Fabiana Marques, Renato Barroso Pereira de Castro, Fernando Nobre, Antonio Osvaldo Pintya, Lourenço Gallo
Júnior, Benedito Carlos Maciel, Marcus Vinícius Simões
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, Ribeirão Preto, SP - Brasil
Resumo
Fundamento: Grandes estudos clínicos empregando os betabloqueadores carvedilol, metoprolol, bisoprolol e nebivolol, demonstraram melhora da sobrevida e dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca. Apesar da falta de evidências científicas, é plausível que o efeito benéfico seja extensível a outros betabloqueadores.
Objetivo: Avaliar em pacientes com insuficiência cardíaca o impacto da substituição do carvedilol por propranolol sobre a função ventricular esquerda, capacidade funcional, qualidade de vida, níveis pressóricos e controle autonômico cardíaco. Métodos: Vinte e nove pacientes com terapêutica medicamentosa otimizada incluindo doses máximas toleradas de carvedilol foram divididos em dois grupos: substituição de carvedilol por propranolol (n = 15) e manutenção de carvedilol (n = 14). Na condição basal, e após 6 meses, foram realizadas avaliações clínica e laboratorial com: ventriculografia nuclear, ecocardiografia, questionário de Minnesota, teste de caminhada, MAPA e Holter.
Resultados: As características laboratoriais e demográficas foram similares nos dois grupos na avaliação inicial. Ajuste individualizado da dose do propranolol garantiu grau semelhante de betabloqueio avaliado pela frequência cardíaca em repouso e reserva cronotrópica. A dose média de propranolol usada foi 109 ± 43 mg/dia. Apenas um paciente apresentou intolerância ao propranolol com retorno do carvedilol. Foi registrado um óbito no grupo propranolol. A fração de ejeção apresentou aumento significativo no grupo propranolol. As demais variáveis cardiovasculares não sofreram modificações significativas após troca do betabloqueador.
Conclusão: Nossos resultados indicam que a substituição do carvedilol por propranolol em pacientes com insuficiência cardíaca não está associada à deterioração da fração de ejeção, da capacidade funcional, da qualidade de vida e das variáveis cardiovasculares de controle pressórico e autonômico. (Arq Bras Cardiol. 2010; [online]. ahead print, PP.0-0) Palavras-chave: Insuficiência cardíaca; betabloqueador, propranolol.
Abstract
Background: Large clinical trials using the betablockers carvedilol, metoprolol, bisoprolol and nebivolol have demonstrated improvement of survival and symptoms in patients with heart failure. Despite the lack of scientific evidence, it is plausible that their beneficial effects are extensible to other betablockers.
Objective: To evaluate the impact of the replacement of carvedilol for propranolol on left ventricular function, functional capacity, quality of life, pressure levels, and cardiac autonomic control in patients with heart failure.
Methods: Twenty nine patients receiving optimized drug therapy including maximum tolerated doses of carvedilol were divided into two groups: replacement of carvedilol for propranolol (n = 15) and continued carvedilol (n = 14). At baseline and 6 months later, clinical and laboratorial assessments were carried out with radionuclide ventriculography, echocardiography, Minnesota questionnaire, walk test, APBM and Holter monitoring. Results: The clinical and demographic characteristics were similar in the two groups at baseline. Individualized propranolol dose adjustment ensured a similar degree of beta-blockade, as assessed by resting heart rate and chronotropic reserve. The mean propranolol dose used was 109 ± 43 mg/day. Only one patient presented with intolerance to propranolol, thus carvedilol was reintroduced. One death was recorded in group propranolol. Ejection fraction significantly increased in the propranolol group. No significant change was observed in the other cardiovascular variables after betablocker replacement.
Conclusion: Our results indicate that replacement of carvedilol for propranolol in patients with heart failure is not associated with deterioration of the ejection fraction, functional capacity, quality of life, and other cardiovascular variables related to autonomic and blood pressure control. (Arq Bras Cardiol. 2010; [online]. ahead print, PP.0-0)
Key words: Heart failure; betablocker; propranolol.
Full texts in English - http://www.arquivosonline.com.br
Correspondência: Marcus Vinícius Simões •
Avenida Bandeirantes 3900 - 14048-900 - Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail: msimoes@fmrp.usp.br
Introdução
As primeiras evidências de que o bloqueio adrenérgico apresenta efeitos benéficos no tratamento da insuficiência cardíaca (IC) crônica surgiram na década de 70 em estudos com practolol e alprenolol1,2.
Apenas a partir da década de 90, grandes ensaios clínicos prospectivos randomizados placebo controlados com desfecho primário de mortalidade comprovaram benefício clínico significativo com quatro diferentes tipos de Betabloqueadores (BB) em portadores de IC: carvedilol3,4, metoprolol5, bisoprolol6 e mais recentemente com nebivolol7. Essas evidências levaram o emprego dos BB ao mais elevado grau de recomendação no tratamento desta síndrome clínica.
Contudo, o custo do tratamento utilizando os BB recomendados com base nessas evidências é muito elevado para grande parcela da população brasileira. Essa restrição de natureza socioeconômica faz com que a interrupção do tratamento ou mesmo a sua não instituição seja muito frequente. Confirmando esses aspectos, o estudo Épica-Niterói, demonstrou que a descontinuidade da medicação foi primeira causa de IC descompensada nos pacientes atendidos em serviço público, apontando no Brasil o fator socioeconômico como mais um agravante no manejo desta doença8. A interrupção do betabloqueador acarreta riscos de descompensação cardíaca aguda, além de piora prognóstica a longo prazo com perda dos efeitos benéficos produzidos no remodelamento cardíaco9. Como consequência, apesar da falta de evidência científica sólida, observa-se em nosso meio a utilização de propranolol em substituição a outros betabloqueadores em portadores de IC demonstrando não aderência por restrições socioeconômicas, uma vez que o propranolol é o único BB disponível na rede pública de várias cidades do Brasil.
Neste contexto, cabe ressaltar que o propranolol já foi avaliado em ensaios clínicos em IC com demonstração de aumento da fração de ejeção10, melhora no remodelamento ventricular11 e dos parâmetros hemodinâmicos12. O estudo BHAT (Beta-Blocker Heart Attack Trial) avaliou a utilização de propranolol em doses com incrementos graduais em pacientes com disfunção ventricular sintomática após infarto agudo do miocárdio. Foi observada após 32 meses de seguimento redução de mortalidade total de 35%13.
O presente estudo tem por objetivo avaliar o efeito sobre aspectos clínicos e funcionais cardíacos do emprego do propranolol em substituição ao carvedilol em portadores de IC clinicamente estáveis.
Métodos
Casuística
Foram, prospectivamente, investigados 29 pacientes portadores de insuficiência cardíaca (IC), definida conforme os critérios de Framingham14, em seguimento clínico na Clínica de Insuficiência Cardíaca do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP.
Os critérios de inclusão foram: uso de terapêutica clínica otimizada com carvedilol na dose máxima tolerada, por período superior a seis meses e disfunção ventricular sistólica
com FE inferior a 40% na ventriculografia radioisotópica de repouso antes ou após o início do tratamento com carvedilol. Foram excluídos do estudo os pacientes em classe funcional IV, descompensação da IC dentro do período de 30 dias que antecederam a admissão no estudo, etiologia isquêmica, doença pulmonar obstrutiva crônica avançada, portadores de marcapasso, bloqueio atrioventricular de II e III graus.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. Consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes.
Métodos
Os pacientes incluídos foram prospectivamente submetidos à avaliação clínica e laboratorial inicial, com os métodos descritos a seguir.
História clínica e exame físico
Foram obtidos em todos os participantes a história clínica detalhada e exame físico incluindo avaliação da classe funcional pela New York Heart Association (CF) e tempo de duração da IC.
Remodelamento ventricular esquerdo
Os pacientes foram submetidos a ventriculografia nuclear de repouso pela técnica de equilíbrio mediante marcação do compartimento sanguíneo com agente estanhoso e tecnécio-99m (25 mCi). As imagens sincronizadas com eletrocardiograma foram adquiridas em projeção oblíqua anterior esquerda, para melhor separação septal. Utilizou-se gama câmara digital DST SMV (Sopha Medical Vision - Twinsburg, Ohio-EUA) e método quadro, 32 quadros/ciclo cardíaco, 400 Kcontagens por quadro. A partir da construção automática da curva tempo-atividade a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada.
Os exames de Doppler Ecocardiografia bidimencional com mapeamento de fluxo em cores transtorácico foram realizados em equipamentos digitais acoplados a transdutores de 3 a 4 MHz com recursos de segunda harmônica (Sonos 5500 - Hewlett Packard, Andover, Mass, USA e Acuson Cypress -Siemens, Malvern, Pa, USA); por observadores experientes velados quanto ao grupo de investigação que o paciente pertencia. Foi considerada para análise do remodelamento a medida o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE).
Qualidade de vida
A qualidade de vida foi avaliada mediante aplicação de questionário específico (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire), composto de 21 questões relativas a limitações físicas e psicológicas encontradas na IC. A soma total do questionário pode variar de 0 a 105, sendo que os menores valores indicam melhor qualidade de vida.
Capacidade funcional e da reserva cronotrópica
A distância percorrida durante o teste de caminhada de 6 minutos foi utilizada para avaliação da capacidade funcional.
Os testes foram conduzidos por fisioterapeutas veladas quanto ao grupo do estudo ao qual o paciente pertencia. Os testes obedeceram às normas da American Thoracic Society15.
A frequência cardíaca (FC) foi monitorada por meio de Frequêncímetro Polar® modelo S 810 (Polar Electro Co. LTDA. Kempele, Finland) durante o teste de caminhada e 15 minutos antes e após sua realização. A reserva cronotrópica foi calculada pela diferença entre a FC pico durante esforço físico e a FC em repouso pré-teste.
Pressão arterial em 24 horas
Os pacientes foram submetidos a monitorização ambulatorial da pressão arterial em 24 horas (MAPA) por método oscilométrico usando os monitores “Spacelabs 90207 (Spacelabs, Redmond, Washington, USA) e Dyna-MAPA (Cardio Sistemas, São Paulo, Brasil)”. A análise dos dados coletados incluiu a média das medidas de pressões arteriais sistólicas (PAS) e diastólicas (PAD).
Controle autonômico cardíaco
Procedeu-se em todos os participantes à monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas (Holter). Utilizou-se um sistema de gravação, com registro de duas derivações simultâneas (CM5 e CM1). A gravação foi avaliada em microcomputador com módulo de análise Spacelabs (Issaquah, Washington, USA). Do processamento dos dados foram extraídos e computados a frequência cardíaca média em 24 horas e SDNN. Os pacientes portadores de fibrilação atrial crônica ou persistente foram excluídos da análise de variabilidade da FC.
Seguimento clínico
Após realização da avaliação inicial, com os métodos laboratoriais descritos, os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos: grupo de substituição do carvedilol por propranolol (grupo propranolol, n = 15) e grupo de manutenção do uso de carvedilol (grupo carvedilol, n = 14).
Os pacientes randomizados para o grupo propranolol receberam dose inicial de propranolol de 80 mg/dia dividida em duas tomadas. As demais medicações em uso para tratamento da IC permaneceram inalteradas nos dois grupos. A dose de propranolol foi titulada de acordo com a FC observada no exame clínico em retorno ambulatorial buscando-se alcançar FC semelhante à observada antes da introdução do propranolol. A seguir, o grau de betabloqueio foi avaliado pela FC máxima no teste de caminhada de 6 minutos, objetivando-se manter a FC igual à observada previamente a randomização ou com variação máxima de 5 batimentos. Seis meses após o término da titulação do propranolol os pacientes dos dois grupos foram submetidos à avaliação final onde foram utilizados os mesmos métodos empregados na avaliação inicial.
Análise estatística
Para variáveis com distribuição normal, o teste t de Student foi aplicado para comparação das médias entre os dois grupos
investigados e o teste t de Student pareado para comparação das médias no mesmo grupo nas condições inicial e final. As variáveis com distribuição não normal foram avaliadas pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney, na análise não pareada, e pelo teste de Wilcoxon na análise pareada. O teste exato de Fisher foi utilizado para análise de associação entre variáveis categóricas. O nível de significância estabelecido em todos os testes estatísticos utilizados foi de 5%.
Resultados
As características gerais e clínico-laboratoriais na avaliação inicial dos indivíduos dos dois grupos formados estão representadas na Tabela 1. A análise estatística das variáveis clínico-laboratoriais obtidas na avaliação inicial não apresentou diferenças significativas entre os grupos, com exceção da presença de hiperuricemia, que foi significativamente maior no grupo propranolol. Houve predomínio de mulheres no grupo carvedilol, apesar da diferença não alcançar significância estatística. As doses das medicações utilizadas para tratamento específico da IC não apresentaram diferenças relevantes entre os dois grupos experimentais (Tabela 2).
Evolução clínica
A dose de propranolol necessária para manter o grau de bloqueio β adrenérgico no grupo propranolol variou entre 80 e 240 mg/dia com média de 109 ± 43 mg/dia.
Três pacientes apresentaram necessidade de aumento temporário da dose de diurético após a troca do BB, em apenas um deles foi necessária suspensão do propranolol por descompensação clínica com piora da classe funcional sem resposta ao aumento da dose de diurético acompanhada de descompensação de diabete melito. Não houve necessidade de internação hospitalar. Propranolol foi suspenso na terceira semana após introdução, retornando-se ao uso de carvedilol com melhora dos sintomas.
Um paciente do grupo propranolol apresentou descompensação e evolução para óbito durante a fase de finalização do estudo. Vários aspectos clínicos e laboratoriais indicaram que esse paciente exibia IC avançada e mau prognóstico. Na avaliação inicial apresentava o menor valor de FE entre todos os participantes (15%), e menor valor de distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos entre todos os homens da amostra. Foi o único portador de insuficiência renal crônica de toda casuística. Adicionalmente apresentava outros critérios de gravidade como aumento acentuado do ventrículo esquerdo (DDVE = 81 mm), capacidade funcional persistentemente reduzida (CF = III) e grave redução da variabilidade do RR (SDNN = 52 ms).
No grupo carvedilol, dois pacientes necessitaram de aumento transitório da dose de diurético devido a sinais de descompensação durante o período de seguimento. Não ocorreram óbitos ou internações neste grupo.
Frequência cardíaca e grau de bloqueio beta-adrenérgico
Os valores da FC em repouso e da FC máxima durante o teste de caminhada, assim como a variação da FC entre o esforço e o repouso (reserva cronotrópica) não apresentaram
Tabela 1 - Características gerais e clínico-laboratoriais dos pacientes incluídos nos dois grupos do estudo
Propranolol (n = 15) Carvedilol(n = 14) P Idade (anos) 54 ± 8,0 51,8 ± 9,2 0,51 Gênero feminino 3 (20%) 8 (57%) 0,13 Duração da IC (anos) 5,7 5,4 0,79 Uso de carvedilol (meses) 16,5±11,5 19±13,0 0,59 FEVE (%) 34,4 ± 10,3 38,5 ± 10,4 0,30 Ritmo cardíaco Sinusal 14 (93,3%) 13 (92,8%) 1 Fibrilação atrial 1 (6,7%) 1 (7,2%) 1 CF (NYHA) I 8 (53,3%) 8 (57,1%) 1 II 5 (33,3%) 5 (35,7%) 1 III 2 (13,3%) 1 (7,1%) 1 Etiologia Idiopática 9 (60%) 10 (71,4%) 0,69 Hipertensiva 3 (20%) 2 (14,2%) 1 Chagásica 1 (6,6%) 1 (7,1%) 1 Alcoólica 2 (13,3%) 0 (0%) 0,48 Miocardite 0 (0%) 1 (7,1%) 0,48 Quimioterápicos 0 (0%) 1 (7,1%) 0,48 Comorbidades HAS 5 (33,3%) 6 (42,8%) 0,74 DM 3 (20%) 6 (42,8%) 0,24 Dislipidemia 2 (20%) 4 (28,5) 0,38 IRC 1 (6,6%) 0 (0%) 1 Obesidade 3 (20%) 3 (21,4%) 1 Hiperuricemia 7 (46,6%) 1 (7,1%) 0,03 FEVE - fração de ejeção do ventrículo esquerdo, CF (NYHA) - classe funcional pela New York Heart Association, HAS - hipertensão arterial sistêmica, IRC - insuficiência renal crônica, DM - diabete melito.
Tabela 2 - Doses dos medicamentos utilizados para tratamento da insuficiência cardíaca
Medicação (mg/dia) Grupo Propranolol Grupo Carvedilol
Inicial Final p Inicial Final P
Carvedilol 52 ± 9,8 0 55,3 ± 14,4 54,4±15,19 0,99 Captopril 125 ± 39 119 ± 52 0,99 121,8 ± 4 120,3± 44,2 0,99 Enalapril 23,3 ± 14,0 23,3 ± 14,0 30 ± 14,1 32,5±15 0,39 Digoxina 0,10 ±0,09 0,11 ± 0,09 0,21 0,12± 0,12 0,13± 0,11 0,75 Furosemida 45,3 ± 41,7 42,6 ± 38,4 0,56 30,0 ± 23,20 30,0 ±23,20 0,99 Aldactone 14,1 ± 12,3 11,6 ± 12,9 0,62 16,0 ±12,43 17,8 ± 11,72 0,75
diferenças significativas (Tabela 3). A FC de repouso observada nos dois grupos durante a avaliação inicial apresentou valores semelhantes; 63,64 ± 8,63 bpm (grupo propranolol) e 65,83 ± 7,2 bpm (grupo carvedilol) com p = 0,49. Os pacientes alocados no grupo propranolol apresentaram ao final do estudo FC em repouso de 61,08 ± 8,35, redução média de 2,56 bpm, valor não estatisticamente significativo.
A variação da FC entre pico do esforço e repouso (reserva cronotrópica) ao longo do estudo mostrou valores praticamente idênticos no grupo propranolol (avaliação inicial = 49,57 ± 14,78; e avaliação final = 49,41 ± 11,79; p= 0,71) e no grupo carvedilol (avaliação inicial = 48±15,47; e avaliação final = 48,16 ± 15,60; p = 0,97). Esses resultados mostram que o grau de betabloqueio foi semelhante entre os grupos ao longo do estudo.
Desempenho sistólico do ventrículo esquerdo
A FEVE na avaliação inicial não mostrou diferença significativa entre os grupos estudados (p = 0,30). No grupo propranolol a FEVE apresentou aumento significativo ao longo do seguimento, com valores médios iniciais de 34,4 ± 10,0 e finais de 39,5 ± 11,7 (p = 0,048). A análise estatística da FEVE no grupo carvedilol não mostrou diferença significativa entre as avaliações inicial e final.
Os valores do DDVE obtidos mediante estudo ecocardiográfico na avaliação basal e final dos indivíduos dos dois grupos mostraram-se estatisticamente superponíveis com p > 0,05 tanto na análise entre os dois grupos como na análise intragrupo entre as condições inicial e final.
Capacidade funcional e qualidade de vida
Tanto os valores obtidos no escore do questionário de avaliação de qualidade de vida, quanto a distância percorrida no teste de caminhada também não apresentaram modificações significativas ao longo do estudo em ambos os grupos (Tabela 4).
Controle autonômico e da pressão arterial
Os resultados das avaliações da pressão arterial não mostraram diferenças significativas entre os grupos na
Tabela 3 - Resultados da avaliação da frequência cardíaca
Propranolol Carvedilol
Inicial Final P FC inicial FC final p
FC repouso (bpm) 63,6±8,6 61,0±8,3 0,09 65,8±7,2 65,91±6,0 0,97
FC esforço (bpm) 113,2±13,4 110,5±12,3 0,27 113,8±17,9 114,0±17,0 0,96 Variação FC (bpm) 49,5±14,7 49,4±11,7 0,71 48±15,4 48,1±15,6 0,97 FC - frequência cardíaca em batimentos por minuto (bpm). p > 0,05 para todas as comparações entre os grupos carvedilol e propranolol.
avaliação inicial, quanto à média da pressão arterial sistólica em 24 horas. Por outro lado, a média da pressão arterial diastólica em 24 horas foi significativamente menor no grupo carvedilol (p = 0,018, Tabela 4). Tais resultados mantiveram-se semelhantes na avaliação final: a média da pressão arterial sistólica não apresentou diferença significativa entre os dois grupos e não se observou variação significativa na avaliação dentro de cada grupo (inicial e final). A Pressão arterial diastólica manteve diferença relevante na avaliação final entre os dois grupos (p = 0,015), mas sem alteração significativa na análise entre as condições inicial e final em cada um dos grupos (p = 0,61).
A variabilidade da FC em domínio de tempo foi avaliada através da FC média em 24 horas e do SDNN, tais variáveis não apresentaram alterações expressivas nos dois grupos estudados.
Discussão
Os resultados do presente estudo mostram que a substituição do carvedilol por propranolol em paciente IC crônica estável atinge um resultado clínico favorável na maioria dos pacientes, sem produzir deterioração da função sistólica ventricular esquerda, alteração da qualidade de vida e da capacidade funcional.
Um dos pontos centrais no delineamento deste estudo foi manter o mesmo grau de bloqueio adrenérgico após a substituição do carvedilol pelo propranolol. Esse detalhe metodológico levou em consideração o conceito de que o grau
Tabela 4 - Resultados da avaliação laboratorial nas condições inicial e final dos dois grupos investigados
Propranolol Carvedilol
Inicial Final P Inicial Final P
FEVE% 34,4 ±10,0 39,5 ±11,7 0,048 38,5±10,4 36,7±11,4 0,36 DDVE mm 68,2±8.9 66,0±10,0 0,11 67,4±10,4 67,5±12,2 0,91 Distância m 570,4±65,4 554,8±85,5 0,25 524,4±72,7 517,2±71,3 0,46 Escore de Minesotta 18,7±10,9 24,0±16,3 0,17 20,5±16,4 24,2±23,2 0,30 M PAS em 24 hs (mmHg) 119,3±10,9 122,4±13,5 0,81 113,6±17,4 113,0±16,9 0,86 M PAD em 24 hs (mmHg) 73,6±9,4 74,3±12,2 0,61 65,7±6,7 65,2±9,0 0,84 FC média em 24hs (bpm) 71,9±7,7 73,0±11,2 0,87 73,2±10,6 71,7±7,8 0,35 SDNN (ms) 109,9±35,7 99,9±24,5 0,11 94,7±24,5 96,3±26,3 0,60
FEVE% - fração de ejeção do ventrículo esquerdo, DDVE - diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, M PAS - média de pressão arterial sistólica, M PAD - média de pressão arterial diastólica, FC - frequência cardíaca, SDNN - desvio padrão do intervalo RR.
de redução da FC obtido com a terapêutica betabloqueadora é um ponto bastante relevante para obtenção da resposta clínica no tratamento da IC. Análise retrospectiva de grandes ensaios clínicos encontrou forte relação entre redução da FC, melhora na FEVE e diminuição da mortalidade16.
Nesse sentido, a dose empregada do agente betabloqueador também tem influência no resultado clinico. Os estudos MDC e CIBIS I mostraram que doses de metoprolol e bisoprolol inferiores às atualmente recomendadas não apresentaram impacto na morbimortalidade17,18. Pode-se então afirmar que tanto a dose do BB como a magnitude de redução da FC são de grande importância para obtenção do benefício clínico.
A FC observada no consultório foi o guia inicial para ajuste da dose do propranolol. Para ajuste refinado da dose e confirmação da manutenção do grau de betabloqueio foi realizada avaliação da FC máxima e da reserva cronotrópica durante o teste de caminhada. Dessa forma, mostramos que a FC no repouso, no pico do esforço e a variação da FC durante o esforço não mostraram diferenças significativas.
Uma vez que a FC no pico do esforço é indicador clínico mais relevante da extensão do bloqueio adrenérgico19, o achado de valores muito semelhantes de variação da FC entre o repouso e o esforço entre os dois grupos formados parece demonstrar equipotência das doses dos BB e grau semelhante de bloqueio adrenérgico.
As doses necessárias para se atingir o grau de bloqueio adrenérgico apresentaram grande variação no grupo propranolol - com valores entre 80 e 240 mg/dia - o que está
em consonância com os dados da literatura, que mostram grande variabilidade interindividual na concentração plasmática de propranolol20.
Os presentes resultados mostram que, em pacientes clinicamente estáveis, e em uso de dose máxima tolerada de carvedilol, a transição para propranolol na dose inicial de 80 mg/dia está associada a uma elevada taxa de sucesso. Três pacientes necessitaram aumento transitório da dose de diurético após substituição do BB, sendo que apenas um destes necessitou de suspensão e retorno para carvedilol. No grupo de manutenção do carvedilol dois pacientes necessitaram igualmente aumento transitório de doses de diuréticos de alça por acentuação de sintomas congestivos. Por outro lado, o único óbito registrado na coorte deu-se em paciente em uso de propranolol. Contudo, esse paciente apresentava, na avaliação inicial, vários aspectos clínicos e laboratoriais indicativos de cardiopatia muito grave e mau prognóstico, tendo sido aleatoriamente alocado no grupo propranolol.
De maneira geral, nossos resultados são concordantes com os relatados em outros estudos da literatura que empregaram propranolol para tratamento de IC crônica. Estudo prévio com 56 portadores de IC por miocardiopatia dilatada iniciou a terapêutica betabloqueadora com propranolol em doses gradualmente crescentes e apresentou taxa de intolerância de 21%21. Maia e cols.11 em estudo semelhante com 20 portadores de IC não observaram necessidade de interrupção do propranolol em nenhum paciente, no entanto, 63% dos participantes apresentaram efeitos colaterais transitórios durante a utilização de propranolol representados por piora da capacidade ao esforço e ou sinais de congestão, todos controlados com ajuste da dose de diuréticos. Em nosso estudo, obtivemos uma baixa taxa de intolerância (6,6%). Esse resultado está associado provavelmente ao desenho do presente estudo que investigou pacientes já em uso crônico e estável de carvedilol por pelo menos 6 meses. Por outro lado, a casuística foi composta predominantemente por indivíduos com IC pouco avançada, o que justifica a boa tolerância observada.
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada pela ventriculografia radioisotópica mostrou diferença significativa entre os dois grupos ao final do estudo. Houve aumento de 4,4% da FEVE no grupo em que foi introduzido propranolol (p = 0,048) no período entre as duas avaliações. Não ocorreram variações significativas da FEVE no grupo carvedilol. É plausível supor que este resultado intrigante mostrando aumento da FEVE exclusivamente no grupo propranolol possa se dever à aleatoriedade vinculada ao reduzido número de sujeitos da amostra. De qualquer forma, tal achado reforça claramente que o uso de propranolol não se associou a qualquer efeito deletério sobre a função sistólica ventricular esquerda, o que é concordante com os resultados clínicos favoráveis obtidos.
Devemos também ressaltar que, de forma concordante aos resultados obtidos na avaliação sequencial da função sistólica VE, a qualidade de vida também não sofreu modificações significativas após substituição do carvedilol por propranolol, corroborando os dados de boa tolerância clínica
do propranolol nesses pacientes.
Do mesmo modo, a capacidade funcional avaliada pela distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos não demonstrou modificações significativas ao longo do seguimento. A distância média em ambos os grupos foi superior a 500 m, o que está de acordo com outras características da amostra estudada configurando-a como de pacientes com IC leve e de baixo risco.
Um dos aspectos relevantes quando se aborda as diferenças de ação farmacológica entre o carvedilol e propranolol prende-se ao efeito de bloqueio sobre o receptor alfa-1 produzido apenas pelo carvedilol. A ação vasodilatadora arteriolar periférica, e consequente redução da pós-carga ventricular esquerda, mediada pelo bloqueio alfa-1 parece ser importante na indução de melhor tolerância ao carvedilol em sua fase de introdução e titulação em pacientes com IC avançada. No entanto, há indícios de que o bloqueio alfa1 não tenha efeito relevante ou que contribua para os benefícios da terapêutica em longo prazo22. Os nossos resultados mostraram efeito nulo sobre os níveis pressóricos arteriais sistólicos e diastólicos após a substituição do carvedilol pelo propranolol, reforçando as evidências anteriores de que o bloqueio alfa-1 tenha pouco efeito no controle da pressão arterial na terapia em longo prazo com carvedilol.
O controle autonômico cardíaco foi avaliado pelo SDNN, índice global de variabilidade da FC que representa o desvio padrão de todos os intervalos RR. A redução dos valores de SDNN reflete o aumento do tônus adrenérgico e implica em maior gravidade da IC. Valor de SDNN abaixo de 70 ms é preditor independente de mortalidade23,24.
Os valores médios de SDNN encontrados neste estudo em ambos os grupos foram superiores a 70 ms. Tal perfil favorável de variabilidade da FC pode ser consequência do uso prévio de BB uma vez que se tem demonstrado que o uso crônico de carvedilol age favoravelmente sobre o tônus autonômico em portadores de IC25,26. Após a substituição do carvedilol não ocorreram modificações significativas nos valores de SDNN, o que sugere que o propranolol manteve efeito semelhante ao carvedilol sobre a modulação do tônus adrenérgico.
Limitações do estudo
Devemos ressaltar que o número de pacientes foi relativamente pequeno o que pode ter prejudicado a identificação de diferenças entre os dois grupos.
O fato do estudo não ter sido duplo cego pode ter causado influência na avaliação da qualidade de vida feita pelo questionário de Minnesota. Contudo, apesar dos pacientes saberem sua condição no estudo, os operadores que executaram os exames complementares eram cegos quanto à alocação de cada indivíduo no estudo.
Conclusões
A substituição de carvedilol por propranolol em portadores de IC não isquêmica, clinicamente estável com terapêutica medicamentosa otimizada incluindo uso crônico
Referências
1. Waagstein F, Hjalmarson A C, Wasir HS. Apex cardiogram and sistolic time intervals in acute myocardial infarction and effects of practolol. Br Heart J. 1974; 36 (11): 1109-21.
2. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975; 37 (10): 1022-36.
3. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Collucci W, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U S Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996; 334 (21): 1349-55.
4. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344 (22): 1651-8.
5. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999; 353 (9169): 2001-7.
6. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet. 1999; 353 (9146): 9-13.
7. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005; 26 (3): 215-25.
8. Tavares LR, Victer H, Linhares JM, Barros CM, Oliveira MV, Pacheco LC, et al. Epidemiology of decompensated heart failure in the city of Niterói - EPICA - Niterói Project. Arq Bras Cardiol. 2001; 82 (2): 125-8.
9. Waagstein F, Caidahl K, Wallentin I, Berg C, Hjalmaroson A. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short- and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readministration of metoprolol. Circulation. 1989; 80 (3): 551-63.
10. van Campen LCMC, Visser F, Visser CA. Ejection fraction improvement by β-blocker treatment in patients with heart failure: an analysis of studies published in the literature. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32 (1): S31-5. 11. Maia ER, Villacorta H, Subietta GC, Munhoz C, Romeu-Filho LJM, Mesquita
ET. Use of propranolol in heart failure patients: safety, tolerability, and effects on left ventricular function. Rev Port Cardiol. 2001; 20 (4): 383-99. 12. Talwar KK, Bhargava B, Upasani PT, Verma S, Kamlakar T, Chopra P.
Hemodynamic predictors of early intolerance and long-term effects of propranolol in dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 1996; 2 (4): 273-7. 13. Chadda KK, Goldstein S, Byington R, Curb JD. Effect of propranolol after acute
myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation. 1986; 73 (3): 503-10.
14. Mckee PA, Castelli WP, Mcnamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971; 285: 1441-6.
15. ATS Committe on proficiency standards for clinical pulmonary function laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Crit Car Med. 2002; 166 (1): 111-7.
16. Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B, Krum H. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers. Am J Cardiol. 2008; 101 (6): 865-9.
17. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, Fowler MB, Silver MA, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet. 1993; 342 (8885): 1441-6.
18. A randomized trial of beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994; 90 (4): 1765 -73.
19. De Mey C, Breithaupt-Grogler K, Schloos J, Palm D, Belz GG. Reproducibility and consistency of the responses to supine bicycle ergometry: evaluation in conjunction with β-1 adrenoreceptor occupancies. Br J Clin Pharm. 1994; 38 (5): 480-3.
20. Chidsey CA, Morselli P, Bianchetti G, Marganti A, Leonetti G, Zanchetti A. Studies of the absorption and removal of propranolol in hypertensive patients during therapy. Circulation. 1975; 52 (2): 313-8.
21. Talwar KK, Bhargava B, Upasani PT, Verma S, Kamlakar T, Chopra P. Hemodynamic predictors of early intolerance and long-term effects of propranolol in dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 1996; 2 (4): 273-7. 22. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, Hattler B, White M Mealy P, Larrabee P, et
al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation. 1996; 94 (11): 2817-25.
23. Bilchick KC, Fetics B, Djoukeng R, Fisher SG, Fletcher RD, Singh SN, et al. Prognostic values of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs’ Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). Am J Cardiol. 2002; 90 (1): 24-8.
24. Galinier M, Pathak A, Fourcade J, Androdias C, Curnier D, Varnous S, et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. Eur Heart J. 2000; 21 (6): 475-82.
25. Malfatto G, Facchini M, Branzi G, Riva B, Sala L, Perego GB. Long-term treatment with the beta-blocker carvedilol restores autonomic tone and responsiveness in patients with moderate heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2003; 42 (1): 125-31.
26. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, CapomollaS, Cobelli F. Nonselective beta adrenergic blocking agent carvedilol, improves arterial baroflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1612 -8.
de carvedilol em dose máxima tolerada apresentou baixa taxa de intolerância e não se associou a deterioração da função sistólica do ventrículo esquerdo, da qualidade de vida, da capacidade funcional, do controle autonômico e da pressão arterial.
Nossos resultados sugerem que em portadores de IC que apresentam baixa aderência ao carvedilol por limitações financeiras, o propranolol pode ser uma alternativa com boa chance de sucesso terapêutico em curto prazo. Esses resultados apontam para necessidade de estudo clínico mais amplo com objetivo de confirmar o papel benéfico do propranolol no tratamento da IC sistólica crônica.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Fabiana Marques pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP.
