1 Disparidades na mortalidade por câncer do ovário no Brasil e suas distintas regiões geográficas: análise do efeito da idade, período e coorte de nascimento. Karina Cardoso Meira1, Juliano dos Santos2, Aline Alves Ferreira3, Cosme Marcelo Furtado
Passos da Silva4, Raphael Mendonça Guimarães5 ,Pedro Gilson da Silva1, Taynãna César
Simões6
Resumo
Introdução: O câncer do ovário é um câncer altamente associado as mudanças no
comportamento reprodutivo das mulheres, constituindo-se no sétimo câncer mais incidente e a oitava causa de morte por câncer em mulheres. Objetivos: Analisar o efeito da idade-período e coorte de nascimento (APC) na evolução da mortalidade por câncer no Brasil, segundo regiões, no período de 1980 a 2014. Metodologia: Os registros de óbito foram extraídos do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM/DATASUS), e os dados populacionais obtidos junto ao Instituto Brasileiro de Estatística e Geografia (IBGE). Corrigiram-se os óbitos por causa mal definida e diagnóstico incompleto de câncer. Posteriormente, calcularam-se taxas padronizadas pelo método direto, tendo como padrão a população proposta por Seigi. Modelos APC foram estimados sob o enfoque bayesiano, considerando os efeitos temporais e termos aleatórios não estruturados. O método determinístico INLA (Integrated Nested
Laplace Approximations) foi utilizado na inferência dos parâmetros, através do
software R. Resultados: No período de estudo a taxa de mortalidade média padronizada por 100.000 mulheres, após as etapas de correção, no Brasil foi de 4,91 óbitos, as maiores taxas foram observadas nas regiões Sudeste (5,66 óbitos) e Sul (5,70 óbitos) e a menor na Norte (3,13 óbitos). A tendência dos efeitos temporais (idade, período e coorte de nascimento) mostrou-se heterogênea entre as regiões geográficas brasileiras. Em geral, houve tendência crescente do óbito por câncer do ovário com o avançar da idade. Ainda as maiores taxas foram verificadas nas regiões Sul em todo o período do estudo. O risco de morte segundo período foi nulo nas regiões Norte e Sudeste, nas regiões Nordeste e Centro-Oeste foi positivo e significativo apenas no último período de estudo (2010-2014), e na região Sul foi positivo e crescente a partir de meados da década de 1990. As regiões Norte e Nordeste evidenciaram menor risco estimado de morte para as coortes mais velhas (até 1939), aumentando progressivamente o risco para as coortes mais jovens (a partir de 1940), e nas regiões Sul e Sudeste observou-se perfil inverso. Na região Centro-Oeste o risco estimado só foi significativo (Risco estimado <1) para as mulheres nascidas entre 1910 e 1920.Conclusão: As diferenças observadas nos efeitos temporais na mortalidade por câncer do ovário, podem ser explicadas pelos distintos processos de transição demográfica e epidemiológica que estas localidades vivenciaram. E assim, as mulheres residentes nestas regiões estão desigualmente expostas aos fatores de risco e proteção para o câncer do ovário, especialmente os relacionados a taxa de fecundidade, uso de anticoncepcional oral e prevalência amamentação.
Palavra–Chaves: Câncer de ovário. Modelos bayesianos idade-período-coorte de nascimento. Transição epidemiológica.
1Universidade Federal do Rio Grande do Norte,2 Instituto Nacional de Câncer,3Instituto de Nutrição Josué de Castro- UFRJ,4
Escola Politécnica Joaquim Venâncio-FIOCRUZ, 5Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca-FIOCRUZ,6 Instituto de
2 Introdução
O Brasil apresentou nas últimas três décadas aumentos crescentes na incidência e mortalidade por cânceres, ao mesmo tempo em que houve redução da mortalidade por doenças transmissíveis. Acredita-se que esta realidade seja devido às mudanças na estrutura etária da população, no comportamento reprodutivo das mulheres (retardamento da primeira gestação, nuliparidade e uso de anticoncepcional oral) e nos hábitos e estilo de vida, em especial o aumento da prevalência do tabagismo, do consumo de carnes e gorduras em substituição de vegetais e fibras e, redução na prática de atividade física. Neste cenário de transição da mortalidade destacam-se os cânceres genitais feminino (mama, colo do útero, endométrio e ovário), por estarem fortemente associados ao envelhecimento, fatores reprodutivos e hábitos alimentares (FERLAY et al., 2015; AZEVEDO-SILVA et al., 2016).
O câncer do ovário representa o sétimo câncer mais incidente e a oitava causa de morte por câncer em mulheres no mundo. Em 2012, estimaram-se 239.000 casos novos (6,1 casos novos/100.000 mulheres) e 152.000 óbitos (3,8 óbitos/100.000 mulheres) (FERLAY et al., 2015). Disparidades na incidência e mortalidade por esta neoplasia são verificadas entre os países desenvolvidos e em desenvolvimento, as maiores taxas ocorrem nos países Nórdicos, EUA e Canadá, e as menores taxas na África e Sudoeste da Ásia (FERLAY et al., 2015).
Perfil semelhante é observado na incidência do câncer do ovário entre as regiões geográficas brasileiras. Estimaram-se 6.150 casos novos de câncer do ovário para o Brasil no ano de 2018 (5,79 casos/100.000 mulheres) com as maiores taxas de incidência nas regiões Sul (7,2/100.000 mulheres) e Sudeste (6,40/100.000 mulheres), e a menor na região Norte (2,96/100.000 mulheres) (BRASIL, 2018).
Acredita-se que as diferenças na incidência e mortalidade entre estas localidades possam ser explicadas pelos distintos processos de transição demográfica e epidemiológica vivenciados por estas regiões, expondo-as desigualmente aos fatores de risco e proteção para o câncer do ovário (FERLAY et al., 2015; AZEVEDO-SILVA et al., 2016).
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Os principais fatores associados ao câncer do ovário podem ser classificados como história familiar (alterações nos genes Brca1 e Brca2), fatores reprodutivos (nuliparidade, lactação, uso de anticoncepcional oral, ligadura de trombas e histerectomia), fatores relacionados aos hábitos e estilo de vida (tabagismo, aumento do consumo de carnes e gorduras, e inatividade física) e exposição ocupacional (asbestos) (CHIAFFARINO et al., 2007; JORDAN et al., 2015; LICAJ et al., 2016 ).
A magnitude do risco dos fatores associados à carcinogênese depende do tipo histológico do câncer do ovário. Esta neoplasia tem três tipos histológicos mais incidentes, câncer epitelial do ovário, câncer de células germinativas e os tumores de células do cordão estromal sexual. Dentre estes o de maior importância é o epitelial, responsável por 90% dos casos desta doença, sendo mais incidentes em mulheres após a quarta década de vida (REID et al., 2017).
Os fatores reprodutivos apresentam papel de destaque entre os fatores de risco. Estudo realizado na Coréia do Sul evidenciou que 82% dos casos de câncer do ovário no ano de 2010 estiveram associados à mulher ser nulípara, nunca ter amamentado, não ter realizado ligadura de trompas, e nunca ter usado anticoncepcional oral (PARK et al., 2016). Ainda, estudo realizado no Reino Unido, avaliando a mortalidade e a incidência por câncer do ovário, identificou maiores taxas de incidência e mortalidade em mulheres nascidas entre 1900 e 1920, e redução progressiva nestes indicadores em mulheres nascidas após a década de 1940. Os autores encontraram no primeiro grupo de mulheres correlação entre a redução na taxa de fecundidade e altas taxas de incidência e mortalidade por câncer do ovário, devido às duas Grandes Guerras. Enquanto que, no segundo grupo de mulheres, dois fatores podem ter contribuído para a redução destes indicadores de saúde, o aumento da fecundidade após a Segunda Guerra Mundial (baby boom) e a ampliação do uso de anticoncepcional oral, especialmente em mulheres nascidas na década de 1960 (SANTOS; SWERDLOW, 1995). Estes achados também foram confirmados em pesquisas realizada em países da Europa, Canadá e Hong Kong (ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; WANG et al., 2014).
Os efeitos protetores da multiparidade, da amamentação e do uso de contraceptivos orais, em relação ao desenvolvimento do câncer de ovário, também foram corroborados em estudos observacionais e, essas associações permanecem evidentes em estudos de revisão sistemática com metanálise. Supõe-se que
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alterações genéticas na superfície epitelial do ovário possam ocorrer como resposta a uma incessante ovulação, por microtraumas ou injúrias de repetição. Sendo assim, quanto maior for o período de permanência em anovulação em uma mulher, maior será a proteção do epitélio ovariano a processos carcinogênicos. Os períodos de anovulação correspondem à gravidez, à amamentação, ao uso de anticoncepcionais orais, e ao pequeno período menstrual (menarca tardia e menopausa precoce) (LUAN et al., 2013; GONG et al., 2013; HAVRILESKY et al., 2013). Além disso, pesquisas têm demonstrado o efeito protetor da ligadura de trompas na redução da incidência do câncer do ovário, pois este procedimento cirúrgico impediria a entrada de corpos estranhos provenientes do canal vaginal, destaca-se que a magnitude do efeito de proteção varia de acordo com o tipo histológico, sendo maior para o câncer do ovário epitelial (RICE et al., 2013; MADSEN et al., 2015).
Nesse sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar a tendência da mortalidade por câncer do ovário no Brasil e grandes regiões, entre 1980 a 2014, por meio de modelos Bayesianos Age-Period-Cohort (BAPC). A utilização da análise do efeito da idade, período e coorte de nascimento, nos permite levantar hipóteses sobre a evolução das taxas de mortalidade, avaliando como as mudanças na mortalidade por esta neoplasia podem estar correlacionadas ás alterações no nível de exposição populacional aos fatores de risco ou proteção (efeitos de coorte) ou a mudanças nos métodos diagnósticos, tratamentos propostos, acesso aos serviços de saúde e melhoria na certificação dos óbitos (efeitos de período) (HOLFORD, 1991; RIEBLER; HELD, 2012).
Metodologia
Desenho do estudo e Fonte de Dados
Trata-se de um estudo ecológico de tendência temporal no qual se avaliou os óbitos por câncer do ovário no Brasil, e suas regiões geográficas, no período de 1980 a 2014. Os dados oficiais de mortalidade por câncer do ovário foram obtidos junto ao Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM/DATASUS), do Ministério da Saúde. No período analisado estiveram em vigor duas revisões da Classificação Internacional das Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID), a nona e a décima revisão
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(CID-9 e CID-10). Assim, na extração dos registros de óbitos, foram utilizadas as codificações 183 (CID-9) e C56 (CID10).
A população em estudo foi constituída por mulheres com idade de 20 anos e mais, e os dados populacionais foram obtidos no DATASUS, com base nos censos populacionais de 1980, 1991, 2000 e 2010. As populações referentes aos anos intercensitários foram tomadas como as projeções estimadas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE).
Sabe-se que as taxas de mortalidade sofrem a influência das alterações na certificação dos registros de óbito e da qualidade dos sistemas de informação de mortalidade (HOLFORD, 1991), além disso, a qualidade e a cobertura dos óbitos no Brasil apresentam disparidades entre as regiões geográficas (SZWARCWALD et al., 2011). Nesse sentido, o presente trabalho realizou a correção dos óbitos por câncer do ovário em duas etapas: (1) redistribuição proporcional por ano e faixa etária dos óbitos classificados como causas mal definidas, utilizando a metodologia proposta pela Organização Mundial da Saúde (MATHERS et al., 2004); (2) redistribuição proporcional por ano e faixa etária dos registros classificados como diagnóstico incompleto de câncer geral (GUSTI et al., 2016).
Corrigidos os registros de óbitos para o Brasil e regiões geográficas, foram calculadas taxas de mortalidade por câncer do ovário, segundo faixa etária e região geográfica por 100.000 mulheres, e padronizadas pelo método direito, tendo como população padrão a proposta por Seigi e modificada por Doll & Hill (1966).
Nas análises do efeito APC, optou-se por trabalhar com faixas etárias e períodos de observação agrupados em intervalos de cinco anos, e assim avaliou-se as faixas etárias a partir dos 20-24 anos, tendo em vista o excesso de zeros nas faixas etárias menores, resultando em 𝐼 = 12 faixas etárias, 𝐽 = 7 períodos de tempo, e 𝐾 = 𝐼 + 𝐽 − 1 = 18 coortes de nascimento (1900 a 1990).
Procedimento de Modelagem
Os três fatores que influenciam a evolução das taxas de incidência e mortalidade (idade, período e coorte de nascimento) estão fortemente correlacionados, o que faz o modelo completo ser não identificável. Assim, várias propostas metodológicas baseadas na estatística clássica têm sido desenvolvidas,
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com vistas a solucionar o problema de identificabilidade. No entanto, não há consenso na literatura sobre qual a melhor metodologia a ser aplicada, pois todas apresentam limitações (HOLFORD, 1991; RIEBLER et al., 2012), e desta maneira o uso de modelos APC com enfoque bayesianos têm se tornado muito populares nos últimos anos (RIEBLER et al., 2012).
Inicialmente estimaram-se os efeitos temporais globais sobre o risco de óbito por câncer do ovário no Brasil, por meio do modelo bayesiano univariado (KNORR-HELD; RAINER, 2001). Em seguida, foram ajustados modelos multivariados, em que 𝑦𝑖𝑗𝑔 e 𝑛𝑖𝑗𝑔 são o número de óbitos e o número de pessoas em risco no grupo etário 𝑖 = 1, … ,12, período 𝑗 = 1, … ,7, e região 𝑔, respectivamente. Sendo os efeitos de período constantes, tem-se como exemplo, o modelo (RIEBLER et al., 2012):
𝑦𝑖𝑗𝑔~𝑃𝑜𝑖𝑠𝑠𝑜𝑛 (𝑛𝑖𝑗𝑔𝑒𝑥𝑝(𝜀𝑖𝑗𝑔))
𝜀𝑖𝑗𝑔 = 𝜇𝑔+ 𝛼𝑖𝑔+ 𝛽𝑗+ 𝛾𝑘𝑔+ 𝑧𝑖𝑗
(1)
sendo 𝜇𝑔 ,a média global específica por região 𝑔, 𝛼𝑖𝑔, o efeito do grupo etário 𝑖 para cada região 𝑔, 𝛽𝑗 o efeito de período, 𝛾𝑘𝑔 ,o efeito da coorte de nascimento 𝑘 pra cada região 𝑔, e 𝑧𝑖𝑗~𝑁(0, 𝛿−1) os efeitos aleatórios para ajustar para superdispersão dos dados (variabilidade extra). Estes termos foram adicionados, dado que a inclusão de informação apropriada de covariáveis e termos de efeitos aleatórios no modelo APC melhoram as predições (KNORR-HELD; RAINER, 2001). Os modelos propostos neste trabalho são variações do modelo apresentado acima (1) e estão listados no
Quadro 1.
Para assegurar identificabilidade do intercepto 𝜇, tem-se a restrição ∑𝐼𝑖=1𝛼𝑖 = ∑𝐽𝑗=1𝛽𝑗 = ∑𝐾𝑘=1𝛾𝑘 = 0, para cada região. No entanto, devido ao
relacionamento linear entre as variáveis temporais, 𝐾 = 𝐼 − 𝑖 + 𝑗, os efeitos de idade, período e coorte são ainda não identificáveis. Sob a abordagem bayesiana, prioris de suavização gaussianas independentes são usadas para os efeitos principais (primeiras diferenças) e uma priori uniforme é atribuída a 𝜇. A não identificabilidade dos parâmetros latentes permanece, mas não requer restrições adicionais como nos modelos clássicos. Os efeitos temporais têm como prioris, passeios aleatórios de primeira (RW1) que penalizam desvios de um modelo no qual todos os parâmetros são constantes (𝛼1 = ⋯ = 𝛼𝐼, 𝑖 = 2, … , 𝐼):
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𝑅𝑊1: 𝛼𝑖~𝑁(𝛼𝑖−1, 𝜅−1) (2)
sendo 𝜅 e os parâmetros de suavização (precisão) para os efeitos de idade, período e coorte, respectivamente. Neste estudo foram atribuídas prioris não informativas aos parâmetros de precisão (𝐺(1,0.00005)), e prioris uniformes independentes a 𝛼1 e 𝛼2. Quadro1. Modelos multivariados propostos considerando os efeitos temporais, efeito
aleatório para superdispersão e heterogeneidade por região geográfica.
Modelo APC Preditor linear
Modelo 1 Efeitos conjuntos para as cinco regiões Modelo 2 Efeitos de idade específicos por regiões Modelo 3 Efeitos de período específicos por regiões Modelo 4 Efeitos de coorte específicos por regiões
Modelo 5 Efeitos de idade e período específicos por regiões Modelo 6 Efeitos de idade e coorte específicos por regiões Modelo 7 Efeitos de período e coorte específicos por regiões
Para inferência dos parâmetros, foi utilizado o método determinístico INLA (Integrated Nested Laplace Approximations), uma alternativa ao MCMC (Monte Carlo via Cadeias de Markov) para os modelos gaussianos latentes (RUE et al., 2009). O Critério de Informação Deviance (DIC) e o logarítmico escore (log-score) foram utilizados na comparação dos modelos. Ambos são negativamente orientados, no sentido que quanto menores são os seus valores, melhor é o ajuste do modelo (GNEITING; RAFTERY, 2007). As análises foram feitas no software estatístico R, com os pacotes inla e bapc.
Resultados e Discussão
No Brasil, foram registrados 64.473 óbitos por câncer do ovário no período de 1980 a 2014. Após as etapas de correção dos óbitos, houve aumento de 15,74% (74.619) correspondendo a uma taxa de mortalidade média ajustada de 4,91 óbitos/100.000 mulheres. As regiões geográficas que apresentaram maior magnitude na mortalidade em todos os quinquênios em estudo foram às regiões Sul e Sudeste. Em contrapartida, as menores magnitudes são observadas nas regiões Norte e Nordeste (Tabela 1).
Os resultados do presente estudo sinalizam que as taxas de mortalidade do Brasil e suas regiões geográficas mais desenvolvidas são semelhantes às observadas
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em países desenvolvidos (5,0 óbitos/100.000 mulheres), enquanto que as regiões Norte e Nordeste se aproximam das estimadas para os países em desenvolvimento (3,0 óbitos/100.000 mulheres) (ALLEMANI et al., 2015). A evolução das taxas de mortalidade quinquenais nas regiões geográficas menos desenvolvidas do Brasil e o Centro-Oeste sinalizam tendência ascendente e na região Sudeste perfil descendente, especialmente a partir dos anos 2000. A região Sul apresenta diferentes padrões na evolução da mortalidade, até o quinquênio de 1995-1999 observou-se aumento na mortalidade, momento a partir do qual há redução, voltando a crescer no último período da série histórica (2010-2014) (Figura 1).
As disparidades observadas na magnitude e evolução das taxas de mortalidade e incidência por doenças e agravos à saúde refletem mudanças na estrutura etária da população, assim como alterações na exposição aos fatores de risco e proteção estruturais e conjunturais aos quais as populações estão expostas (HOLFORD, 1991; ROBERTSON et al., 1999).
Segundo Vasconcelos e Gomes (2012), a queda nos níveis de mortalidade,
natalidade, fecundidade, e envelhecimento populacional, não ocorreu
homogeneamente entre as grandes regiões brasileiras. No Sudeste, Sul e Centro-Oeste este processo encontra-se mais adiantado em comparação às regiões Norte e Nordeste em que a estrutura etária está menos envelhecida. Ainda, nas regiões Sul e Sudeste o processo de industrialização, urbanização, e as mudança de hábitos e estilo de vida, foram mais acentuadas, aumentando progressivamente as taxas de incidência e mortalidade das doenças crônicas não transmissíveis, entre elas o câncer (VASCONCELOS; GOMES, 2012; GUIMARÃES, et al., 2016). E assim, observa-se a transição do câncer defendida por Bray et al., (2012), para estes pesquisadores as localidades com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH) apresentam maiores taxas de incidência e mortalidade por cânceres associados à infecção (câncer do colo do útero, fígado, linfoma não Hodgkin entre outros), e as regiões com alto IDH aos cânceres associados aos hábitos e estilo de vida (câncer do pulmão, próstata, mama, ovário, cólon-reto entre outros). Realidade confirmada por Guimarães et al., (2016), pois nos municípios com maior vulnerabilidade socioeconômica, verificou-se maiores taxas de mortalidade por câncer do colo do útero e menor mortalidade por câncer de mama, o inverso foi apresentado nas cidades com maior desenvolvimento socioeconômico.
9 Tabela 1.Taxas de mortalidade por câncer do ovário padronizado pela população
mundial, segundo regiões geográficas e períodos quinquenais estudados
Legenda: TMPSC- Taxa de mortalidade padronizada sem a correção; TMPAC- Taxa de mortalidade padronizada após a correção.
Na avaliação das taxas médias de mortalidade segundo faixa etária, em todas as regiões geográficas, verificou-se aumento da mortalidade com o avançar da idade, confirmando os achados de outros estudos (ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; HIRABAYASHI; MARUGAME et al., 2009; WANG et al., 2014). Os coeficientes de mortalidade nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste foram superiores aos das regiões Norte e Nordeste em todas as faixas etárias (Figura 1a).
O aumento da mortalidade com o avançar da idade é um resultado esperado, visto tratar-se de uma doença crônica, que se manifesta após a exposição de longa duração aos fatores de risco, e assim mais de 50% dos casos novos são diagnosticados em mulheres a partir dos 60 anos. Além disso, as mulheres idosas apresentam condições clínicas menos favoráveis ao tratamento oncológico devido à presença de comorbidades, aumentando o risco de complicações (HOWLADER et al., 2015). Outra questão que favorece a maior mortalidade em mulheres idosas é a menor procura do ginecologista por consultas de rotina, após o término do seu período reprodutivo, aumentando o risco de diagnóstico da doença em estágios avançados, contribuindo para a redução da sobrevida nas mulheres nessa fase da vida. (ZHANG et al., 1999; DIEGO et al., 2000; HIRABAYASHI; MARUGAME et al., 2009; GONZÁLEZ-WANG et al., 2014; HOWLADER et al., 2015). Neste sentido, estudo realizado nos Estados Unidos identificou sobrevida em cinco anos de 76,8% em mulheres com idade inferior aos 45 anos, com redução progressiva da sobrevida até atingir 28,9% em mulheres com 65 anos ou mais, tendência que foi mantida independente do estadiamento da doença (HOWLADER et al., 2015).
1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009 2010-2014 Total TMPSC 3.49 3.67 3.69 4.25 4.46 4.48 4.68 4.24 TMPAC 4.37 4.46 4.48 5.16 5.07 4.95 5.19 4.91 TMPSC 1.93 2.22 1.92 2.09 2.21 2.79 3.37 2.55 TMPAC 2.47 2.83 2.50 2.63 3.13 3.29 3.82 3.13 TMPSC 1.79 1.88 2.00 1.93 2.75 3.52 3.91 3.13 TMPAC 2.85 3.34 2.85 3.34 3.14 3.69 4.40 3.45 TMPSC 4.05 4.27 4.17 5.06 5.55 5.08 5.51 4.99 TMPAC 4.78 4.97 4.84 6.72 6.12 5.57 5.96 5.70 TMPSC 4.45 4.67 4.71 4.45 5.31 4.95 4.91 3.61 TMPAC 5.20 5.46 6.58 6.03 6.06 5.58 5.47 5.66 TMPSC 3.41 3.40 3.20 3.72 4.33 4.45 5.12 4.24 TMPAC 4.23 4.18 3.88 4.11 4.87 4.86 5.49 5.16 Sudeste Centro Oeste Localidade Período Brasil Norte Nordeste Sul
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A análise da evolução das taxas médias padronizadas nos períodos quinquenais estudados mostrou aumento ao longo dos períodos, sendo as menores taxas apresentadas no início da série histórica (1980-1984) e as maiores no último período (2010-2014), no Brasil e em todas as regiões geográficas, exceto nas regiões Sul e Sudeste. Nestas regiões as maiores taxas foram observadas, respectivamente, nos períodos 1995-1999 e 1990-1994 (Figura 1b). No entanto, em todas as localidades estudadas houve aumento da mortalidade quando se comparou o primeiro e o último quinquênio da série histórica, o aumento mais expressivo foi apresentado nas regiões Norte (54,65%) e Nordeste (54,38%) e, menor nas regiões Sudeste (29,78%) e Sul (19,24%).
A evolução das taxas médias quinquenais, segundo coorte de nascimento, indica que na região Centro-Oeste houve redução progressiva das taxas de mortalidade para as coortes mais jovens, a partir de 1905-1909. Enquanto que, nas demais regiões geográficas a redução progressiva entre as coortes de nascimento, foi verificada a partir dos anos 1940 (Figura 1c). Resultados semelhantes foram observados em países Nórdicos, Canadá, Inglaterra, Hong Kong e Japão (SANTOS; SWERDLOW, 1995; ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; WANG et al., 2014). No entanto, diferem do perfil de mortalidade apresentado pela Espanha, Grécia e Portugal, nestes países houve aumento progressivo da mortalidade para as coortes de nascimento a partir da década de 1930 (GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000).
Segundo o modelo APC univariado estimado para a mortalidade por câncer do ovário para o Brasil, verificou-se que o risco de morrer por essa patologia foi menor do que 1 até os 44 anos, positivo e crescente a partir da faixa etária de 45-49 anos (Risco estimado >1) (Figura 2a). O risco de óbito segundo o período de óbito não apresentou efeito significativo em nenhum quinquênio analisado (Figura 2b). E o efeito segundo as coortes de nascimento apontou um risco de morrer menor que 1 para as mulheres nascidas de 1905-1909 a 1920-1924, e não significativo para mulheres nascidas na coorte de 1925-1929. No entanto, houve aumento crescente e significativo do risco de morte para as gerações nascidas entre 1930 e 1964. Nas coortes seguintes, verificou-se risco não significativo, porém com tendência a redução para as mulheres nascidas a partir de 1965 (Figuras 2c).
11 Figura 1. Taxa de mortalidade média para câncer do ovário, segundo efeitos
temporais (idade, período e coorte de nascimento), para as regiões geográficas do Brasil, no período de 1980 a 2014
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Figura 2. Risco de mortalidade estimado para câncer do ovário e intervalos de
credibilidade de 95% para o efeito da idade (a-b), período (c-d) e coorte de nascimento (e-f), Brasil, 1980 a 2014
O modelo multivariado que apresentou melhor ajuste aos dados foi o que considerou os efeitos de período e coorte de nascimento variando por regiões geográficas, conforme pode ser verificado na Tabela 2.
13 Tabela 2. Comparação dos modelos multivariados com os efeitos temporais, efeito
aleatório para superdispersão e heterogeneidade por região geográfica (prioris RW1 para os efeitos temporais)
Avaliando Regiões Brasileiras (Modelo escolhido 7)
Modelo 1 2 3 4 5 6 7
Log Score
4,35 4,28 4,32 4,22 4,23 4,28 4,20
DIC 713,39 696,66 713,5 693,3 694,6 701,24 691,98
Na Figura 3, verificam-se as mudanças no risco de óbito por câncer do ovário entre as regiões brasileiras, segundo períodos e coortes de nascimento, após o ajuste do BAPC multivariado.
Ao longo dos últimos 35 anos, evidenciou-se padrão heterogêneo no risco de óbito por câncer do ovário nas distintas regiões geográficas brasileiras nos períodos ajustados pelas coortes de nascimento. Nas regiões Norte e Sudeste não foi observado efeito de período significativo, com base no intervalo de credibilidade. No Centro-Oeste e Nordeste verificou-se risco positivo e significativo, somente no último quinquênio estudado (2010-2014), e na região Sul o risco de morrer por essa neoplasia foi menor que 1 entre 1980 e 1994. A partir do período de 1995-1999 houve aumento crescente e significativo do risco de óbito por câncer do ovário (Risco estimado >1) (Figura 3).
A evolução da mortalidade por câncer do ovário de acordo com o período, no Brasil e suas regiões, diferem dos observados no Canadá, Estados Unidos, França, países Nórdicos e Japão, que apresentaram redução importante na mortalidade a partir de meados da década de 1990 (ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; HIRABAYASHI; MARUGAME et al., 2009; WANG et al., 2014; HOWLADER et al., 2015).
Os autores afirmam que a tendência descendente na mortalidade se deva às melhorias no diagnóstico da doença, ampliação do acesso aos exames de imagem, combinações mais efetivas de quimioterápicos, além de cirurgias mais agressivas que diminuíram a taxa de recidiva da doença (ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; HIRABAYASHI; MARUGAME et al., 2009; WANG et al., 2014; HOWLADER et al., 2015). Contudo, a sobrevida global em cinco anos, ainda permanece baixa, pois somente 44% das mulheres sobrevivem por mais de
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cinco anos, e 70% dos casos diagnosticados com doença avançada não ultrapassam 18 meses de sobrevida livre de doença (HUANG et al., 2008; COLOMBO et al., 2014;SOPIK et al., 2015b).
O aumento do risco de morte por câncer do ovário observado na região Sul desde meados da década de 1990, e no último período da série histórica nas regiões Norte e Centro-Oeste, pode ser explicado em parte pela ampliação da atenção à saúde após a implantação do SUS e ampliação do acesso aos exames de imagem, em especial a ultrassonografia de abdomen, que permitiu aumentar o diagnóstico da patologia, e melhorando a certificação dos óbitos. No entanto, mais de 70% das mulheres são diagnosticadas em estágios avançados, com baixa taxa de sobrevida, devido ao caráter insidioso e a inexistência de um exame diagnóstico de alta validade para ser utilizado no rastraemento populacional (BRASIL, 2018).
A evolução do risco de morte nas coortes de nascimento no Centro-Oeste apresentou efeito de coorte significativo em mulheres nascidas entre 1910 a 1929 (Risco estimado <1), nas demais coortes o risco não foi significativo quando se avalia o intervalo de credibilidade. Nas regiões Norte e Nordeste, o risco de óbito por câncer do ovário foi crescente e significativo nas coortes de nascimento mais jovens, e nas coortes mais antigas nas regiões Sul e Sudeste. No Nordeste e Norte, o risco de óbito foi menor do que 1 (Risco estimado <1) para mulheres nascidas em coortes mais antigas, mantendo esse perfil em nascidas até a coorte de 1925-1929 no Nordeste, e até 1935-1939 na região Norte. Inversamente, as regiões Sudeste e Sul, o risco de óbito por esta neoplasia foi menor que 1 em mulheres nascidas a partir da geração de 1965-1969. Ainda, destaca-se que nas regiões Norte e Nordeste houve aumento progressivo do risco de morte por câncer do ovário (Risco estimado >1), respectivamente, para pessoas nascidas entre a geração de 1955 a 1989, e 1945 a 1979, e nas demais coortes o risco permaneceu positivo, porém não significativo. Nas regiões Sul e Sudeste, o risco de morrer por câncer do ovário foi maior entre as gerações mais antigas, sendo nesta ordem, de 1915 a 1944, e de 1920 a 1954 (Figura
3).
Os resultados apresentados pelo Brasil, o Centro Oeste, Norte e Nordeste são semelhantes aos verificados na Espanha e Grécia (GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000), e os das regiões Sul e Sudeste ao dos países Nórdicos, Reino Unido, Japão e Canadá
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(SANTOS; SWERDLOW, 1995; ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; WONG et al., 2012).
Figura 3. Estimativas de risco de morte por câncer do ovário, segundo os efeitos de
período e coorte de nascimento, entre as regiões geográficas brasileiras, no período de 1980 a 2014.
Nos países Nórdicos, Reino Unido, Canadá e Japão observaram-se maiores riscos de óbito por esta neoplasia em mulheres nascidas na virada do século XX até a década de 20. Os autores afirmam que esta realidade deve-se à queda da taxa de fecundidade ocorrida no início do século XX, devido às duas grandes guerras mundiais. Em sentido contrário, as menores taxas de mortalidade e risco de morte por câncer do ovário, experenciado por mulheres nascidas após a década de 1920, são atribuídos ao aumento da taxa de fecundidade, o chamado baby boom, ocorrido após as duas grandes guerras mundiais. E também afirmam que associado ao aumento da taxa de fecundidade, houve a introdução e amplliação da utilização de contraceptivos orais, sobretudo, em mulheres nascidas a partir de 1940, reduzindo assim o risco de incidência do câncer do ovário nestas gerações (SANTOS; SWERDLOW, 1995; ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; KJAERBYE-THYGESEN et al., 2005; WONG et al., 2012). No mesmo sentido, SOPIK et al (2015a) demonstrou que a redução na mortalidade nas coortes mais jovens nos
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nas mulheres nascidas na década de 1940, atingindo o seu pico de uso em mulheres nascidas na década de 1980.
O menor risco de morte observado nas coortes de nascimento mais jovens no Brasil e regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste, assim como ocorreu com as gerações após a década de 1920 no Reino Unido, pode ser explicado em partes pela alta taxa de natalidade e fecundidade observada nestas gerações. E o posterior aumento do risco estimado de óbito por câncer do ovário nas coortes mais jovens, pode correlacionar-se à redução nas taxas de fecundidade nas sucessivas gerações até a década de 1990, que não foi acompanhado por aumento na prevalência de consumo de anticoncepcional oral como método contraceptivo, suficiente para compensar o risco de adoecimento gerado pela diminuição de período de anovulação, promovidos pelas gestações (MARTINE,1996; TAVARES; LEITE, 2007; BRASIL, 2009). Associado a esta realidade, as coortes mais jovens de mulheres estiveram mais expostas a importantes fatores de risco para o câncer do ovário, tais como às mudanças nos hábitos alimentares, prática de atividade física e aumento da prevalência do tabagismo (LEVY-COSTA et al., 2005; IBGE, 2011). Ainda, as mulheres das gerações mais jovens (1940-1970) vivenciaram a introdução e aumento progressivo da oferta de fórmulas lácteas e leites em pó artificiais pela indústria alimentícia, e a redução da prevalência de amamentação a partir dos anos 1930 e 1940 (KUHLMANN; MAGALHAES, 2010). Somente a partir das décadas de 1990 e 2000, houve a instituição e a consolidação do Programa Nacional de Incentivo ao Aleitamento Materno, contudo as prevalências de amamentação e o tempo destinado a mesma, permanece aquém da recomendada pela Organização Mundial de Saúde, e houve redução importante da taxa de fecundidade (OMS) (SENA et al., 2007).
O padrão diferenciado do risco de morte nas regiões Sul e Sudeste em relação as outras regiões, tem como uma das possíveis explicações o melhor acesso aos serviços de saúde no Sul e Sudeste, e assim, as mulheres residentes nestas regiões em todas as coortes de nascimento, teriam maior possibilidade do diagnosticado correto do câncer do ovário, gerando registros de óbito de melhor qualidade, haja vista a menor proporção de óbitos classificados como câncer geral de diagnóstico incompleto em comparação as demais regiões geográficas (OLIVEIRA, et al.,2011;GUSTI et al.,2016). E assim, as mulheres destas regiões, mesmo nas coortes mais velhas teriam, maior risco de morrerem por câncer do ovário, devido ao efeito do
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período do acesso aos serviços de saúde, tendo em vista que mais de 50% dos serviços especializados em atenção oncológica encontram-se no Sul e Sudeste do Brasil (OLIVEIRA et al.,2011).
As diferenças no risco entre as gerações mais velhas e jovens nestas regiões também pode ser explicada pelo fato das mulheres mais idosas terem maior probabilidade de serem diagnosticadas em estágios avançados, e apresentarem complicações durante o tratamento , reduzindo a sua sobrevida global e sobrevida livre de doença, questões que foram melhor discutidas anteriormente neste trabalho.
Acredita-se que o menor risco de morte nas coortes de nascimento mais jovens no Sul e Sudeste correlaciona-se à introdução e ampliação do uso do anticoncepcional oral e aumento da prevalência de mulheres em idade fértil realizando cirurgia de ligadura de trompas (SANTOS; SWERDLOW, 1995; ZHANG et al., 1999; GONZÁLEZ-DIEGO et al., 2000; TAMAKOSHI et al., 2001; WONG et al., 2012;BRASIL,2009). E assim, contribuiu para a redução da incidência e mortalidade por esta neoplasia , em que pese o aumento da prevalência de outros fatores de risco associados ao câncer do ovário, tais como hábitos alimentares não saudáveis, sedentarismo, redução na prevalência da amamentação e aumento na do tabagismo (MARTINE,1996; TAVARES; LEITE, 2007; SENA et al., 2007; KUHLMANN; MAGALHAES, 2014; FARIAS et al., 2016;PARK et al.,2016). Tendo em vista que as questões reprodutivas são os principais fatores associados ao câncer do ovário (SANTOS; SWERDLOW, 1995;SOPIK et al.,2015a, FERLAY et al.,2015;PARK et al.,2016).
Os resultados deste estudo devem ser analisados com cautela, pois estudos ecológicos apresentam limitações conhecidas quanto à generalização de resultados, além disso, no Brasil não dispomos de uma série histórica para avaliar a correlação da mortalidade com os fatores associados ao câncer do ovário, para os períodos e coortes de nascimento em análise. Além disso, este desenho de estudo sofre a influência da qualidade da informação dos registros de mortalidade. No Brasil, a qualidade dos registros tem apresentado melhora nas últimas décadas, devido a um melhor preenchimento da declaração de óbito e aumento do acesso aos serviços de saúde, o que têm reduzido a proporção de registros classificados com causa mal definida. Contudo, considerando a grande variabilidade da qualidade destes registros entre as regiões geográficas brasileiras, no presente trabalho realizou-se a correção
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por causa mal definida e diagnóstico incompleto de câncer. Outra limitação, refere-se a não especificação do tipo histológico do câncer do ovário, visto que há diferenças nas faixas etárias acometidas de acordo com o tipo histológicos, (ZHANG et al., 1999;REID et al., 2017).
Em relação ao método estatístico, destaca-se como limitação não ter sido analisada a qualidade do ajuste dos modelos retrospectivamente, por meios de validação cruzada. Em que pese às limitações, trata-se do primeiro estudo brasileiro que a avaliou a evolução da mortalidade por câncer do ovário segundo os efeitos dos eventos temporais (APC) por meio da estimação de modelos probabilísticos sob enfoque bayesiano, identificando o risco estimado de morte segundo os termos temporais, região geográfica, podendo assim, contribuir para a melhor compreensão da mortalidade por câncer do ovário no Brasil.
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