR INDUTOR DE PROTEÓLISE (PIF)VÔMITOS, DIARRÉIA, MÁ
ABSORÇÃO DE NUTRIENTES,
PERDAS POR TOXICIDADE
RENAL
Massa corp magra
Complicações
Mortalidade
(% perda do total)
(%)
10 Imunidade reduzida, aumento de infecção 10 20 Cicatrização prejudicada, fraqueza, infecção 30 30 Fraqueza muscular, prej.cicatrização, úlceras de decúbito pneumonia 50 40 Morte, geralmente por pneumonia 100
Complicações e mortalidade associadas à perda de massa
corporal magra (sem perda pré-existente)
Relação entre os linfócitos T-helper/T-supressor (n = 60)
Gogos, et al, 1998. Cancer;82:395.
P < 0,05
Atividade da cél. NK de pacientes com câncer expressa como % de lise
sobre a cél K 562 (leucemia mielóide com potencial hematogênico)
100 90 60 50 40 30 20 10 80 70 0 % Lise
Desnutridos
(n =39)
Eutróficos
(n = 20)
10 -20% perda PesoControle
(n = 37)
29,3 ± 14,89 60,3 ± 7,38 65,2 ± 6,02 P < 0,001Sobrevida cumulativa de pacientes com câncer avançado:
grupo bem nutrido versus grupo desnutrido (n = 60)
Gogos et al., Cancer 1998;82:395.
Estratégias atuais na terapia nutricional de
pacientes com câncer
• Orientação dietética
• Suplementos orais
• Nutrição enteral
• Nutrição parenteral
• Estimulantes de apetite
• Estratégias imunomoduladoras para estabilizar
catabolismo/atenuar resposta inflamatória
• Terapia antioxidante
Perda de peso induzida pelo tumor: mecanismo multifatorial
e complexo
Células tumorais malignas
Taxa Metabólica Basal (TMB) Ingestão
alimentar
Produção de citocinas pró-inflamatórias: TNF-, IL-1, IL-6
Apetite Resposta de fase aguda
( PCR)
Alteração no metabolismo dos
macronutrientes
Fator indutor de proteólise (PIF)
Massa magra
Emagrecimento/caquexia induzida pelo tumor
Mecanismo de Ação do EPA
Células tumorais malignasTaxa Metabólica Basal (TMB) Ingestão
alimentar
Produção de citocinas pró-inflamatórias: TNF-, IL-1, IL-6
Apetite Resposta de fase aguda
( PCR)
Alteração no metabolismo dos
macronutrientes
Fator indutor de proteólise (PIF)
Massa magra
Atenuação do emagrecimento/caquexia induzida pelo tumor
PAPEL DO ÔMEGA 3 (
w 3)
NO METABOLISMO DOS EICOSANÓIDESÁcido Linoléico C18:2 (n-6)
Ácido linolênico C18:3 (n-6)
Ácido araquidônico (AA) C20:4 (n-6) 6 Dessaturação Elongação 5 Dessaturação Ácido Linolênico C18:3 (n-3) Ácido octadecatetraenóico C18:4 (n-3) Ácido Eicosatetraenóico C20:4 (n-3)
Ácido Eicosapentaenóico (EPA) C20:5 (n-3)
Elongação
Ácido Docosapentaenóico C22:5 (n-3)
4 Dessaturação
Ácido Docosahexaenóico (DHA) C22:6 (n-3)
Série 1 Prostanóides, Leucotrienos
Ácido Dihomo--linolênico C20:3 (n-6)
Série 2 e 4 (ciclooxigenase e lipoxigenase) Mediadores pró-inflamatórios
Prost e tromboxanos (TXA 2, PGI 2, PGE 2), Leucotrienos (LTB 4)
Série 3 e 5 (ciclo e lipo) Mediadores anti-inflamatórios Prostanóides,(PGE 3, TXA 3) Leucotrienos (LTB 5) Família w-6 óleo de milho Família w-3 óleo de canola e peixe
Recuperação nutricional de pacientes com câncer de pâncreas avançado que
receberam suplemento nutricional enriquecido com óleo de peixe versus pacientes que
receberam suplemento padrão
Pacientes com óleo de peixe Pacientes com suplemento padrão
Kg
Kg em 4 semanas
55 (46 - 60)
58,5 (48 - 71)
+1,0 (-0,1 - +2,0)
-2,8* (-3,7 - -1,7)
Peso inicial
Alteração do Peso
* p = 0,0001 comparação entre grupos de pacientes: Teste de Mann Whitney.
Pacientes com óleo de peixe Pacientes com suplemento padrão
g/L
g/L
-0,02 (-0,19 - +0,53)
+0,42 (-0,30 - +1,24)
+1,32 (-1,07 - +2,95)
-2,44* (-5,72 - +0,28)
Alteração total das proteínas
positivas** de fase aguda Alteração total das proteínas negativas*** de fase aguda
* p = 0,0012 comparação entre grupos de pacientes: Teste de Mann Whitney. ** PCR; -1-antitripsina; -1-acido glicoproteína; haptoglobina; ceruloplasmina. *** albumuna; pré-albumina; transferrina.
Alterações na síntese total de proteínas de fase aguda positivas
e negativas em pacientes com câncer de pâncreas avançado que receberam suplemento
nutricional enriquecido com óleo de peixe versus pacientes que receberam suplemento padrão
Correlação entre suplementação com EPA e alterações na massa magra
(LBM) em pacientes com câncer pancreático consumindo a dieta
experimental por 8 semanas
European Journal of Cancer 2001;37:27
Porcentagem de oxidação dos substratos energéticos após 3 semanas de
suplementação com óleo de peixe em pacientes com câncer de pâncreas
Jejum ** Alimentado ** Pacientes basal: Antes da suplementação Após a suplementação CHO
LIP Lipídeo PTN Proteína Carboidrato
LIP * PTN CHO * LIP PTN CHO LIP * PTN * CHO * LIP PTN CHO
Barber et al. Clinical Science 2000;98:389-99.
p < 0,05 * LIP * PTN * CHO * LIP * PTN CHO * Controles Basal x Controle p < 0,05 **
Efeito do óleo de peixe estruturado por via enteral durante 7 dias na síntese
de prostaglandinas de céls mononucleadas do sangue periférico de pacientes
pós cirúrgicos com câncer em resposta à endotoxina: RCT*(n = 18).
*RCT: randomized clinical trial
Óleo de peixe: EPA = 2,74g/dia ; DHA = 1,24g/dia
-250
-200
-150
-100
-50
0
50
100
150
200
Dose LPS E.coli (ng/ml)
P
G
E2 (
p
g/
ml
)
O-HN
O peixe-HN
0
10
100
p = 0,029Swails et al, 1997 JPEN. 21:5, 266.
Estudo controlado randomizado com suplementação oral de ômega 3* combinado
com vitamina E** por 40 dias na resposta imune de pacientes gravemente doentes
com câncer
0
0,5
1
1,5
2
2,5
T-Helper/T-SupressorEutrófico
DEP
Controle
Antes Dia 40 n-3
* 18 g (MAXEPA) 3 vezes/dia: 170 mg EPA ; 115 mg DHA
** Vitamina E: 200 mg/dia Gogos et al. Cancer 1998; 82:395.
Estudo controlado randomizado com suplementação oral de ômega 3* combinado com vitamina
E** por 40 dias na sobrevida de pacientes gravemente doentes com câncer (n = 60)
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 Dias S o b re v id a c u m u la ti v a ( % ) Bem nutrido n-3 DEP n-3 Bem nutrido C DEP C p < 0,05
Efeito da infusão IV de lipídeo (n-3)* sobre a composição de ácidos graxos dos
fosfolípides das plaquetas (n = 19) de pacientes cirúrgicos com câncer
0 0,5 1 1,5 2 2,5 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Dias E P A ( % p e s o ) n-3 Controle
Conteúdo de Fosfatidilcolina da plaqueta
p < 0,05 0 0,5 1 1,5 2 2,5 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Dias E P A ( % p e s o ) n-3 Controle
Conteúdo de Fosfatidiletanolamina da plaqueta
p < 0,05
* 28 mg/kg EPA ; 28 mg/kg DHA por 7 dias
Função plaquetária melhorou ; não houve aumento no tempo de sangramento.
Cirurgia
Cirurgia
EPA para complicações do TMO alogênico
• Receberam TMO alogênico não aparentado de junho de
1998 a dezembro de 1999.
• Foram 16 patientes randomizados para receber (n = 7) ou
não (n = 9) EPA.
• EPA: 600 mg 3 vezes/dia (total de 1.8 g/dia) do dia 21 antes
do TMO até 180 dias após.
Níveis de TNF-a
comparando os dois grupos
EPA e resposta inflamatória
• EPA: supressão do aumento das citocinas inflamatórias e dos danos ao entotélio
vascular.
• EPA inibe a produção de TNF e reduz indiretamente os níveis de citocinas
inflamatórias como a IL-6 and IL-2.
• EPA similar ao ac. Araquidônico: tb metabolizado pela 5-lipoxigenase, mas
sintetiza LTB5 no lugar de LTB4.
• LTB5 é muito menos prejudicial do que o LTB4.
• Conclusão: EPA reduziu significativamente níveis de citocinas inflamatórias,
envolvidas na causa de várias complicações do TMO.
Sobrevida comparando o grupo com EPA (N=7) vs o grupo
controle (n=9)
IMUNONUTRIÇÃO EM PACIENTES
COM CÂNCER DE PÂNCREAS
ALTERAÇÕES DE PESO EM PACIENTES COM
CÂNCER DE PANCREAS
Efeitos da suplementação com Omega-3 no EPA plasmático e
a correlação com a massa corporal magra de pacientes
Efeitos da suplementação com Omega-3 no peso e
Efeitos da suplementação com Omega-3 no nível de atividade
física após 8 semanas (grupo controle vs omega-3) em pacientes
JOP. J Pancreas (Online) 2007; 8(2):240-253.
Omega 3 pode aumentar colesterol total e inibir coagulação sangue
Omega 3 pode aumentar o risco de sangramento em indivíduos recebendo anticoagulante ou aspirina
Conclusões
• W3: aumento da peroxidação lipídica pela oferta reduzida de antioxidantes em particular de vitamina E: prevenção pela suplementação
• Aumento no número de ácidos graxos com várias duplas ligações: membrana celular mais suscetível à peroxidação lipídica
– Necessário aumento concomitante de antioxidantes
• Aumento no consumo dietético de ácidos graxos poliinsaturados causa mudanças na composição dos ácidos graxos dos fosfolípides das membranas celulares.
As alterações nos fosfolop. responsáveis pelo aumento na fluidez da membrana, interferindo nas interações intracelulares, expressão de receptores de membrana, transporte de nutrientes e sinais de transdução, influenciando o crescimento celular
Recomendações e Conclusões
•
EPA para efeito anti-inflamatório/caquexia dose mínima de 1,5 g/dia.
•
Recomenda-se suplementação máxima de 6 g/dia.
•
Recomenda-se um aumento na ingestão de α-tocoferol para compensar o aumento no
consumo de ácido graxo polinsaturado, a fim de estabilizar as duplas ligações.
•
Variações: dependem do grau de insaturação do lipídio, das diferentes quantidades
depositadas nos tecidos e dos processos de elongação e dessaturação.
•
Ácidos graxos da família ômega-3 apresentam maior número de duplas ligações do que os
das famílias ômega-6 e 9, o que os torna mais suscetíveis à peroxidação lipídica
JOP. J Pancreas (Online) 2007; 8(2):240-253; Giacosa, Genes Nutr. 2008 Colomer et al, 2007; Fazal & Saif, 2007; van der Meij et al, 2010; Murphy et al, 2011
• Alimentos com alto teor de ácidos graxos poliinsaturados:
– Oferta de 0,4 a 0,6 mg de vitamina E por grama de ácido graxo
polinsaturado.
Recomendações e Conclusões
Conclusões sobre os EPAs
Estudos clínicos mostraram:
• Promoção do peso
• Aumento da massa magra; prevenção do catabolismo
• Modulação da resposta inflamatória aguda
• Melhora a utilização e incorporação dos substratos energéticos
• Altera composição dos AG das plaquetas, melhorando sua função
• Melhora a resposta imune celular
• Impacto favorável na sobrevida
Giacosa & Rondanelli, 2008