Trombose Trombofilias Hereditárias e Adquiridas. Elbio Antonio D Amico Paula Ribeiro Villaça

Trombose

Trombofilias Hereditárias e Adquiridas

Elbio Antonio D’Amico

Paula Ribeiro Villaça

Trombose

• O termo trombose refere-se a formação de uma massa, a

partir de constituintes do sangue, dentro da árvore venosa ou arterial de um animal vivo

• “This humour... immediatly congeals not only outside of the body but actually contained in its own surroundings: and this congealing of itself, we see terminate in the thrombus for by this term the Greeks name the congealed blood”. Cláudio

Galeno

Mackman N, Tilley RE, Key NS. Arterioscler Vasc Biol, 2007; 27:1687-1693

Trombose

• É o processo patológico resultante da iniciação e propagação inapropriadas da resposta hemostática

• Principais determinantes → Tríade de Virchow:  alterações da função endotelial

 alterações reológicas (fluxo sanguíneo)  alterações dos componentes do sangue:  plaquetas

 sistema de coagulação  sistema fibrinolítico

Trombose

 arterial versus venoso • Fisiopatologia:

 arterial → estresse de cisalhamento elevado → plaquetas  venoso → estresse de cisalhamento baixo → coagulação

r z V _max = 2<v_z> Velocidade v_z(r) V_z = 0 na parede Taxa de cisalhamento γ(r) γ _{= 0 na linha central} R γ_w

A velocidade e a taxa de cisalhamento são funções da distância radial, para um líquido newtoniano em um tubo cilíndrico em fluxo sob pressão. A velocidade é parabólica, com seu máximo acontecendo na linha central, sendo 2 vezes a

velocidade média da massa (v_z). A taxa de cisalhamento é zero no eixo do tubo e máxima nas suas paredes (γ_w)

Variações típicas de taxas de cisalhamento e estresse

de cisalhamento da parede vascular

Vaso sanguíneo Taxa de cisalhamento

(por segundo) Estresse de cisalhamento (dina/cm2₎

Grandes artérias 300-800 11,4-30,4 Arteríolas 500-1.600 19,0-60,8 Veias 20-200 0,76-7,6 Vasos estenosados 800-10.000 30,4-380

Tromboses Arteriais

• Estados de

hipercoagulabilidade:

 Síndrome antifosfolípide  Plaquetopenia induzida pela

heparina • Endoteliopatias:  Hiperhomocisteinemia  Radioterapia  Quimioterapia (5-FU) • Vasculites:  Tromboangiite obliterante  Arterite de Takayasu

 Arterite de células gigantes  LES  Artrite reumatóide  Esclerodermia • Miscelânea:  Compressão extrínseca  Dissecção aórtica  Síndrome da compressão da artéria poplítea

Fisiopatologia do tromboembolismo venoso

mais fatores de predisposição genética

• Possivelmente, todos os episódios de TEV têm um fator precipitante ou desencadeante

Trombofilia

• alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

• não causa necessariamente prejuízo clínico contínuo, mas reduz a capacidade de dominar flutuações induzidas por interações com o ambiente

Trombofilias Hereditárias

Características Clínicas

 Embolia pulmonar

 Tromboflebite superficial

 Trombose venosa mesentérica  Trombose venosa cerebral

• História familiar de trombose*

• Primeiro episódio usualmente em idade jovem (< 45 anos)* • Recorrências freqüentes*

• Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da proteína C ou proteína S)

Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:824- 834 * Menos evidentes na presença do FV Leiden

• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):

 Deficiência de AT  Deficiência de PC  Deficiência de PS

• Aumento da proteínas protrombóticas (ganho funcional):

 Fator V Leiden

 Mutação G20210A do gene da protrombina

 Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

Trombofilias Hereditárias ou

Fisiopatologia do tromboembolismo venoso

• Em indivíduos com fator predisponente genético de baixo grau, o evento trombogênico desencadeante deve ser

relativamente forte (clinicamente evidente)

• Em indivíduo com fator predisponente genético de alto grau, o evento predisponente é relativamente menor e

Condição Risco relativo

de TEV (OR) selecionados com TEV (%) Prevalência em casos não

Cirurgia 6 12-70

Imobilização ou hospitalização 11 16

Gestação 4 5

Puerpério 14 8

Contraceptivos orais 5 30-60

Terapia de reposição hormonal 2-4 15-43

Anticorpos antifosfolípides 10 5-15

Concentrações elevadas de fatores

da coagulação 2-3 15-25

Hiperhomocisteinemia 2 15-20

Condições trombofílicas adquiridas – Risco relativo de TEV (OR) e prevalência em casos não selecionados de TEV

• Redução das proteínas anti-trombóticas (perda funcional):

 Idade mais jovem

 Trombose venosa idiopática ou secundária

 Maior probabilidade de história familiar e de recorrência  Purpura fulminans neonatal

(Def. homozigótica de PC ou PS)

• Aumento da proteínas protrombóticas (ganho funcional):

 Idade mais avançada  Menor morbidade

Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias:

Quais Testes?

• Quantificação da AT • Quantificação da PC • Quantificação da PS

• Pesquisa do fator V Leiden

• Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina • Quantificação da homocisteína

Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias:

Quando?

• O modo de tratamento não se altera com a identificação de uma trombofilia hereditária ou adquirida

• O processo inflamatório da fase aguda da trombose pode interferir na concentração dos inibidores fisiológicos da coagulação

• Os anticorpos antifosfolípides podem ser consumidos na formação do trombo

• Os testes devem ser realizados 3 meses após o evento trombótico agudo

Investigação de Trombofilia Hereditária

NÃO

• Não altera a intensidade do tratamento

• Não altera o tempo de tratamento, exceto nas associações • Má interpretação dos resultados pelos portadores

Investigação de Trombofilia Hereditária

SIM

• Esclarecimento da(s) causa(s) do TEV ou complicações gestacionais

• Abordagem dos portadores sintomáticos e assintomáticos em situações de alto risco para TEV

• Prevenção de complicações obstétricas nas portadoras • TRH em portadoras assintomáticas

Trombofilias Hereditárias

Tratamento do Evento Agudo - Duração

• O tromboembolismo venoso pode ser considerado como uma doença crônica, independentemente da condição trombofílica subjacente, uma vez que o risco cumulativo de recorrência a longo prazo após o primeiro episódio de TVP ou EP atinge

aproximadamente 25% após 5 anos e 30% após 10 anos

• O risco basal de sangramento grave durante o tratamento é de 1% por ano

• Existem fatores que aumentam o risco hemorrágico, como idade (RR=1,5 para cada 10 anos de idade após os 40 anos) e presença de neoplasia (RR=2)

Douketis JD et al Arch Intern Med 2000; 160: 3431-3436 Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530

Maior risco de recorrência trombótica nos primeiros 3 meses de tratamento

anticoagulante, principalmente quando de câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias crônicas e outras doenças clinicamente significantes (renal, hepática, gastrointestinal,

neurológica, hematológica e vários sistemas)

Expressão gráfica do risco mensal de ocorrência de EP como

recorrência de TEV versus o risco de sangramento como porcentagem mensal

Gage BT et al. Am Heart J 2006; 151: 713-719

Ruiz-Gimenez et al. Thromb Haemost 2008; 100:26-31 Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252258

Table 1 Estimates used in the decision model

95% CI, 95% confidence interval; *no confidence interval available, relative risks are estimates.

90% (86%-97%) Efficacy of treatment

Precur= 1.2 × e t/14+ 0.1

Baseline estimate for DVT

Pbleeding= 0.083

Baseline estimate for major hemorrhage

1.5* (assumption) Recurrent DVT

0.5* Transient risk factor (surgery, immobilization)

2.0–4.0* Cancer

2.5* Antithrombin deficiency

Protein C & S deficiency 2.5*

2.5* Antiphospholipid antibodies

2.5* Hyperhomocysteinemia

1.8 (1.0–3.3) Elevated levels of factor VIII (>200 IU dL1)

1.3 (1.0–1.7) Factor V Leiden mutation

1.4 (0.9–2.0) Prothrombin mutation

Risk factor for recurrent VTE

2.0* Cancer

20% Risk for pulmonary embolism in DVT

1.5 (1.2–1.8) Age (every 10 years above 40)

Risk factor for hemorrhage

Rates (95% CI) Variable

Recorrência trombótica após tromboembolismo venoso

Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Semin Thromb Hemost 2006; 32:651-658

Risco anual de sangramento maior associado ao tratamento

anticoagulante: 1 a 3% (maior nos pacientes idosos)

Risco Características Risco de

recorrência Duração tratamento

Baixo Fator de risco reversível (cirurgia maior, trauma

pélvico ou de extremidade, condição médica maior) < 5% 3 meses Moderado Fator de risco fraco (uso de estrogênio, viagem

aérea longa, trauma menor) e sem trombofilia hereditária ou adquirida identificada

< 10% 6 meses Elevado 1) Evento trombótico primário sem trombofilia

adquirida ou hereditária; 2) Evento trombótico primário com heterozigose para fator V Leiden ou mutação G20210A gene da protrombina

~10% ≥ 6 meses (paciente e avaliação anual) Muito

elevado 1) Eventos trombóticos primários recorrentes com ou sem trombofilia; 2) Evento trombótico primário primário com deficiência de inibidor fisiológico da coagulação, fator V Leiden homozigoto, dupla

heterozigose, SAF ou neoplasia avançada

> 12% prolongado ou

indefinido

Categorias de risco para recorrência de tromboembolismo venoso

Valor preditivo de recorrência de TEV de acordo com resultados anormais dos D-dímeros, quantificados 1 mês após interrupção do tratamento anticoagulante em pacientes com evento primário, com

ou sem trombofilia hereditária

Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de elevação do FVIII e/ou D-dímeros anormais

Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de comorbidades e D-dímeros anormais

Incidência cumulativa de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com a presença de D-dímeros anormais e

trombose residual

Síndrome Antifosfolípide (SAF)

• Complicações obstétricas

Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação de SAF

Critérios Clínicos

– ≥ 1 morte inexplicada de um feto morfologicamente normal ≥ 10a _semana

gestacional, sendo a morfologia fetal demonstrada através do US ou de exame direto – ≥ 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal < 34a _{semana gestacional,}

devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave (definições padrões), ou insuficiência placentária

– ≥ 3 abortamentos consecutivos inexplicados antes da 10a _{semana gestacional, com} exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna

 Trombose Vascular: - Um mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa, ou de pequenos vasos,

em qualquer órgão ou tecido. A trombose deve ser confirmada por critério objetivo válido (imagem ou histopatologia). Para confirmação histopatológica, a trombose deveria estar presente sem evidência de inflamação tecidual

significante na parede do vaso.

 Morbidade Obstétrica:

Critérios Diagnósticos Revisados

para a Classificação da SAF

Critérios Laboratoriais

– Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da β2-glicoproteína I. Anticorpos anticardiolipina em títulos médios ou elevados.

– Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306

– Anticorpos anti-β₂ glicoproteína I IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > 99º percentil), presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificado por método ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos