Controle de Qualidade
Controle de Qualidade
Microbiológico de Produtos
Microbiológico de Produtos
Farmacêuticos Estéreis
Farmacêuticos Estéreis
INTRODUÇÃ0
INTRODUÇÃ0
Definições Definições Esterilização
Esterilização: Destruição ou remoção de todas as formas de vida de um objeto ou habitat.: Destruição ou remoção de todas as formas de vida de um objeto ou habitat. Objetiva destruir todas as formas de vida com capacidade de desenvolvimento durante os Objetiva destruir todas as formas de vida com capacidade de desenvolvimento durante os estágios de conservação e de utilização do produto. Conservar é manter as características do estágios de conservação e de utilização do produto. Conservar é manter as características do produto durante a vida útil de armazenamento (vida de prateleira) à temperatura ambiente. A produto durante a vida útil de armazenamento (vida de prateleira) à temperatura ambiente. A manutenção do nível de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida manutenção do nível de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida útil de prateleira e depende das operações de pré-esterilização, de esterilização e útil de prateleira e depende das operações de pré-esterilização, de esterilização e pós-esterilização. Os métodos de esterilização permitem assegurar níveis de esterilidade compatíveis esterilização. Os métodos de esterilização permitem assegurar níveis de esterilidade compatíveis às características exigidas em produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O às características exigidas em produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente no item método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente no item considerado
considerado Desinfecção
Desinfecção: Processo que promove a inibição, morte ou remoção de vários microrganismos: Processo que promove a inibição, morte ou remoção de vários microrganismos patogênicos e saprófitas, sem eliminar todas as formas de vida. patogênicos e saprófitas, sem eliminar todas as formas de vida. Sanitização
Sanitização: Processo que leva à redução dos microrganismos, a níveis seguros, de acordo com: Processo que leva à redução dos microrganismos, a níveis seguros, de acordo com os padrões de saúde pública (elimina 99,9% das formas vegetativas). os padrões de saúde pública (elimina 99,9% das formas vegetativas). Anti-séptico
Anti-séptico: Produto que evita a infecção em tecidos, seja inibindo ou matando os: Produto que evita a infecção em tecidos, seja inibindo ou matando os microrganismos. Como são aplicados em tecidos vivos, os anti-sépticos são, geralmente, menos microrganismos. Como são aplicados em tecidos vivos, os anti-sépticos são, geralmente, menos tóxicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados). tóxicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados). Germicida
Germicida: : mata mata microrganismos, microrganismos, mas mas não não endosporos.endosporos.
“
“CidaCida””: Qualquer agente que promova a morte (ex: bactericida, fungicida, algicida): Qualquer agente que promova a morte (ex: bactericida, fungicida, algicida) “
“StáticoStático””: Qualquer agente que promova a inibição do crescimento (ex: bacteriostático,: Qualquer agente que promova a inibição do crescimento (ex: bacteriostático,
fungistático) fungistático)
INTRODUÇÃ0
INTRODUÇÃ0
Definições Definições Esterilização
Esterilização: Destruição ou remoção de todas as formas de vida de um objeto ou habitat.: Destruição ou remoção de todas as formas de vida de um objeto ou habitat. Objetiva destruir todas as formas de vida com capacidade de desenvolvimento durante os Objetiva destruir todas as formas de vida com capacidade de desenvolvimento durante os estágios de conservação e de utilização do produto. Conservar é manter as características do estágios de conservação e de utilização do produto. Conservar é manter as características do produto durante a vida útil de armazenamento (vida de prateleira) à temperatura ambiente. A produto durante a vida útil de armazenamento (vida de prateleira) à temperatura ambiente. A manutenção do nível de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida manutenção do nível de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida útil de prateleira e depende das operações de pré-esterilização, de esterilização e útil de prateleira e depende das operações de pré-esterilização, de esterilização e pós-esterilização. Os métodos de esterilização permitem assegurar níveis de esterilidade compatíveis esterilização. Os métodos de esterilização permitem assegurar níveis de esterilidade compatíveis às características exigidas em produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O às características exigidas em produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente no item método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente no item considerado
considerado Desinfecção
Desinfecção: Processo que promove a inibição, morte ou remoção de vários microrganismos: Processo que promove a inibição, morte ou remoção de vários microrganismos patogênicos e saprófitas, sem eliminar todas as formas de vida. patogênicos e saprófitas, sem eliminar todas as formas de vida. Sanitização
Sanitização: Processo que leva à redução dos microrganismos, a níveis seguros, de acordo com: Processo que leva à redução dos microrganismos, a níveis seguros, de acordo com os padrões de saúde pública (elimina 99,9% das formas vegetativas). os padrões de saúde pública (elimina 99,9% das formas vegetativas). Anti-séptico
Anti-séptico: Produto que evita a infecção em tecidos, seja inibindo ou matando os: Produto que evita a infecção em tecidos, seja inibindo ou matando os microrganismos. Como são aplicados em tecidos vivos, os anti-sépticos são, geralmente, menos microrganismos. Como são aplicados em tecidos vivos, os anti-sépticos são, geralmente, menos tóxicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados). tóxicos que os desinfetantes (agentes aplicadas em materiais inanimados). Germicida
Germicida: : mata mata microrganismos, microrganismos, mas mas não não endosporos.endosporos.
“
“CidaCida””: Qualquer agente que promova a morte (ex: bactericida, fungicida, algicida): Qualquer agente que promova a morte (ex: bactericida, fungicida, algicida) “
“StáticoStático””: Qualquer agente que promova a inibição do crescimento (ex: bacteriostático,: Qualquer agente que promova a inibição do crescimento (ex: bacteriostático,
fungistático) fungistático)
Esterilidade
Esterilidade
Ausência absoluta de formas
Ausência absoluta de formas
viáveis capazes de reprodução;
viáveis capazes de reprodução;
Com o conhecimento
Com o conhecimento
atual estatístico
atual estatístico
envolvendo a morte
envolvendo a morte
microbiana, há
microbiana, há
questionamentos
questionamentos
quanto à afirmação
quanto à afirmação
absoluta da
absoluta da
esterilidade dos
esterilidade dos
produtos;
produtos;
Esterilidade
Esterilidade
É verdade que o processo esterilizante de
É verdade que o processo esterilizante de
inativação microbiana segue efetivamente critério
inativação microbiana segue efetivamente critério
de redução logarítmica, embora não se possa
de redução logarítmica, embora não se possa
dizer o mesmo para o processo de remoção;
dizer o mesmo para o processo de remoção;
Ainda assim, todo o esforço é feito no sentido de
Ainda assim, todo o esforço é feito no sentido de
assegurar carga inicial extremamente baixa, de
assegurar carga inicial extremamente baixa, de
maneira que na sequência dos tempos
maneira que na sequência dos tempos
crescentes do processo inativante, níveis de
crescentes do processo inativante, níveis de
potenciais negativos elevados correspondam à
potenciais negativos elevados correspondam à
condição de probabilidade ínfima quanto à
condição de probabilidade ínfima quanto à
presença microbiana;
Esterilidade
Pode-se confundir essa condição, para efeitos
práticos, com a de ausência total de
microrganismos, não factível matematicamente,
porém permitindo pressupor condição de
esterilidade do produto;
Esterilidade
Segundo as farmacopéias, a condição de
esterilidade de um produto deve ser considerada
com base no fato que o mesmo tenha sido
processado em condições ótimas e que o
resultado de uma amostra representativa,
submetida ao teste, indique ausência de viáveis;
A metodologia não abrange condições que
permitam o crescimento de vírus, entretanto
quando da ausência de bactérias e fungos
extrapola-se o resultado negativo também a estes
organismos;
Tratando-se de teste do tipo destrutivo (ocorram
alterações permanentes nas propriedades físicas,
químicas, mecânicas ou dimensionais), evidente que
não pode ser aplicado a todo o lote;
Aspectos Estatísticos
O teste baseia-se portanto em método
essencialmente estatístico de amostragem.
Assim, os resultados são determinados tanto
pelo número de amostras tomado como pela
incidência de contaminação no lote;
O número de unidades a ser testado depende em
certo nível, do tamanho do lote e do tipo de
produto;
As tabelas a seguir sumarizam as amostragens
recomendadas conforme a British Pharmacopeia
e European Pharmacopoeia (tabela 1), além da
USP XXV (tabela 2);
Aspectos Estatísticos
É evidente que a probabilidade de aprovar um
lote contaminado é reduzida com o aumento do
tamanho da amostra;
Para produtos parenterais abaixo de 1 mL, o
conteúdo total deve ser inoculado; para aqueles
contendo acima de 20 mL, somente 10% do
conteúdo é exigido;
Há uma variedade de problemas inerentes ao
próprio teste no que diz respeito a comprovar a
característica de esterilidade do produto;
Aspectos Microbiológicos
Uma vez que a identidade de todos os potenciais
contaminantes é desconhecida, é difícil escolher
o meio de cultura a ser utilizado;
Na prática apenas dois meios, caldo caseína-soja
e caldo tioglicolato são recomendados, embora
se saiba ser o fluido tioglicolato tóxico a células
flagilizadas;
Ou propiciar o contato do contaminante com
fatores nutricionais do meio de cultura;
A natureza do produto sob teste pode também
ser um problema quanto à amostragem;
Aspectos Microbiológicos
No caso de produtos
oleosos, tais como
pomadas oftálmicas;
As células microbianas
podem estar na matriz
do produto;
Tornando necessária a extração com um solvente
adequado, por exemplo miristato de isopropila
(óleo);
Aspectos Microbiológicos
De outro lado o produto pode apresentar na composição
componentes que apresentem atividade antimicrobiana,
inclusive os conservantes;
Estes devem ser inativados por técnica de diluição ou
pela adição de inativador específico ao meio de cultura;
Aspectos Microbiológicos
Uma terceira possibilidade consiste na separação física
de células microbianas dos compostos antimicrobianos
mediante técnica de filtração em membrana;
Esta metodologia é vantajosa por permitir volumes
elevados na amostragem e pela acuidade;
Uma membrana filtrante de
bordas hidrófobas é usada para
esta finalidade, sendo lavada
com diluente estéril, por exemplo
solução salina ou peptonada;
Aspectos Microbiológicos
Células microbianas expostas aos efeitos de compostos
antimicrobianos são agredidas de forma sub-letal, assim
como, aquelas submetidas a processos de aquecimento;
O teste de esterilidade falha em não incorporar algum
mecanismo de recuperação para estas células, porém
permite tempo para sua restauração (testes de
esterilidade tradicionais demoram 14 dias para serem
concluídos), diferentemente dos métodos rápidos, que
encontram restrição na aplicação;
Contaminação acidental do material-teste poderá ocorrer
e um reteste, ou mesmo um segundo reteste são
considerados;
Portanto, uma preocupação inerente ao teste é no sentido
de evitar contaminação da amostra sob teste;
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Pode-se subdividir a produção dos estéreis em
dois grandes grupos:
Os de manipulação asséptica
Submetidos à esterilização
após o envase
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Para tratar desta matéria é importante definir o
conceito de morte associado ao microrganismo:
Um microrganismo é definido como morto
quando não mais prolifera em meios de cultura
onde usualmente isto ocorria;
Esterilidade é um estado absoluto que não pode
ser garantido. Ainda que cuidadoso planejamento
do processo esterilizante seja desenvolvido;
P r o b a b i l i d a d e
Métodos
Físicos
- Calor seco
- Calor úmido
- Radiações UV
- Radiações ionizantes
- ultrasons
Quimicas
- Liquidos ou gases
Matam ou danificam
irreversivelmente a
capacidade de se
reproduzirem
(hipoclorito,ácido peracético
formaldeido, fenois
18
Processos de esterilização
Processos físicos.
Métodos térmicos.
Calor seco.
Calor úmido.
•Métodos não-térmicos.
Luz ultravioleta.
Radiação ionizante.
Filtração.
Processos químicos.
Esterilização Térmica
O tratamento térmico é a forma mais segura e mais
largamente empregada de esterilização
Eficiência com que o calor é capaz de inativar
micror-ganismos depende do grau de aquecimento e do tempo
A ação do calor ocorre devido à indução de eventos
químicos letais, mediada pela ação da água e oxigênio
A coagulação protéica também ocorre à temperatura
20
Calor seco
Para substâncias que resistem à
degradação acima de 140
°
C.
Em processos de envase de vidro
180
°
C: esterilização
21
Autoclavação
Calor úmido saturado sob pressão
Mais eficaz que o seco
Temperaturas entre 121-135
°
C
Não destrói os pirogênios
Tempo de latência
1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a
121
°
C
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Esterilização por Irradiação
“O tratamento por irradiação consiste em expor os
produtos a ondas eletromagnéticas curtas (alta
freqüência), com alto poder de penetração, as quais
rompem a cadeia de DNA dos microorganismos,
eliminando-os ou levando-os à incapacidade de
reprodução”
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Esterilização Gasosa
Método: foi iniciado em decorrência da necessidade de
esterilização dos dispositivos médico-hospitalares
Dentre muitos gases pesquisados, o óxido de etileno e
o formaldeído são poderosos agentes alquilantes
Fungos mostram resistência intermediária aos agentes
alquilantes
Muitas substâncias químicas induzem cinética de
inativação não linear, resultando em curvas sigmóides
A atividade de ambos os gases é grandemente
Esterilização por Filtração
Remove os microrganismos, em vez de os destruir
É capaz de impedir a passagem tanto de partículas
viáveis como não viáveis
Utilizada para clarificação e esterilização de líquidos e
27
Filtração
Remoção
de
partículas,
m.o.,
de
soluções/gases sem aplicação de calor
Não pode ser considerada método absoluto
de esterilização de uma solução
2 filtros de 0,2
μm.
1 filtro de 0,1
μm:
↓
velocidade de fluxo.
Soluções com elevado conteúdo de sólidos
(macromoléculas deformáveis) - passagem
por pré-filtros.
28
Limpeza e desinfecção
Limpeza - Remover matéria orgânica e
arrastar m.o. das superfícies aplicadas
Deve prever a remoção de até 10
5
1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro
Aplicação em jatos ou com escovas ou
escovões
2o. Aplicação do sanitizante
3o. novo enxágüe (água e detergente)
4o. Aplicação de sanitizantes
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Desinfetantes
Fenólicos
Cresol, xilenol, fenol,
clorocresol, triclosan
Quaternários
de
amônio
Ácido peracético
Ácido peracético +
peróxido de
hidrogênio
Álcool (60 e 90%)
Glutaraldeído
Hipoclorito de sódio
Hexaclorofeno
Peróxido de hidrogênio
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VALIDAÇÃO DO PROCESSO
Definição segundo o FDA:
visa estabelecer evidências
documentadas que prove um alto grau de garantia a um
processo especifico, garantindo consistentemente que o produto
esteja de acordo com as normas de qualidade.
Conceitos normativos.
RDC 210/03: é um ato documentado que atesta que qualquer
procedimento, processo, equipamento, material, operação, ou
sistema realmente conduza aos resultados esperados.
RE 2606/06: é um processo estabelecido por evidências
documentadas que comprovam que uma atividade específica
apresenta conformidade com as especificações predeterminadas
e atende aos requisitos de qualidade.
