ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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Texto

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1 ANEXO I

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2 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Agenerase 50 mg cápsulas moles

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 50 mg de amprenavir.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole.

As cápsulas moles são oblongas, opacas, de cor branca a creme, com gravação “GX CC1”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Agenerase está indicado em associação com outros agentes antiretrovíricos para o tratamento de adultos e crianças de idade superior a 4 anos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (VIH-1) sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease. A escolha de amprenavir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na história terapêutica dos doentes (ver 5.1 Propriedades

farmacodinâmicas).

Em doentes sem tratamento prévio com inibidores da protease, Agenerase é menos eficaz do que o indinavir.

Em doentes com tratamento prévio intenso com inibidores da protease, a utilização de Agenerase não foi suficientemente estudada.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infecção VIH. Deverá salientar-se a todos os doentes a importância da adesão ao regime posológico completo recomendado.

Agenerase destina-se a administração por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Agenerase está também disponível em solução oral para utilização em crianças ou adultos com dificuldade em deglutir as cápsulas. A biodisponibilidade do amprenavir a partir da solução oral é 14 % inferior comparativamente às cápsulas; portanto, as cápsulas e a solução oral de Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama (ver 5.2 Propriedades

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Adultos e adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos (peso corporal superior a 50 kg): a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 1200 mg, duas vezes por dia, em associação com outros antiretroíricos.

Caso Agenerase cápsulas seja utilizado em associação com ritonavir em adultos, recomenda-se a administração de doses reduzidas de amprenavir (600 mg, duas vezes por dia) e de ritonavir (100-200 mg, duas vezes por dia). Quando o efavirenze for incluído no regime terapêutico, as doses deverão ser ajustadas de acordo com as interacções farmacocinéticas (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Crianças (4 a 12 anos) e doentes com peso corporal inferior a 50 kg: a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 20 mg/kg de peso corporal, duas vezes por dia, em associação com outros antiretrovíricos, sem exceder uma dose diária total de 2400 mg.

As interacções farmacocinéticas entre Agenerase e ritonavir ou outros inibidores da protease, administrados em doses baixas, não foram ainda avaliadas em crianças. Portanto, estas associações deverão ser evitadas em crianças.

Crianças de idade inferior a 4 anos: não se recomenda a administração de Agenerase em crianças de idade inferior a 4 anos (ver 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Idosos: a farmacocinética, eficácia e segurança do amprenavir não foram estudadas em doentes de idade superior a 65 anos (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

Insuficiência renal: não se considera necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

Insuficiência hepática: a principal via de metabolização do amprenavir é a via hepática. Agenerase deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática. A eficácia e segurança clínicas não foram determinadas neste grupo de doentes. Com base nos dados farmacocinéticos, a dose de Agenerase deve ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia, em doentes com insuficiência hepática moderada, e para 300 mg, duas vezes por dia, em doentes com insuficiência hepática grave. Não se podem fazer recomendações posológicas em crianças com insuficiência hepática (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao amprenavir ou a qualquer dos excipientes das cápsulas de Agenerase.

Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substractos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A

administração concomitante pode originar inibição competitiva do metabolismo destes medicamentos, com potencial para efeitos adversos graves e/ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozide), sedação prolongada ou depressão respiratória (por ex. triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam) ou outros efeitos (por ex. derivados da ergotamina).

Agenerase não deve ser administrado com rifampicina, pois este fármaco reduz as concentrações plasmáticas mínimas do amprenavir em aproximadamente 92 % (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

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Os doentes em tratamento com amprenavir não devem utilizar produtos contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) pois a administração concomitante poderá reduzir as

concentrações plasmáticas do amprenavir. Isto pode levar a uma perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistências (consultar secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes devem ser alertados de que Agenerase, ou qualquer outra terapêutica

antiretrovírica corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. As terapêuticas antiretrov correntes, incluindo Agenerase, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem manter-se as precauções adequadas.

Com base nos dados farmacodinâmicos actuais, o amprenavir deve ser utilizado em associação com, pelo menos, dois outros antiretrovíricos. Quando o amprenavir é

administrado em monoterapia, ocorre um rápido desenvolvimento de vírus resistentes (ver 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

A principal via de metabolização do amprenavir é a via hepática. Agenerase deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática. A dose de Agenerase deve ser

reduzida em adultos com insuficiência hepática moderada ou grave (ver 4.2 Posologia e modo de administração).

Tal como outros inibidores da protease do VIH, o amprenavir é um inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo. Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substratos da CYP3A4 (ver 4.3 Contra-indicações). A associação com outros fármacos poderá resultar em interacções graves e/ou com risco de vida, pelo que se recomenda precaução na administração concomitante de Agenerase com medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Está disponível monitorização das concentrações de alguns medicamentos que poderão causar efeitos indesejáveis graves e/ou com risco de vida, tais como amiodarona, fenobarbital, fenitoína, lidocaína (sistémica), antidepressores tricíclicos, quinidina e varfarina (monitorizar International Normalised Ratio); este procedimento deverá minimizar potenciais problemas de segurança resultantes da utilização concomitante.

A eficácia dos contraceptivos hormonais poderá ser reduzida, devido ao potencial para interacções metabólicas com o amprenavir. Portanto, recomenda-se que as mulheres em período fértil utilizem métodos de contracepção barreira seguros adicionais (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Agenerase cápsulas contém vitamina E (36 UI/cápsula de 50 mg), por conseguinte não se recomenda a administração adicional de suplementos de vitamina E.

Devido ao potencial risco de toxicidade devido ao elevado conteúdo em propilenoglicol de Agenerase solução oral, esta formulação está contra-indicada em crianças de idade inferior a 4

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anos devendo ser utilizada com precaução noutros grupos de doentes. Deverá consultar-se o Resumo das Características do Medicamentos de Agenerase solução oral para informação de prescrição completa.

Erupções/reacções cutâneas: a maior parte dos doentes com erupções cutâneas ligeiras ou moderadas podem manter o tratamento com Agenerase. A utilização de anti-histamínicos adequados (por ex. dicloridrato de cetirizina) poderá reduzir o prurido e acelerar a resolução das erupções cutâneas. O tratamento com Agenerase deverá ser permanentemente

interrompido quando as erupções forem acompanhadas de sintomas sistémicos ou alérgicos ou envolvimento das mucosas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis).

Foi relatado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente em doentes tratados com antiretrovíricos, incluindo inibidores da protease. Em alguns doentes, a hiperglicemia foi grave e, em alguns casos, associada a cetoacidose. Muitos dos doentes apresentaram um quadro clínico confuso, alguns requerendo terapêutica com fármacos que foram associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

A terapêutica antiretrovírica de associação, incluindo regimes terapêuticos contendo um inibidor da protease, está associada a redistribuição do tecido adiposo corporal em alguns doentes. Os inibidores da protease estão também associados a anomalias metabólicas tais como hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia. O exame clínico deverá incluir a avaliação dos sinais físicos de redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis séricos de lípidos e de glucose no sangue. Actualmente, desconhecem-se os mecanismos destes efeitos e as consequências a longo-prazo, tais como risco aumentado de doença cardiovascular.

Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease foi relatado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses. Em alguns doentes administrou-se factor VIII adicional. Em mais de metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi mantido ou reiniciado caso tivesse sido interrompido. Foi sugerida relação causal, no entanto, o mecanismo de acção não foi clarificado. Os doentes hemofílicos devem portanto ter conhecimento da possibilidade de aumento das hemorragias.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O amprenavir é principalmente metabolizado no fígado pela enzima CYP3A4. Portanto, os medicamentos que partilhem esta via metabólica ou que alterem a actividade da CYP3A4 poderão alterar a farmacocinética do amprenavir. Do mesmo modo, o amprenavir pode também alterar a farmacocinética de outros medicamentos que partilhem esta via metabólica.

A terfenadina, cisaprida, pimozida, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, dihidroergotamina e o astemizol estão contra-indicados em doentes tratados com Agenerase. A administração concomitante poderá provocar inibição competitiva do metabolismo destes fármacos e resultar em efeitos graves com risco de vida (ver 4.3 Contra-indicações).

São de salientar os seguintes dados sobre interacções obtidos em adultos. Antiretrovíricos

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Indinavir: após administração com amprenavir, a AUC, Cmin e Cmax do indinavir diminuíram 38 %, 27 % e 22 %, respectivamente. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 33 %, 25 % e 18 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o indinavir é administrado em associação com amprenavir. Saquinavir: após administração com amprenavir, a AUC e Cmin do saquinavir diminuíram 19 % e 48 %, respectivamente, e a Cmax aumentou 21 %. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir diminuíram 32 %, 14 % e 37 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o saquinavir é administrado em associação com amprenavir.

Nelfinavir: após administração com amprenavir, a AUC, Cmin e Cmax do nelfinavir aumentaram 15 %, 14 % e 12 %, respectivamente. A Cmax do amprenavir diminuiu 14 %, enquanto que a AUC e Cmin aumentaram 9 % e 189 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos

fármacos, quando o nelfinavir é administrado em associação com amprenavir (ver também efavirenze, abaixo).

Ritonavir: após administração de ritonavir (200 mg, duas vezes por dia) em associação com

amprenavir (1200 mg, duas vezes por dia) em adultos, a AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 131 %, 484 % e 33 %, respectivamente. Na terapêutica de associação em adultos, deverão ser

utilizadas doses reduzidas de ambos os fármacos (ver 4.2 Posologia e modo de administração) (ver também efavirenze, abaixo). Na prática clínica, estão a ser utilizadas doses de amprenavir de 600 mg, duas vezes por dia, e de 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia. A avaliação da eficácia e segurança destes regimes posológicos está ainda em curso.

Não se podem fazer recomendações posológicas para a utilização de amprenavir em associação com outros inibidores da protease em crianças e em doentes com insuficiência renal. Esta associação deverá ser evitada em doentes com insuficiência hepática.

• Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTRs):

Zidovudina: a AUC e Cmax da zidovudina aumentaram 31 % e 40 %, respectivamente, após

administração com amprenavir. A AUC e Cmax do amprenavir não foram alteradas. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a zidovudina é administrada em associação com amprenavir.

Lamivudina: a AUC e Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a lamivudina é administrada em associação com amprenavir.

Abacavir: a AUC, Cmin e Cmax do abacavir não foram alteradas após administração com amprenavir. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 29 %, 27 % e 47 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o abacavir é administrado em associação com amprenavir.

Didanosina: Não foram efectuados estudos farmacocinéticos com Agenerase em associação com didanosina, no entanto, devido ao seu componente antiácido, recomenda-se que a didanosina e Agenerase sejam administrados com pelo menos uma hora de intervalo (ver Antiácidos, abaixo). • Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (INNTRs):

Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, AUC e Cminss do amprenavir em aproximadamente 40 %. Caso o efavirenze seja administrado em adultos em associação com

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amprenavir e ritonavir, deverão ser utilizadas doses reduzidas de ambos ritonavir e amprenavir (ver ritonavir, acima). Caso o efavirenze seja administrado em associação com amprenavir e nelfinavir, não é necessário ajuste da dose de qualquer dos fármacos.

Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.

Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir com outros inibidores da protease e efavirenze em crianças e doentes com insuficiência renal. Estas associações deverão ser evitadas em doentes com insuficiência hepática.

Nevirapina: com base nos seus efeitos sobre outros inibidores da protease do VIH, a nevirapina poderá diminuir as concentrações séricas de amprenavir.

Delavirdina: a delavirdina poderá aumentar as concentrações séricas de amprenavir. Antibióticos/antifúngicos

Rifampicina: a rifampicina é um indutor potente da CYP3A4. A administração concomitante com amprenavir resultou na redução da Cmin e da AUC do amprenavir em 92 % e 82 %, respectivamente. A rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente com amprenavir (ver 4.3 Contra-indicações). Rifabutina: a administração concomitante de amprenavir com rifabutina resultou num aumento de 193 % na AUC da rifabutina e num aumento dos efeitos adversos relacionados com a rifabutina. É provável que o aumento da concentração plasmática de rifabutina se deva à inibição do metabolismo da rifabutina, mediado pela CYP3A4, pelo amprenavir. Apesar de não estarem disponíveis dados clínicos, quando for clinicamente necessária a administração concomitante de rifabutina com Agenerase, é necessário reduzir a dose de rifabutina para, pelo menos, metade da dose recomendada. Claritromicina: a administração com amprenavir não alterou a AUC e Cmin da claritromicina, a Cmax diminuiu 10 %. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 18 %, 39 % e 15 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a claritromicina é administrada em associação com amprenavir.

Eritromicina: não foram efectuados estudos farmacocinéticos com Agenerase em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de ambos os fármacos poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.

Cetoconazol: após administração com amprenavir, a AUC e Cmax do cetoconazol aumentaram 44 % e 19 %, respectivamente. A AUC do amprenavir aumentou 31 %, e a Cmax diminuiu 16 %. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o cetoconazol é administrado em associação com amprenavir.

Outras interacções possíveis

Outros medicamentos, citados de seguida, incluindo exemplos de substractos, inibidores ou indutores da CYP3A4, poderão interagir com Agenerase, quando administrados concomitantemente. Não se conhece, nem foi investigado, o significado clínico destas possíveis interacções. Portanto, os doentes devem ser monitorizados relativamente a reacções tóxicas associadas a estes medicamentos, quando os mesmos forem administrado em associação com Agenerase.

Antiácidos: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, não se recomenda a administração simultânea de antiácidos com Agenerase, pois a sua absorção poderá diminuir. Recomenda-se a administração de antiácidos e Agenerase com, pelo menos, uma hora de intervalo.

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Benzodiazepinas: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas de alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam e flurazepam, com aumento da sedação (ver 4.3

Contra-indicações).

Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas de diltiazem, nicardipina, nifedipina ou nimodipina, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.

Medicamentos para a disfunção eréctil: com base em informação para outros inibidores da protease, recomenda-se precaução na prescrição de sildenafil a doentes em tratamento com Agenerase. A administração concomitante de Agenerase com sildenafil poderá aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas de sildenafil, podendo provocar efeitos adversos associados ao sildenafil. Fármacos antidislipidémicos: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas da atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina, podendo aumentar a sua toxicidade. Metadona e derivados dos opióides: os indíviduos em tratamentos de desintoxicação deverão ser cuidadosamente monitorizados até que estejam disponíveis resultados de um estudo de interacção com metadona , pois o amprenavir e os derivados dos opióides poderão ter interacções significativas quando administrados concomitantemente.

Esteróides: os estrogénios, progestagénios e alguns glucocorticóides podem interagir com o amprenavir. No entanto, a informação actualmente disponível não é suficiente para determinar a natureza desta interacção. O efeito dos contraceptivos hormonais poderá estar diminuído devido ao potencial para interacções com o amprenavir, pelo que se recomenda que as mulheres em período fértil recorram a métodos contraceptivos seguros adicionais ou alternativos.

Erva de São João ou Hipericão: os doentes em tratamento com amprenavir não devem utilizar concomitantemente produtos contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) pois poderá originar uma redução das concentracções plasmáticas do amprenavir. Este efeito é devido à indução do CYP3A4 e pode resultar na perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistências (consultar secção 4.3 Contra-indicações).

Outras substâncias: o amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsona, itraconazol e loratadina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez: não foi estabelecida a segurança da utilização do amprenavir na gravidez humana. Em

animais, ocorreu transferência placentária do amprenavir e/ou dos seus metabolitos relacionados (ver 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Este medicamento deve ser utilizado durante a gravidez somente após análise cuidadosa dos benefícios possíveis comparativamente ao risco potencial para o feto.

Aleitamento: foi detectado material relacionado com o amprenavir no leite de ratas lactantes, no

entanto, desconhece-se se o amprenavir é excretado no leite humano. Num estudo de toxicidade reprodutiva efectuado em ratas grávidas, com administração desde a fase de implantação uterina até à fase de aleitamento, o aumento de peso da ninhada durante o período de aleitamento foi inferior. A exposição sistémica das progenitoras associada a este efeito foi semelhante à exposição no Homem, após administração da dose recomendada. O desenvolvimento subsequente desta ninhada, incluindo fertilidade e capacidade reprodutora, não foi afectado pela administração materna de amprenavir.

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Recomenda-se, portanto, que as mulheres em tratamento com Agenerase não amamentem os seus filhos. Além disso, recomenda-se que as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos de modo a evitar a transmissão do vírus.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de Agenerase em associação com vários outros agentes antiretrovíricos foi estudada em adultos e crianças de idade superior a 4 anos, em ensaios clínicos controlados. Os efeitos adversos considerados como associados à utilização de Agenerase são sintomas

gastrintestinais, erupções e parestesia oral/peri-oral. A maioria dos efeitos indesejáveis

associados com a terapêutica com Agenerase foram de gravidade ligeira a moderada, de início precoce e raramente limitativos do tratamento. Para muitos destes efeitos, não está claro se estão relacionados com Agenerase, com terapêuticas concomitantes para o controlo da infecção VIH ou com o curso da doença.

Nas crianças, o perfil de segurança é semelhante ao observado nos adultos.

Os efeitos adversos clínicos mais frequentes, relacionados com os fármacos em estudo, de intensidade pelo menos moderada (Grau igual ou superior a 2) relatados em dois grandes ensaios clínicos em adultos resumem-se abaixo. Estão incluídos todos os efeitos relatados em pelo menos 1 % dos indivíduos tratados com amprenavir.

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Efeitos adversos por

sistema orgânico PROAB3001 Doentes sem tratamento antiretrovírico prévio

PROAB3006

Doentes com tratamento prévio com INTR Agenerase / Lamivudina / Zidovudina (n = 113) Lamivudina / Zidovudina (n = 109) Agenerase / INTRs (n = 245) Indinavir / INTRs (n = 241) Gastrintestinais Náuseas Vómitos Flatulência Diarreia Mal-estar abdominal Dor abdominal Sintomas dispépticos Diminuição do peristaltismo 31 % 11 % 10 % 9 % 4 % 4 % 3 % < 1 % 17 % 4 % 14 % 6 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % 10 % 3 % 3 % 19 % < 1 % 4 % < 1 % 1 % 5 % 4 % 2 % 5 % 1 % 5 % 1 % < 1 % Cutâneos Erupções 19 % < 1 % 9 % < 1 % Neurológicos Cefaleias Alterações do sono Tremores Parestesia oral/peri-oral 11 % 2 % 2 % < 1 % 12 % 2 % 0 % < 1 % 4 % < 1 % - 2 % 2 % < 1 % - 0 % Psiquiátricos Alterações do humor Alterações depressivas 4 % 3 % 0 % 0 % < 1 % - 0 % - Outros Fadiga Anorexia 11 % 2 % 8 % 3 % 2 % < 1 % 2 % 0 %

As erupções cutâneas foram geralmente de intensidade ligeira a moderada, maculo-papulares ou eritematosas, com ou sem prurido, ocorrendo durante a segunda semana de tratamento, resolvendo espontaneamente em duas semanas, sem interrupção do tratamento com

amprenavir. Nos indivíduos tratados com amprenavir em associação a efavirenze, foi relatada uma incidência superior de erupções. Raramente (< 1 %), ocorreram reacções cutâneas graves ou com risco de vida, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, em doentes tratados com amprenavir (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Os sintomas de redistribuição anómala do tecido adiposo corporal não foram frequentes com o amprenavir. Foi relatado somente um caso (nuca de búfalo) em 113 (< 1 %) doentes sem tratamento antiretrovírico prévio, tratados com amprenavir em associação com

lamivudina/zidovudina durante 36 semanas (mediana). No estudo PROAB3006, foram relatados 7 casos (3 %) em 245 doentes previamente tratados com INTRs, no grupo tratado com amprenavir, e 27 (11 %) em 241 doentes no grupo tratado com indinavir, administrados em associação com vários INTRs durante um período de 56 semanas (mediana) (p<0,001).

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As anomalias laboratoriais não foram frequentes com amprenavir e ocorreram principalmente em doentes com valores basais anómalos. Em ensaios clínicos de fase III, em associação com vários INTRs, as anomalias laboratoriais (Grau igual ou superior a 2) mais frequentes

ocorridas devido ao tratamento foram: aumento das transaminases (5 %), hipertrigliceridemia (4 %), aumento da amilase (2,5 %) hiperbilirrubinemia (<1 %) e hiperglicemia (< 1 %); a maior parte dos indivíduos com testes da função hepática anómalos tinham infecção concomitante pelo vírus da hepatite B ou C.

Foi relatado aumento da creatininafosfocinase, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise, com os inibidores da protease, particularmente em associação com análogos de nucleósido. 4.9 Sobredosagem

Há poucos relatos de sobredosagem com Agenerase. Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver 4.8 Efeitos indesejáveis),

procedendo-se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário. Como o amprenavir tem uma ligação às proteínas elevada, não é provável que a diálise seja útil na diminuição dos seus níveis sanguíneos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: JO5A E05

O amprenavir é um inibidor competitivo da protease do VIH. Bloqueia a capacidade da protease víricapara a fragmentação das poliproteínas precursoras, necessárias à

replicaçãovírica.

O amprenavir é um inibidor potente e selectivo da replicação do VIH-1 e do VIH-2, in vitro. Em experiências isoladas in vitro, mostrou sinergia em associação com análogos de

nucleósido incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e com o inibidor da protease saquinavir. A associação com indinavir, ritonavir e nelfinavir mostrou efeito aditivo. Em experiências de passagem em série, demonstrou-se que a mutação da protease I50V é a mutação-chave para o desenvolvimento de resistência in vitro ao amprenavir, e que a variante tripla I50V+M46I/L+I47V resultou num aumento da CI50 superior a um factor de 10. Este perfil de resistência da mutação tripla não foi observado com outros inibidores da protease quer em estudos in vitro quer clínicos. As variantes resistentes ao amprenavir in vitro

permaneceram sensíveis ao saquinavir, indinavir e nelfinavir, no entanto, mostraram redução de um factor de três a cinco na susceptibilidade ao ritonavir. O triplo mutante,

I50V+M46I/L+I47V, foi instável durante as passagens in vitro em presença de saquinavir, perdendo a mutação I47V; o desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou na ressensibilização ao amprenavir. A passagem do triplo mutante em indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na selecção de mutações adicionais da protease, conduzindo a resistência dupla. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente seleccionada durante a terapêutica com amprenavir.

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O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente do

observado com outros inibidores de protease, Em consistência com a experimentação in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante a terapêutica está, na maioria dos casos, associado à mutação I50V. No entanto, três mecanismos alternativos, envolvendo as mutações I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V, mostraram resultar também no

desenvolvimento de resistência clínica ao amprenavir. Cada um dos quatro padrões genéticos codifica para vírus com susceptibilidade reduzida ao amprenavir e alguma resistência cruzada ao ritonavir mantendo-se, no entanto, susceptibilidade ao indinavir, nelfinavir e saquinavir. Na tabela seguinte resumem-se as mutações associadas ao desenvolvimento de

susceptibilidade fenotípica reduzida ao amprenavir em doentes tratados com este fármaco. Mutações da protease adquiridas na terapêutica incluindo amprenavir e que

demonstraram resultar em susceptibilidade reduzida ao amprenavir:

I50V ou I54L/M ou I84V ou V32I com I47V

A resistência prévia a outros componentes de um regime de primeira linha contendo IP está

significativamente associada ao desenvolvimento subsequente de mutações na protease, realçando a importância de se considerarem todos os componentes de um regime terapêutico quando estiver indicada a sua alteração.

Muitas variantes resistentes aos IPs in vitro e 322 de 433 (74 %) variantes clínicas resistentes aos IP, com múltiplas mutações de resistência aos inibidores da protease, foram susceptíveis ao amprenavir. A I84V foi a principal mutação da protease associada a resistência cruzada ao amprenavir após falência terapêutica com outros inibidores da protease, particularmente quando as mutações L10I/V/F estavam também presentes.

Em doentes com tratamento prévio com vários inibidores da protease, a probabilidade de resposta virológica está aumentada no regime de recurso com muitos fármacos (i.e. fármacos aos quais o vírus é susceptível). A presença de várias mutações-chave associadas a resistência aos IPs, aquando da alteração da terapêutica em doentes previamente tratados com IPs ou desenvolvimento de tais mutações durante a terapêutica com IPs, está significativamente associada a resposta terapêutica. O número total de todos os tipos de mutações da protease presentes aquando da alteração da terapêutica esteve também correlacionado com a obtenção de resposta terapêutica em populações previamente tratadas com IPs. A presença de 3 ou mais mutações de entre M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84V e L90M numa população de

indivíduos previamente tratados com vários IPs esteve significativamente relacionada com a falência do tratamento com amprenavir.

Na seguinte tabela resumem-se as mutações identificadas em isolados obtidos de doentes com tratamento prévio intenso com IPs associadas a um risco aumentado de falência terapêutica dos regimes contendo amprenavir.

Mutações na protease em vírus de doentes com tratamento prévio com IPs associadas a resposta virológica reduzida a regimes terapêuticos subsequentes contendo

amprenavir:

COMBINAÇÃO DE PELO MENOS TRÊS:

M46I/L ou I54L/M/

V

ou V82A/F/I/ T

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13

O número de mutações-chave para a resistência aos IPs aumenta acentuadamente com a duração de um regime terapêutico contendo IPs e que tenha falência terapêutica. Recomenda-se a interrupção precoce dos tratamentos com falência terapêutica, a fim de limitar a

acumulação de mutações múltiplas, que poderão ser prejudiciais para regimes de resgate subsequentes.

Não se recomenda a administração de amprenavir em monoterapia, devido ao rápido desenvolvimento de vírus resistentes.

É pouco provável o desenvolvimento de resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois as enzimas-alvo são diferentes.

Experiência clínica:

Agenerase em associação com outros antiretrovíricos, incluindo análogos de nucleósido, não análogos de nucleósido e inibidores da protease, mostrou ser eficaz no tratamento da infecção VIH no adulto e em crianças com idade igual ou superior a 4 anos.

Num ensaio em dupla ocultação, efectuado em doentes adultos com infecção VIH (n=232) e sem terapêutica antiretrovírica prévia, o amprenavir em associação com zidovudina e

lamivudina teve um efeito significativamente superior à associação zidovudina e lamivudina. Numa análise intenção-de-tratar (qualquer valor inexistente ou abandono precoce foi

considerado como insucesso i.e. ≥ 400 cópias/ml), a proporção de doentes com ARN-VIH-1 plasmático < 400 cópias/ml de plasma ao longo da 48ª semana foi de 41 % no grupo

amprenavir / lamivudina / zidovudina, e de 3 % no grupo lamivudina/zidovudina (p<0,001). Num ensaio aberto e randomizado, realizado em adultos (n = 504) sem terapêutica prévia com IPs, mas previamente tratados com INTRs, em que o amprenavir foi administrado em

associação com vários INTRs, o amprenavir foi menos eficaz do que o indinavir; na análise intenção-de-tratar (qualquer valor inexistente ou abandono precoce foi considerado como insucesso i.e. ≥ 400 cópias/ml), a proporção de indivíduos com ARN-VIH-1 plasmático < 400 cópias/ml na 48ª semana foi de 30 %, no grupo do amprenavir, e de 46 %, no grupo do

indinavir.

Os resultados preliminares de dois ensaios pediátricos, efectuados com a solução oral e/ou cápsulas de amprenavir em 268 crianças de 2 a 18 anos de idade, com tratamento prévio intenso, indicam que o amprenavir é um antiretrovírico eficaz em crianças. Foi observada redução na mediana do ARN-VIH-1 superior a 1 log10 cópias/ml em doentes sem terapêutica prévia com inibidores da protease, tendo sido relatada melhoria do estado imunitário (% de CD4).

Os resultados de vários ensaios clínicos indicam que os regimes contendo amprenavir poderão ser úteis no tratamento de doentes previamente tratados com outros IPs. As análises de

correlação dos perfis de resistência vírica em casos de resposta à terapêutica, suportam a realização de testes de resistência para a selecção do regime terapêutico apropriado. Na selecção de fármacos para terapêutica de associação com amprenavir deverão também

considerar-se as interacções medicamentosas farmacocinéticas relevantes (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

(14)

14

Resultados de estudos não controlados, sugerem que os doentes com tratamento prévio com amprenavir poderão ser eficazmente tratados com outros IPs (por ex. indinavir).

A utilização de Agenerase não foi suficientemente estudada em doentes com tratamento prévio intenso com inibidores da protease.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção: o amprenavir é bem e rapidamente absorvido após administração oral.

Desconhece-se a sua biodisponibilidade absoluta devido à inexistência de uma formulação intravenosa apropriada para utilização no homem estimando-se, no entanto, que não seja superior a 90 %. Após administração oral, o tempo médio para as concentrações séricas máximas (tmax) de amprenavir é de 1-2 horas para as cápsulas, e de 0,5 a 1 hora para a solução oral. Observa-se um segundo pico após 10 a 12 horas, que poderá dever-se a absorção

retardada ou a circulação enterohepática.

Em doses terapêuticas (1200 mg, duas vezes por dia), a concentração máxima média no estado de equilíbrio (Cmaxss), de amprenavir cápsulas é de 5,36 μg/ml (0,92-9,81) e a concentração mínima média no estado de equilíbrio (Cminss) de 0,28 μg/ml (0,12-0,51) . A AUC média para um intervalo de administração de 12 horas é de 18,46 μg.h/ml (3,02-32,95) . As cápsulas a 50 mg e a 150 mg mostraram ser bioequivalentes. Em doses equivalentes, a solução oral tem biodisponibilidade inferior comparativamente às cápsulas, com AUC e Cmax aproximadamente 14 % e 19 %, respectivamente, inferiores (ver 4.2 Posologia e modo de administração).

A administração de amprenavir com alimentos resultou numa diminuição de 25 % na AUC, não tendo, no entanto, efeito na concentração sérica de amprenavir 12 horas após

administração (C12). Portanto, apesar de os alimentos alterarem o grau e velocidade de absorção, a concentração mínima no estado de equilíbrio (Cminss) não foi afectada pela ingestão de alimentos.

Distribuição: o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 l/kg,

considerando 70 kg de peso corporal), sugerindo um elevado volume de distribuição com livre penetração do amprenavir nos tecidos, superior à circulação sistémica. A concentração de amprenavir no líquido cefalorraquidiano é inferior a 1 % da concentração plasmática.

Nos estudos in vitro, o amprenavir teve uma ligação às proteínas de aproximadamente 90 %. Liga-se principalmente à glicoproteína ácida alfa-1 (GAA), mas também à albumina. As concentrações de GAA diminuíram durante o decurso da terapêutica antiretrovírica. Esta alteração causará diminuição da concentração plasmática total de substância activa, no entanto, é provável que a quantidade de amprenavir livre, forma activa, não seja alterada. Enquanto que as concentrações absolutas de substância activa livre permanecem constantes, a percentagem de substância activa livre variará de forma directamente proporcional às

concentrações totais de substância activa no estado de equilíbrio, entre a Cmaxss e a Cminss ao longo do intervalo de administração. Este facto resultará numa variação no volume de distribuição aparente da substância activa total, no entanto, o volume de distribuição da substância activa livre não é alterado.

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Em geral, não se observam interacções clinicamente significativas devidas a deslocamento da ligação de fármacos que se liguem principalmente à AAG. Portanto, as interacções com o amprenavir, devidas a deslocamento da ligação às proteínas são muito improváveis.

Metabolismo: o amprenavir é principalmente metabolizado pelo fígado, sendo menos de 3% excretado na urina na forma inalterada. A principal via metabólica é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450. O amprenavir é um substrato de, e inibidor da CYP3A4. Portanto, os medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser

utilizados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver 4.3 Contra-indicações, 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Eliminação: o tempo de semi-vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7,1 a 10,6 horas.

Após administração oral reiterada de amprenavir (1200 mg, duas vezes por dia) não há acumulação significativa da substância activa. A principal via de eliminação do amprenavir é por metabolização hepática sendo menos de 3 % excretado na urina na forma inalterada. Os metabolitos e o amprenavir na forma inalterada representam aproximadamente 14 % da dose administrada de amprenavir excretada na urina, e aproximadamente 75 % nas fezes.

Populações especiais:

Doentes pediátricos: a farmacocinética do amprenavir na criança (idade igual ou superior a 4 anos) é semelhante à do adulto. Após administração de Agenerase cápsulas em doses de 20 mg/kg, duas vezes por dia, e de 15 mg/kg, três vezes por dia, obteve-se uma exposição diária ao amprenavir semelhante à obtida pela administração de 1200 mg, duas vezes por dia, em adultos. A biodisponibilidade do amprenavir a partir da solução oral é 14 % inferior

comparativamente às cápsulas; portanto, as cápsulas e a solução oral de Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama.

Doentes idosos: a farmacocinética do amprenavir não foi estudada em doentes de idade superior a 65 anos.

Insuficiência renal: não foram especificamente estudados doentes com insuficiência renal. Menos de 3 % da dose terapêutica de amprenavir é excretada na urina na forma inalterada. A influência da insuficiência renal sobre a eliminação do amprenavir deve ser mínima, pelo que não se considera necessário ajuste da dose inicial.

Insuficiência hepática: a farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em doentes com insuficiência hepática moderada a grave. A AUC aumentou aproximadamente 3 vezes em doentes com insuficiência moderada e 4 vezes em doentes com insuficiência hepática grave. A depuração também diminuiu de forma correlacionada com a AUC. A dose deve portanto ser reduzida nestes doentes (ver 4.2 Posologia e modo de administração). 5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estão em curso estudos de carcinogenicidade a longo prazo no rato e ratinho. O amprenavir não foi mutagénico ou genotóxico numa série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de mutações reversas em bactérias (Ames), o teste do linfoma no ratinho, formação de

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Nos estudos de toxicidade em animais adultos, as observações clinicamente relevantes limitaram-se principalmente a alterações hepáticas e gastrintestinais. A toxicidade hepática consistiu em aumentos das enzimas hepáticas, peso do fígado e alterações a nível

microscópico incluindo necrose dos hepatócitos. Esta toxicidade hepática pode ser monitorizada e detectada na utilização clínica, através do doseamento da AST, ALT e actividade da fosfatase alcalina. No entanto, os doentes tratados nos ensaios clínicos não apresentaram toxicidade hepática significativa durante a administração de Agenerase ou após a sua interrupção.

O amprenavir não teve efeito sobre a fertilidade.

Nos estudos no animal não foi observada toxicidade local ou potencial para sensibilização, no entanto, observou-se irritação ligeira no olho do coelho.

Nos estudos de toxicidade em animais jovens, tratados a partir dos quatro dias de idade, ocorreu mortalidade elevada em ambos os animais controlo e tratados com amprenavir. Estes resultados mostram que o animal jovem não possui as vias metabólicas completamente desenvolvidas, que lhe permitiriam excretar o amprenavir ou alguns excipientes críticos da formulação (por ex. propilenoglicol, PEG 400). Contudo, não se pode excluir a possibilidade de reacção anafiláctica relacionada com o PEG 400. Nos ensaios clínicos, a eficácia e segurança do amprenavir não foi ainda estabelecida em crianças de idade inferior a 4 anos. Em ratas e coelhas grávidas não ocorreram efeitos major no desenvolvimento embriofetal. No entanto, numa exposição plasmática sistémica significativamente inferior (coelhas) ou não significativamente superior (rata) à exposição estimada para o homem, após administração de doses terapêuticas, foram observadas algumas alterações menores, incluindo aumento do comprimento do timo e alterações ósseas menores, indicativas de atraso no desenvolvimento. Em ambas as espécies, ocorreu um aumento do peso da placenta dependente da dose, o que poderá indicar efeitos na função placentar. Portanto, recomenda-se que as mulheres em período fértil e em tratamento com Agenerase, recorram a métodos de contracepção eficazes (por ex. métodos barreira).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes

Invólucro da cápsula: gelatina, glicerol, d-sorbitol e solução de sorbitanos, dióxido de titânio e corante vermelho.

Conteúdo da cápsula: succinato de d-alfa tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400

(PEG 400), propilenoglicol. 6.2 Incompatibilidades Não se aplica.

6.3 Prazo de validade 2 anos.

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17 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar a temperatura superior a 30°C. Manter o recipiente bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos em polietileno branco de alta densidade contendo 480 cápsulas.

6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação (se for caso disso) Não há requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 ONN Reino Unido

8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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19 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Agenerase 150 mg cápsulas moles

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 150 mg de amprenavir.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole.

As cápsulas moles são oblongas, opacas, de cor branca a creme, com gravação “GX CC2”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Agenerase está indicado em associação com outros agentes antiretrovíricos para o tratamento de adultos e crianças de idade superior a 4 anos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (VIH-1) sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease. A escolha de amprenavir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na história terapêutica dos doentes (ver 5.1 Propriedades

farmacodinâmicas).

Em doentes sem tratamento prévio com inibidores da protease, Agenerase é menos eficaz do que o indinavir.

Em doentes com tratamento prévio intenso com inibidores da protease, a utilização de Agenerase não foi suficientemente estudada.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infecção VIH. Deverá salientar-se a todos os doentes a importância da adesão ao regime posológico completo recomendado.

Agenerase destina-se a administração por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Agenerase está também disponível em solução oral para utilização em crianças ou adultos com dificuldade em deglutir as cápsulas. A biodisponibilidade do amprenavir a partir da solução oral é 14 % inferior comparativamente às cápsulas; portanto, as cápsulas e a solução oral de Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama (ver 5.2 Propriedades

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Adultos e adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos (peso corporal superior a 50 kg): a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 1200 mg, duas vezes por dia, em associação com outros antiretrovíricos.

Caso Agenerase cápsulas seja utilizado em associação com ritonavir em adultos, recomenda-se a administração de doses reduzidas de amprenavir (600 mg, duas vezes por dia) e de ritonavir (100-200 mg, duas vezes por dia). Quando o efavirenze for incluído no regime terapêutico, as doses deverão ser ajustadas de acordo com as interacções farmacocinéticas (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Crianças (4 a 12 anos) e doentes com peso corporal inferior a 50 kg: a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 20 mg/kg de peso corporal, duas vezes por dia, em associação com outros antiretrovíricos, sem exceder uma dose diária total de 2400 mg.

As interacções farmacocinéticas entre Agenerase e ritonavir ou outros inibidores da protease, administrados em doses baixas, não foram ainda avaliadas em crianças. Portanto, estas associações deverão ser evitadas em crianças.

Crianças de idade inferior a 4 anos: não se recomenda a administração de Agenerase em crianças de idade inferior a 4 anos (ver 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Idosos: a farmacocinética, eficácia e segurança do amprenavir não foram estudadas em doentes de idade superior a 65 anos (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

Insuficiência renal: não se considera necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

Insuficiência hepática: a principal via de metabolização do amprenavir é a via hepática. Agenerase deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática. A eficácia e segurança clínicas não foram determinadas neste grupo de doentes. Com base nos dados farmacocinéticos, a dose de Agenerase deve ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia, em doentes com insuficiência hepática moderada, e para 300 mg, duas vezes por dia, em doentes com insuficiência hepática grave. Não se podem fazer recomendações posológicas em crianças com insuficiência hepática (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao amprenavir ou a qualquer dos excipientes das cápsulas de Agenerase.

Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substractos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A

administração concomitante pode originar inibição competitiva do metabolismo destes medicamentos, com potencial para efeitos adversos graves e/ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozide), sedação prolongada ou depressão respiratória (por ex. triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam) ou outros efeitos (por ex. derivados da ergotamina).

Agenerase não deve ser administrado com rifampicina, pois este fármaco reduz as concentrações plasmáticas mínimas do amprenavir em aproximadamente 92 % (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

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Os doentes em tratamento com amprenavir não devem utilizar produtos contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) pois a administração concomitante poderá reduzir as

concentrações plasmáticas do amprenavir. Isto pode levar a uma perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistências (consultar secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes devem ser alertados de que Agenerase, ou qualquer outra terapêutica

antiretrovírica corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. As terapêuticas antiretrovíricas

correntes, incluindo Agenerase, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem manter-se as

precauções adequadas.

Com base nos dados farmacodinâmicos actuais, o amprenavir deve ser utilizado em associação com, pelo menos, dois outros antiretrovíricos. Quando o amprenavir é

administrado em monoterapia, ocorre um rápido desenvolvimento de vírus resistentes (ver 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

A principal via de metabolização do amprenavir é a via hepática. Agenerase deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática. A dose de Agenerase deve ser

reduzida em adultos com insuficiência hepática moderada ou grave (ver 4.2 Posologia e modo de administração).

Tal como outros inibidores da protease do VIH, o amprenavir é um inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo. Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substratos da CYP3A4 (ver 4.3 Contra-indicações). A associação com outros fármacos poderá resultar em interacções graves e/ou com risco de vida, pelo que se recomenda precaução na administração concomitante de Agenerase com medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Está disponível monitorização das concentrações de alguns medicamentos que poderão causar efeitos indesejáveis graves e/ou com risco de vida, tais como amiodarona, fenobarbital, fenitoína, lidocaína (sistémica), antidepressores tricíclicos, quinidina e varfarina (monitorizar International Normalised Ratio); este procedimento deverá minimizar potenciais problemas de segurança resultantes da utilização concomitante.

A eficácia dos contraceptivos hormonais poderá ser reduzida, devido ao potencial para interacções metabólicas com o amprenavir. Portanto, recomenda-se que as mulheres em período fértil utilizem métodos de contracepção barreira seguros adicionais (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Agenerase contém vitamina E (109 UI/cápsula de 150 mg), por conseguinte não se recomenda a administração adicional de suplementos de vitamina E.

Devido ao potencial risco de toxicidade devido ao elevado conteúdo em propilenoglicol de Agenerase solução oral, esta formulação está contra-indicada em crianças de idade inferior a 4 anos devendo ser utilizada com precaução noutros grupos de doentes. Deverá consultar-se o

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Resumo das Características do Medicamentos de Agenerase solução oral para informação de prescrição completa.

Erupções/reacções cutâneas: a maior parte dos doentes com erupções cutâneas ligeiras ou moderadas podem manter o tratamento com Agenerase. A utilização de anti-histamínicos adequados (por ex. dicloridrato de cetirizina) poderá reduzir o prurido e acelerar a resolução das erupções cutâneas. O tratamento com Agenerase deverá ser permanentemente

interrompido quando as erupções forem acompanhadas de sintomas sistémicos ou alérgicos ou envolvimento das mucosas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis).

Foi relatado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente em doentes tratados com antiretrovíricos, incluindo inibidores da protease. Em alguns doentes, a hiperglicemia foi grave e, em alguns casos, associada a cetoacidose. Muitos dos doentes apresentaram um quadro clínico confuso, alguns requerendo terapêutica com fármacos que foram associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

A terapêutica antiretrovírica de associação, incluindo regimes terapêuticos contendo um inibidor da protease, está associada a redistribuição do tecido adiposo corporal em alguns doentes. Os inibidores da protease estão também associados a anomalias metabólicas tais como hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia. O exame clínico deverá incluir a avaliação dos sinais físicos de redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis séricos de lípidos e de glucose no sangue. Actualmente, desconhecem-se os mecanismos destes efeitos e as consequências a longo-prazo, tais como risco aumentado de doença cardiovascular.

Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease foi relatado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses. Em alguns doentes administrou-se factor VIII adicional. Em mais de metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi mantido ou reiniciado caso tivesse sido interrompido. Foi sugerida relação causal, no entanto, o mecanismo de acção não foi clarificado. Os doentes hemofílicos devem portanto ter conhecimento da possibilidade de aumento das hemorragias.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O amprenavir é principalmente metabolizado no fígado pela enzima CYP3A4. Portanto, os medicamentos que partilhem esta via metabólica ou que alterem a actividade da CYP3A4 poderão alterar a farmacocinética do amprenavir. Do mesmo modo, o amprenavir pode também alterar a farmacocinética de outros medicamentos que partilhem esta via metabólica.

A terfenadina, cisaprida, pimozida, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, dihidroergotamina e o astemizol estão contra-indicados em doentes tratados com Agenerase. A administração concomitante poderá provocar inibição competitiva do metabolismo destes fármacos e resultar em efeitos graves com risco de vida (ver 4.3 Contra-indicações).

São de salientar os seguintes dados sobre interacções obtidos em adultos. Antiretrovíricos

• Inibidores da protease (IPs):

Indinavir: após administração com amprenavir, a AUC, Cmin e Cmax do indinavir diminuíram 38 %, 27 % e 22 %, respectivamente. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, Cmin e

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Cmax do amprenavir aumentaram 33 %, 25 % e 18 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o indinavir é administrado em associação com amprenavir. Saquinavir: após administração com amprenavir, a AUC e Cmin do saquinavir diminuíram 19 % e 48 %, respectivamente, e a Cmax aumentou 21 %. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir diminuíram 32 %, 14 % e 37 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o saquinavir é administrado em associação com amprenavir.

Nelfinavir: após administração com amprenavir, a AUC, Cmin e Cmax do nelfinavir aumentaram 15 %, 14 % e 12 %, respectivamente. A Cmax do amprenavir diminuiu 14 %, enquanto que a AUC e Cmin aumentaram 9 % e 189 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos

fármacos, quando o nelfinavir é administrado em associação com amprenavir (ver também efavirenze, abaixo).

Ritonavir: após administração de ritonavir (200 mg, duas vezes por dia) em associação com

amprenavir (1200 mg, duas vezes por dia) em adultos, a AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 131 %, 484 % e 33 %, respectivamente. Na terapêutica de associação em adultos, deverão ser

utilizadas doses reduzidas de ambos os fármacos (ver 4.2 Posologia e modo de administração) (ver também efavirenze, abaixo). Na prática clínica, estão a ser utilizadas doses de amprenavir de 600 mg, duas vezes por dia, e de 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia. A avaliação da eficácia e segurança destes regimes posológicos está ainda em curso.

Não se podem fazer recomendações posológicas para a utilização de amprenavir em associação com outros inibidores da protease em crianças e em doentes com insuficiência renal. Esta associação deverá ser evitada em doentes com insuficiência hepática.

• Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTRs):

Zidovudina: a AUC e Cmax da zidovudina aumentaram 31 % e 40 %, respectivamente, após

administração com amprenavir. A AUC e Cmax do amprenavir não foram alteradas. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a zidovudina é administrada em associação com amprenavir.

Lamivudina: a AUC e Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a lamivudina é administrada em associação com amprenavir.

Abacavir: a AUC, Cmin e Cmax do abacavir não foram alteradas após administração com amprenavir. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 29 %, 27 % e 47 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o abacavir é administrado em associação com amprenavir.

Didanosina: Não foram efectuados estudos farmacocinéticos com Agenerase em associação com didanosina, no entanto, devido ao seu componente antiácido, recomenda-se que a didanosina e Agenerase sejam administrados com pelo menos uma hora de intervalo (ver Antiácidos, abaixo). • Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (INNTRs):

Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, AUC e Cminss do amprenavir em aproximadamente 40 %. Caso o efavirenze seja administrado em adultos em associação com

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amprenavir e ritonavir, deverão ser utilizadas doses reduzidas de ambos ritonavir e amprenavir (ver ritonavir, acima). Caso o efavirenze seja administrado em associação com amprenavir e nelfinavir, não é necessário ajuste da dose de qualquer dos fármacos.

Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.

Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir com outros inibidores da protease e efavirenze em crianças e doentes com insuficiência renal. Estas associações deverão ser evitadas em doentes com insuficiência hepática.

Nevirapina: com base nos seus efeitos sobre outros inibidores da protease do VIH, a nevirapina poderá diminuir as concentrações séricas de amprenavir.

Delavirdina: a delavirdina poderá aumentar as concentrações séricas de amprenavir. Antibióticos/antifúngicos

Rifampicina: a rifampicina é um indutor potente da CYP3A4. A administração concomitante com amprenavir resultou na redução da Cmin e da AUC do amprenavir em 92 % e 82 %, respectivamente. A rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente com amprenavir (ver 4.3 Contra-indicações). Rifabutina: a administração concomitante de amprenavir com rifabutina resultou num aumento de 193 % na AUC da rifabutina e num aumento dos efeitos adversos relacionados com a rifabutina. É

provável que o aumento da concentração plasmática de rifabutina se deva à inibição do metabolismo da rifabutina, mediado pela CYP3A4, pelo amprenavir. Apesar de não estarem disponíveis dados clínicos, quando for clinicamente necessária a administração concomitante de rifabutina com Agenerase, é necessário reduzir a dose de rifabutina para, pelo menos, metade da dose recomendada. Claritromicina: a administração com amprenavir não alterou a AUC e Cmin da claritromicina, a Cmax diminuiu 10 %. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 18 %, 39 % e 15 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a claritromicina é administrada em associação com amprenavir.

Eritromicina: não foram efectuados estudos farmacocinéticos com Agenerase em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de ambos os fármacos poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.

Cetoconazol: após administração com amprenavir, a AUC e Cmax do cetoconazol aumentaram 44 % e 19 %, respectivamente. A AUC do amprenavir aumentou 31 %, e a Cmax diminuiu 16 %. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o cetoconazol é administrado em associação com amprenavir.

Outras interacções possíveis

Outros medicamentos, citados de seguida, incluindo exemplos de substractos, inibidores ou indutores da CYP3A4, poderão interagir com Agenerase, quando administrados concomitantemente. Não se conhece, nem foi investigado, o significado clínico destas possíveis interacções. Portanto, os doentes devem ser monitorizados relativamente a reacções tóxicas associadas a estesmedicamentos, quando os mesmos forem administrado em associação com Agenerase.

Antiácidos: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, não se recomenda a administração simultânea de antiácidos com Agenerase, pois a sua absorção poderá diminuir. Recomenda-se a administração de antiácidos e Agenerase com, pelo menos, uma hora de intervalo.

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Benzodiazepinas: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas de alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam e flurazepam, com aumento da sedação (ver 4.3

Contra-indicações).

Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas de diltiazem, nicardipina, nifedipina ou nimodipina, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.

Medicamentos para a disfunção eréctil: com base em informação para outros inibidores da protease, recomenda-se precaução na prescrição de sildenafil a doentes em tratamento com Agenerase. A administração concomitante de Agenerase com sildenafil poderá aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas de sildenafil, podendo provocar efeitos adversos associados ao sildenafil. Fármacos antidislipidémicos: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas da atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina, podendo aumentar a sua toxicidade. Metadona e derivados dos opióides: os indivíduos em tratamentos de desintoxicação deverão ser cuidadosamente monitorizados até que estejam disponíveis resultados de um estudo de interacção com metadona , pois o amprenavir e os derivados dos opióides poderão ter interacções significativas quando administrados concomitantemente.

Esteróides: os estrogénios, progestagénios e alguns glucocorticóides podem interagir com o amprenavir. No entanto, a informação actualmente disponível não é suficiente para determinar a natureza desta interacção. O efeito dos contraceptivos hormonais poderá estar diminuído devido ao potencial para interacções com o amprenavir, pelo que se recomenda que as mulheres em período fértil recorram a métodos contraceptivos seguros adicionais ou alternativos.

Erva de São João ou Hipericão: os doentes em tratamento com amprenavir não devem utilizar concomitantemente produtos contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) pois poderá originar uma redução das concentracções plasmáticas do amprenavir. Este efeito é devido à indução do CYP3A4 e pode resultar na perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistências (consultar secção 4.3 Contra-indicações).

Outras substâncias: o amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsona, itraconazol e loratadina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez: não foi estabelecida a segurança da utilização do amprenavir na gravidez humana.Em

animais, ocorreu transferência placentária do amprenavir e/ou dos seus metabolitos relacionados (ver 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Este medicamento deve ser utilizado durante a gravidez somente após análise cuidadosa dos benefícios possíveis comparativamente ao risco potencial para o feto.

Aleitamento: foi detectado material relacionado com o amprenavir no leite de ratas lactantes, no

entanto, desconhece-se se o amprenavir é excretado no leite humano. Num estudo de toxicidade reprodutiva efectuado em ratas grávidas, com administração desde a fase de implantação uterina até à fase de aleitamento, o aumento de peso da ninhada durante o período de aleitamento foi inferior. A exposição sistémica das progenitoras associada a este efeito foi semelhante à exposição no Homem, após administração da dose recomendada. O desenvolvimento subsequente desta ninhada, incluindo fertilidade e capacidade reprodutora, não foi afectado pela administração materna de amprenavir.

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Recomenda-se, portanto, que as mulheres em tratamento com Agenerase não amamentem os seus filhos. Além disso, recomenda-se que as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos de modo a evitar a transmissão do vírus.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de Agenerase em associação com vários outros agentes antiretrovíricos foi estudada em adultos e crianças de idade superior a 4 anos, em ensaios clínicos controlados. Os efeitos adversos considerados como associados com à utilização de Agenerase são sintomas gastrintestinais, erupções e parestesia oral/peri-oral. A maioria dos efeitos indesejáveis associados com a terapêutica com

Agenerase foram de gravidade ligeira a moderada, de início precoce e raramente limitativos do tratamento. Para muitos destes efeitos, não está claro se estão relacionados com Agenerase, com terapêuticas concomitantes para o controlo da infecção VIH ou com o curso da doença.

Nas crianças, o perfil de segurança é semelhante ao observado nos adultos.

Os efeitos adversos clínicos mais frequentes, relacionados com os fármacos em estudo, de intensidade pelo menos moderada (Grau igual ou superior a 2) relatados em dois grandes ensaios clínicos em adultos resumem-se abaixo. Estão incluídos todos os efeitos relatados em pelo menos 1 % dos indivíduos tratados com amprenavir.

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Efeitos adversos por

sistema orgânico PROAB3001 Doentes sem tratamento antiretrovírico prévio

PROAB3006

Doentes com tratamento prévio com INTR Agenerase / Lamivudina / Zidovudina (n = 113) Lamivudina / Zidovudina (n = 109) Agenerase / INTRs (n = 245) Indinavir / INTRs (n = 241) Gastrintestinais Náuseas Vómitos Flatulência Diarreia Mal-estar abdominal Dor abdominal Sintomas dispépticos Diminuição do peristaltismo 31 % 11 % 10 % 9 % 4 % 4 % 3 % < 1 % 17 % 4 % 14 % 6 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % 10 % 3 % 3 % 19 % < 1 % 4 % < 1 % 1 % 5 % 4 % 2 % 5 % 1 % 5 % 1 % < 1 % Cutâneos Erupções 19 % < 1 % 9 % < 1 % Neurológicos Cefaleias Alterações do sono Tremores Parestesia oral/peri-oral 11 % 2 % 2 % < 1 % 12 % 2 % 0 % < 1 % 4 % < 1 % - 2 % 2 % < 1 % - 0 % Psiquiátricos Alterações do humor Alterações depressivas 4 % 3 % 0 % 0 % < 1 % - 0 % - Outros Fadiga Anorexia 11 % 2 % 8 % 3 % 2 % < 1 % 2 % 0 %

As erupções cutâneas foram geralmente de intensidade ligeira a moderada, maculopapulares ou eritematosas, com ou sem prurido, ocorrendo durante a segunda semana de tratamento, resolvendo espontaneamente em duas semanas, sem interrupção do tratamento com

amprenavir. Nos indivíduos tratados com amprenavir em associação a efavirenze, foi relatada uma incidência superior de erupções. Raramente (< 1 %), ocorreram reacções cutâneas graves ou com risco de vida, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, em doentes tratados com amprenavir (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Os sintomas de redistribuição anómala do tecido adiposo corporal não foram frequentes com o amprenavir. Foi relatado somente um caso (nuca de búfalo) em 113 (< 1 %) doentes sem tratamento antiretrovírico prévio, tratados com amprenavir em associação com

lamivudina/zidovudina durante 36 semanas (mediana). No estudo PROAB3006, foram relatados 7 casos (3 %) em 245 doentes previamente tratados com INTRs, no grupo tratado com amprenavir, e 27 (11 %) em 241 doentes no grupo tratado com indinavir, administrados em associação com vários INTRs durante um período de 56 semanas (mediana) (p<0,001).

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Referências

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