SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA
BIÊNIO 2018/2019
Diretoria
Presidente: Roberto Rodrigues Júnior
V ice-Presidente: Frederico Leon Arrabal Fernandes Secretário Geral: Willian Salibe Filho
1ª Secretária: Roberta Pulcheri Ramos
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COMISSÕES
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REGIONAIS Regional do ABC
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Secretário: Clélia Margarete Trindade Borralho
SUB-COMISSÕES
Câncer - Ilka Lopes Santoro Circulação - Jaquelina Ota
Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana D.P.O.C. - Flavio Arbex
Epidemiologia - André Nathan
Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes Pleura - Roberta Sales
Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de Paula Santos
Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto Terapia Intensiva - Ricardo Goulart
Tuberculose - Marcia Telma Guimarães Savioli Função Pulmonar - Marcelo Macchione Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique de Oliveira Braga Teixeira
Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira de Albuquerque
Apresentação
Prezados (as) leitores (as),
As doenças pulmonares órfãs caracterizam-se por serem raras, em muitos casos de causa desconhecida e com poucas opções terapêuticas. Neste grupo estão inseridas as doenças císticas pulmonares, cujo diagnóstico diferencial é desafiador, devido ao grande número de etiologias, e de extrema importância, devido à sua implicação terapêutica.
No PP deste mês, temos a apresentação de um caso menos comum de histiocitose pulmonar de células de Langerhans.
Aproveitem a leitura.
Dra. Regina Célia Carlos Tibana
José Roberto Megda Filho
betinhomegda@hotmail.com
Histiocitose pulmonar de células de
Langerhans em tabagista passivo
José Roberto Megda Filho1; Amanda Maria Reis dos Santos1; Laura Fadel Monteiro dos Santos1;
Vera Luiza Capelozzi2
1Hospital Universitário de Taubaté - SP 2Hospital das Clínicas - USP
Caso clínico
Paciente do sexo feminino, 61 anos, branca, do lar, previamente hígida, nunca fumou, casada há 40 anos com esposo tabagista de três maços/dia. Relatava que o mesmo mantém o hábito de fumar mesmo em ambientes fechados, como o quarto e a sala de estar. Negava uso de medicações, exposições ambientais ou domiciliares (além do tabagismo passivo) e comorbidades familiares relevantes. Referiu dispneia progressiva desde agosto de 2016, atualmente aos mínimos esforços, como tomar banho. Em julho de 2017 foi diagnosticada com “bronquite” e iniciado tratamento com Budesonida 400mcg + Formoterol 12mcg duas vezes ao dia, porém sem melhora do quadro. Nessa época, iniciou também quadro de tosse seca com chiado no peito e predomínio noturno. Como não houve melhora com o tratamento, foi orientada a procurar um pneumologista para condução do caso. Em consulta inicial, o que chamava atenção era ausculta pulmonar com quadro de sibilos difusos e bilaterais além de SpO2 de 92% em ar ambiente e com queda para 86% com teste do degrau de quatro minutos. Diante disso, foi solicitada tomografia de tórax de alta resolução (Figura 1), que evidenciou enfisema panlobular difuso com predomínio em lobos superiores, cistos pulmonares difusos e irregulares com predomínio em lobos inferiores, além de nódulos não calcificados e de distribuição bilateral.
A prova de função pulmonar demonstrou distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado com resposta ao broncodilatador (Tabela 1).
Foi solicitado ecocardiogama que demonstrou hipertensão pulmonar leve com PSAP de 45 mmhg, sem outras alterações. Exames laboratoriais sem alterações relevantes com provas reumatológicas também negativas. Como o quadro era de doença cística em paciente que
Pré BD Pré BD % Pós BD Pós BD %
CVF 1,92 L 61% 2,30 L 70%
VEF1 0,83 L 32% 0,99 L 39%
CVF/VEF1 43 45
nunca fumou, fora de idade reprodutiva e com piora clínica progressiva, foi optado por biópsia pulmonar por videotoracoscopia.
Tabela 1. Espirometria com prova pós-broncodilatador demonstrando distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado com resposta da CVF ao broncodilatador.
Fig. 1. Tomografia computadorizada de tórax mostrando enfisema panlobular difuso com predomínio em lobos superiores, cistos pulmonares difusos e irregulares com predomínio em lobos inferiores, além de nódulos não calcificados e de distribuição bilateral.
Na avaliação histológica, os cortes evidenciaram nódulos inflamatórios, de forma irregular e limites pouco precisos, com extensão secundária aos septos alveolares. O infiltrado celular era composto por linfócitos, histiócitos, plasmócitos e raros eosinófilos. As células histiocitárias eram escassas e exibiam núcleos vesiculosos com dobras ou endentações e citoplasma abundante eosinofílico. Fibrose estava presente sobretudo no interstício peribronquiolar ou formando “bridgings” com o interstício subpleural, e obliterando ou aprisionando alvéolos revestidos por pneumócitos hiperplásicos. Os bronquíolos mostravam-se comprometidos por proeminente hipertrofia muscular (“cirrose muscular ”), metaplasia respiratória e bronquioloectasias. A presença de tais parâmetros histológicos sugeriu correlação clínico-tomográfica para histiocitose de células de Langerhans (HCL) em fase cicatricial, corroborada pela imuno-histoquímica positiva para marcadores específicos (Figura 2).
Por tratar-se de doença de possível acometimento sistêmico, após o diagnóstico foram solicitados radiografia de crânio e ossos longos, além de tomografia computadorizada de abdome – todos sem alterações.
Discussão
A HCL é uma doença rara e de etiologia desconhecida, caracterizada pela proliferação clonal de células de
Fig. 2. Histiocitose de células de Langerhans. (A) Nódulo inflamatório alveolar e (B) bronquiolar contendo linfócitos, histiócitos, plasmócitos (seta dupla) e Células de Langerhans (seta única). (C) Cicatriz peribronquiolar com fibrose e hipertrofia muscular. (D) Imunoexpressão de células de Langerhans S100 positivas. (E) Imunoexpressão de células de Langerhans CD1a positivas. (E) Imunoexpressão de actina de músculo liso (AML) (*) nas áreas de cicatriz peribronquiolar. (A,B,C- hematoxilina&eosina; D,E,F- imuno-histoquímica).
Langerhans com genótipo e fenótipo alterados, que ocasiona o acúmulo e formação de lesões semelhantes aos granulomas1,2. É mais comum em crianças e pode levar ao comprometimento de diversos órgãos e sistemas3. Quando um único órgão é acometido, a doença é denominada HCL de único sistema. Nos casos em que ocorre o acometimento de dois ou mais órgãos esta é conhecida com HCL multissistêmica, sendo que os principais sítios envolvidos são os ossos, a hipófise e, em menor frequência, a pele. Além disso, algumas localizações como baço, fígado e sistema hematopoiético são conhecidos como “órgãos de risco” por apresentarem pior prognóstico2,4.
Em pacientes adultos, a HCL pode acometer os pulmões de forma isolada ou como característica predominante da doença, sendo chamada de histiocitose pulmonar das células de Langerhans (HPCL)3. Esta está intimamente relacionada ao tabagismo (90-100% dos casos), sendo mais comum entre os 20 e 40 anos de idade3.
Clinicamente a doença se caracteriza pela presença de sintomas respiratórios (tosse e dispneia), associados ou não a sintomas constitucionais, como perda ponderal e febre. Pneumotórax espontâneo pode ocorrer em 15-20% dos casos e inclusive ser a manifestação inicial da doença. A hipertensão pulmonar pode estar presente, como conseqüência da destruição progressiva do parênquima pulmonar e/ou da hipoxemia, sendo classificada no grupo cinco (hipertensão pulmonar com mecanismos
multifatoriais ou desconhecidos), e pacientes com tal achado apresentam uma pior morbimortalidade. Até o momento, nenhum tratamento específico para hipertensão pulmonar nestes casos (inibidores do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase 5 e análogos da prostaciclina) se mostrou efetivo2,3.
A radiografia de tórax evidencia infiltrado reticulo-nodular bilateral, sendo raros os casos em que se apresenta normal. A tomografia computadorizada de tórax demonstra nódulos centrolobulares, com aspecto de “árvore em brotamento” e cistos de paredes grossas, isolados ou confluentes. Com a evolução da doença os cistos se tornam maiores e com paredes finas. Parênquima pulmonar aparentemente normal separa as lesões, sendo o acometimento radiológico mais evidente em ápices e terço médio2,3.
Quanto à função pulmonar, o padrão obstrutivo é observado em uma parcela considerável de pacientes. Cerca de metade das pessoas diagnosticadas com HPCL vão apresentar deterioração de função pulmonar em cinco anos3,5. A obstrução ao fluxo aéreo associada à idade avançada está relacionada a piores desfechos da doença5. A pletismografia pulmonar mostra um volume residual aumentado e a difusão de CO está baixa nos casos mais avançados e naqueles com hipertensão pulmonar.
O diagnóstico definitivo de HPCL é mais comumente obtido por toracoscopia com a biópsia de áreas nodulares, sendo a marca histológica a presença dos antígenos CD1a+ ou CD207 na amostra examinada2,3.
A interrupção do tabagismo é o principal pilar no tratamento da HPCL, resultando em melhora clínica, funcional e radiológica na grande maioria dos casos3,6. Drogas como Vinblastina e Cladribina, usadas no tratamento da HCL, vem ganhando espaço também no tratamento da HPCL3.
A Vinblastina associada a esteroides é hoje o principal medicamento usado para tratamento da HCL em crianças, mas com eficácia e tolerância ainda limitadas na HPCL, alta taxa de eventos adversos e necessidade de interrupção de tratamento2,4. Tazi et al. compararam o uso de Vinblastina em pacientes sem acometimento de órgãos de risco durante um tempo médio de 7,6 meses, com resposta em 70% dos casos ao final do tratamento. Recorrência da doença em cinco anos ocorreu em 40%, sendo que apenas 20% destas ocorreram no primeiro ano após o uso da Vinblastina4.
A Cladribina trata-se de análogo nucleosídeo da purina e tem forte efeito imunossupressor2,7. Consiste na segunda linha no tratamento da HCL e tem sido usada para promover a remissão ou melhorar sintomas da HPCL. Em um estudo, Lorillon et al.7 testaram a eficácia da Cladribina em três pacientes fumantes, que já tinham feito uso de Vinblastina e/ ou corticosteroides. Notou-se melhora clínica e radiológica, com diminuição do número de cistos e nódulos em tomografia de alta resolução. Em estudo mais recente, Nasser et al.6 documentaram o uso de Cladribina como primeira linha de tratamento em paciente jovem do sexo feminino, havendo dramática melhora dos testes de função pulmonar, diminuição
do número de cistos, com redução na espessura da parede dos remanescentes – alguns, paradoxalmente, aumentaram em tamanho. A Figura 3 mostra um caso de um paciente que usou Cladribina e apresentou uma melhora clínica e radiológica importantes6.
Fig. 3. Tomografia de tórax de paciente com HPCL e tratado com Cladribina. a,b-alterações pré tratamento; c,d seis meses depois do início do tratamento; e,f -quatro anos depois do tratamento com cladribina6.
Estes achados demonstram haver opções em quadros avançados de HPCL, todavia, necessita-se de maiores estudos para avaliar risco-benefício do uso de drogas com alto potencial de toxicidade.
Em pacientes com doença avançada o transplante pulmonar é indicado3.
HCL é uma neoplasia?
A resposta traz implicações importantes. Há vinte anos, Arceci e colegas especularam que a incerteza sobre se a HCL era uma neoplasia ou um distúrbio imunológico levou à abordagem “ambivalente” imunoquimioterápica da HCL. O tratamento de primeira linha com vinblastina e prednisona continua sendo o padrão-ouro, proporcionando melhor sobrevida global, mas ainda com altas taxas de falha do tratamento. Acredita-se que a presença de mutações somáticas de MAPK em células precursoras mieloides resilientes forneça a base para a definição de HCL como um distúrbio neoplásico mieloide. Essa reinterpretação da HCL abre oportunidades para estudos clínicos adicionais conduzidos por organizações de pesquisa cooperativa em oncologia pediátrica8.
A paciente aqui descrita apresenta exposição passiva importante ao tabagismo de seu cônjuge. Na investigação a mesma não apresentou quadro tomográfico típico de HPCL, sendo o diagnóstico confirmado por biópsia. Após excluídos acometimentos de outros sítios, o cônjuge foi orientado sobre cessação do tabagismo. A paciente iniciou tratamento inalatório com Indacaterol 110 mcg + Glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia, devido ao distúrbio ventilatório obstrutivo na função pulmonar. Seguirá em avaliação periódica e se a doença se mostrar progressiva funcionalmente e clinicamente, deverá ser considerado o uso de Cladribina.
Referências Bibliográficas
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6. Nasser M, Traclet J, Cottin V. Effect of cladribine therapy on lung cysts in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. ERJ Open Res [Internet]. 2018;4(1):00089–2017. Available from: http:// openres.ersjournals.com/lookup/doi/10.1183/23120541.00089-2017 7. Lorillon G, Bergeron A, Detourmignies L, Jouneau S, Wallaert B,
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