APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
ILUVIEN 190 microgramas implante intravítreo em aplicador. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada implante contém 190 microgramas de acetonido de fluocinolona. Lista completa de excipientes, ver Secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Implante intravítreo em aplicador.
Cilindro castanho claro com aproximadamente 3,5 mm x 0,37 mm. Aplicador de implante com agulha de 25 gauge.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
ILUVIEN é indicado para o tratamento de problemas de visão associados ao edema macular diabético crónico, que não respondam suficientemente às terapêuticas disponíveis.
4.2 Posologia e modo de administração Posologia
A dose recomendada é um implante ILUVIEN no olho afetado. Não é recomendada a administração concomitante nos dois olhos. (ver Secção 4.4).
Um implante adicional pode ser administrado passados 12 meses, se o doente sentir uma redução da visão ou um aumento na espessura da retina, associados à recidiva ou agravamento do edema macular diabético (ver Secção 5.1).
Não se deve proceder a reimplantações, a não ser que os potenciais benefícios justifiquem os possíveis riscos.
Só os doentes que tiveram uma resposta insuficiente ao tratamento anterior com fotocoagulação a laser ou outras terapêuticas disponíveis para o edema macular diabético é que devem ser tratados com ILUVIEN.
População pediátrica
Não existe utilização relevante de ILUVIEN na população pediátrica na indicação de edema macular diabético (EMD).
Populações especiais
Não é necessário fazer quaisquer ajustes posológicos nos idosos ou em doentes com compromisso renal ou hepático.
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED APENAS PARA USO INTRAVÍTREO.
O tratamento com ILUVIEN visa apenas o uso intravítreo e deve ser administrado por um oftalmologista com experiência na aplicação de injeções intravítreas. A introdução do implante intravítreo deve ser realizada em condições asséticas controladas, o que inclui a utilização de luvas esterilizadas, um campo estéril e um espéculo palpebral esterilizado (ou equivalente). Deve ser administrada uma anestesia adequada e um microbicida de largo espetro antes da implantação.
Pode ser administrado um antibiótico pré-operatório em gotas de acordo com as indicações do oftalmologista responsável.
Mesmo antes da intervenção, administre anestesia tópica no local da implantação (é recomendada a aplicação no quadrante inferotemporal) sob a forma de uma gota, quer através de um cotonete embebido num agente anestésico, quer da administração subconjuntival da anestesia adequada.
Administre topicamente 2-3 gotas de um antissético tópico adequado no fórnix inferior. As pálpebras podem ser limpas com cotonetes embebidos num antissético tópico adequado. Coloque um espéculo palpebral esterilizado. Peça ao doente para olhar para cima e desinfete o local da implantação com um cotonete embebido num antissético tópico adequado. Deixe secar o antissético tópico durante 30-60 segundos antes da implantação de ILUVIEN.
O exterior do tabuleiro não deve ser considerado estéril. Um assistente (não esterilizado) deve retirar o tabuleiro da caixa e remover a tampa do tabuleiro sem tocar na superfície interior. Verifique através da janela do sistema do aplicador para ter a certeza de que existe um implante no interior.
Retire o aplicador do tabuleiro com as mãos protegidas por luvas esterilizadas tocando apenas na superfície esterilizada e no aplicador.
Para retirar o volume de ar administrado com o implante, a implantação deve ser um processo com dois passos. Antes de introduzir a agulha no olho, pressione o botão para baixo até à primeira paragem (as marcas curvas a preto). Depois da primeira paragem, solte o botão que voltará à posição PARA CIMA.
O local de implantação ideal é inferior ao disco ótico e posterior ao equador. Este posicionamento pode ser conseguido ao direcionar a agulha para a zona inferior do disco ótico. Meça 4 milímetros inferotemporalmente desde o limbo com a ajuda de um compasso de calibre.
Remova a tampa de proteção da agulha.
Afaste delicadamente a conjuntiva para que, depois da retirada da agulha, os locais de entrada na conjuntiva e na esclera não fiquem alinhados. Deve ter-se cuidado para evitar o contacto entre a agulha e a margem da pálpebra ou pestanas. Introduza a agulha no olho. Para libertar o implante, enquanto o botão está para cima, pressione o botão até ao fim e remova a agulha.
Retire o espéculo palpebral e realize uma oftalmoscopia indireta para verificar o posicionamento do implante, a perfusão adequada da artéria retinal central e a ausência de quaisquer outras complicações.
Após a implantação intravítrea, deve ser feita uma observação através da técnica de oftalmoscopia indireta no quadrante do implante com vista a confirmar a correta colocação. A depressão escleral pode melhorar a visualização do implante. A observação deve incluir uma verificação da perfusão da cabeça do nervo ótico imediatamente após a implantação. A medição imediata da tensão intraocular (TIO) pode ser feita de acordo com as indicações do oftalmologista.
Após a implantação, os doentes devem ser vigiados devido a potenciais complicações, como endoftalmite, aumento da tensão intraocular, descolamento da
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED retina e hemorragias ou descolamentos vítreos. A biomicroscopia com tonometria devem ser feita entre o segundo e o sétimo dia após a implantação.
Por conseguinte, é recomendado que os doentes sejam monitorizados pelo menos trimestralmente para descartar potenciais complicações devido à prolongada libertação do acetonido de fluocinolona que dura cerca de 36 meses (ver Secção 4.4).
4.3 Contraindicações
Um implante intravítreo com ILUVIEN é contraindicado na presença de glaucoma preexistente ou infeção periocular ou ocular suspeita ou ativa, incluindo a maioria das doenças virais da córnea e da conjuntiva, incluindo queratite por herpes simplex epitelial ativo (queratite dendrítica), vaccinia, varicela, infeções microbacterianas e doenças fúngicas.
ILUVIEN é contraindicado em doentes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
As injeções intravítreas têm estado associadas a endoftalmite, aumento da tensão intraocular, descolamentos da retina e hemorragias ou descolamentos vítreos. Os doentes devem ser instruídos para notificar de imediato quaisquer sintomas indicativos de endoftalmite. A monitorização dos doentes no segundo a sétimo dia após a injeção pode permitir a identificação e tratamento atempado de infeção ocular, aumento da tensão intraocular ou qualquer outra complicação. É recomendado que a tensão intraocular seja vigiada pelo menos trimestralmente após a implantação.
A utilização de corticosteroides intravítreos pode causar cataratas, tensão intraocular elevada, glaucoma e até aumentar o risco de infeções secundárias.
A segurança e a eficácia de ILUVIEN administrado concomitantemente nos dois olhos não foram estudadas. O tratamento concomitante dos dois olhos não é recomendado enquanto não se conhecer a resposta ocular e sistémica do doente ao primeiro implante.
Nos estudos FAME, a incidência de cirurgia às cataratas entre todos os doentes fáquicos foi aproximadamente 3 vezes superior no grupo tratado com ILUVIEN (80,0%) do que no grupo de controlo (27,3%). O tempo médio para a notificação das cataratas como reação adversa foi aproximadamente 14 meses, e os doentes fáquicos sofreram compromisso visual a partir do desenvolvimento de cataratas, desde aproximadamente o mês 9 até ao mês 18 depois da implantação, antes da extração das cataratas (ver Secção 4.8).
Na população geral dos ensaios clínicos, que excluiu indivíduos com PIO no ponto basal >21 mmHg, a proporção de indivíduos tratados com ILUVIEN a necessitar de tratamento com medicação para baixar a pressão intraocular (PIO) foi de 38% em comparação com os 14% do grupo de controlo. Esta proporção aumentou para 47% nos indivíduos com PIO mais elevada que a mediana no ponto basal (≥15 mmHg). Foi necessário proceder a intervenções cirúrgicas para tratar a hipertensão ocular em 4,8% dos indivíduos tratados com ILUVIEN, comparativamente aos 0,5% dos indivíduos do grupo de controlo (ver Secção 4.8). Por conseguinte, ILUVIEN deve ser utilizado com precaução nos doentes com PIO elevada no ponto basal, e a PIO deve ser vigiada cuidadosamente.
Em caso de subidas da PIO que não respondam à medicação ou procedimentos para baixar a PIO, o implante ILUVIEN pode ser retirado através de uma vitrectomia.
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED Um número limitado de indivíduos com diabetes de Tipo 1 foi investigado nos estudos FAME, embora a resposta ao ILUVIEN nestes indivíduos não tenha sido significativamente diferente da dos indivíduos com diabetes de Tipo 2.
Há uma experiência limitada sobre os efeitos de ILUVIEN nos olhos após uma vitrectomia. É provável que a depuração farmacológica acelere depois da vitrectomia, embora não se espere que as concentrações em estado de equilíbrio sejam afetadas. Isto pode encurtar a duração da ação do implante.
Nos estudos FAME, 24% dos indivíduos do grupo de controlo foram tratados em qualquer altura com medicação anticoagulante ou medicação antiplaquetária comparativamente com os 72% nos indivíduos tratados com ILUVIEN. Os indivíduos tratados concomitantemente com ILUVIEN ou nos 30 dias após a cessação do tratamento com medicação anticoagulante ou antiplaquetária sentiram uma incidência ligeiramente mais elevada de hemorragia conjuntival em comparação com os indivíduos do grupo de controlo (0,5% no grupo de controlo e 2,7% tratados com ILUVIEN). O único outro acontecimento notificado com uma taxa de incidência mais elevada nos indivíduos tratados com ILUVIEN foi complicações na operação aos olhos (0% no grupo de controlo e 0,3% tratados com ILUVIEN).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de acetonido de fluocinolona administrado por via intravítrea em mulheres grávidas é inadequada. O tratamento sistémico a longo prazo com glucocorticoides durante a gravidez aumenta o risco de retardamento do crescimento intrauterino e insuficiência adrenal do recém-nascido. Os estudos em animais demonstraram efeitos teratogénicos após administração sistémica (ver Secção 5.3). Por conseguinte, apesar de se esperar que a exposição sistémica do acetonido de fluocinolona seja muito baixa após um tratamento intraocular local, ILUVIEN não é recomendado durante a gravidez a não ser que os potenciais benefícios justifiquem o potencial risco para o feto.
Amamentação
O acetonido de fluocinolona é excretado no leite materno. Não são esperados quaisquer efeitos sobre as crianças devido à via de administração e aos resultantes níveis sistémicos. No entanto, ILUVIEN não é recomendado durante a amamentação a não ser que seja claramente necessário.
Fertilidade
Não há dados disponíveis sobre a fertilidade.
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED Os doentes podem sentir uma redução temporária da visão após a administração de ILUVIEN e devem abster-se de conduzir e utilizar máquinas enquanto esta situação não for resolvida.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
ILUVIEN foi avaliado em 768 indivíduos com edema macular diabético em ensaios clínicos FAME. As reações adversas mais frequentemente relatadas incluem operação às cataratas, cataratas e aumento da pressão intraocular.
Nos estudos de Fase 3, 38,4% dos indivíduos tratados com ILUVIEN necessitaram de medicação para baixar a PIO e 4,8% tiveram de ser operados para baixar a PIO. A utilização de medicação para baixar a PIO foi similar nos indivíduos que receberam dois ou mais tratamentos com ILUVIEN.
Foram notificados dois casos de endoftalmite em indivíduos tratados com ILUVIEN durante os estudos de Fase 3. Isto representa uma taxa de incidência de 0,2% (2 casos divididos por 1.022 injeções).
Embora a maioria dos indivíduos dos ensaios clínicos FAME só tenha recebido um implante (ver Secção 5.1), as implicações de segurança a longo termo da retenção do implante não-biodegradável no interior do olho. Nos estudos clínicos FAME, os dados de 3 anos demonstram que os acontecimentos, como cataratas, aumento da pressão intraocular e flutuantes, só ocorreram ligeiramente com mais frequência em indivíduos que receberam 2 ou mais implantes. Isto é considerado um resultado da exposição acrescida ao fármaco e não um efeito do implante em si. Nos estudos não-clínicos, não há indicações de um aumento em questões de segurança exceto nas alterações do cristalino nos olhos dos coelhos com 2-4 implantes ao longo de 24 meses. O implante é feito de poliimide e é basicamente similar a um háptico de lente intraocular; por conseguinte, é esperado que permaneça inerte no interior do olho.
Tabela de reações adversas
Os seguintes efeitos indesejáveis foram avaliados como relacionados com o tratamento e estão classificados de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, < 1/100); raros (≥1/10.000, < 1/1.000); e muito raros (≤ 1/10,000)., Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Infeções e infestações Pouco frequentes: endoftalmite Doenças do sistema
nervoso Pouco frequentes: cefaleia
Afeções oculares Muito frequentes: operação às cataratas, cataratas1, aumento da pressão intraocular2, moscas volantes (miodesopsia)
Frequentes: glaucoma3, trabeculectomia, dor ocular4, hemorragia no vítreo, hemorragia da conjuntiva, visão turva5, intervenção cirúrgica de glaucoma, acuidade visual diminuída, vitrectomia, trabeculoplastia
Pouco frequentes: oclusão vascular da retina6, anomalia do nervo ótico, maculopatia, atrofia do nervo ótico, úlcera conjuntival, neovascularização da íris, exsudados retinianos, degenerescência do vítreo, descolamento do vítreo, opacificação da cápsula
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED posterior, aderências da íris, hiperemia ocular, adelgaçamento escleral, remoção do implante expulso da esclera, corrimento ocular, prurido do olho
Complicações de intervenções relacionadas
com lesões e intoxicações
Pouco frequentes: expulsão do implante, implante na linha de visão, complicações na intervenção, dor relacionada com intervenção
1 Inclui termos de MedDRA para cataratas (NOS), catarata subcapsular, catarata cortical, catarata nuclear e catarata diabética.
2 Inclui termos de MedDRA para pressão intraocular aumentada e hipertensão ocular.
3 Inclui termos de MedDRA para glaucoma, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma estado-limite, escavação do nervo ótico e relação disco/escavação do nervo ótico aumentada.
4 Inclui termos de MedDRA para dor ocular, irritação ocular e mal-estar ocular. 5 Inclui termos de MedDRA para visão turva e compromisso visual.
6 Inclui termos de MedDRA para oclusão de veia da retina, oclusão de artéria da retina e oclusão vascular da retina.
Descrição das reações adversas selecionadas
A utilização de corticosteroides a longo prazo pode causar cataratas e aumentar a pressão intraocular. As frequências abaixo indicadas refletem os resultados obtidos com todos os doentes nos estudos FAME. As frequências observadas nos doentes com edema macular diabético (EMD) crónico não foram significativamente diferentes das observadas na população geral.
A incidência de cataratas em indivíduos fáquicos foi aproximadamente 82% nos indivíduos tratados com ILUVIEN e 50% nos indivíduos tratados do grupo de controlo nos ensaios clínicos de Fase 3. 80% dos indivíduos fáquicos tratados com ILUVIEN tiveram de ser operados às cataratas no Ano 3, comparativamente a 27% dos indivíduos tratados do grupo de controlo, sendo que a maioria dos indivíduos tiveram de ser operados aos 21 meses. As cataratas subcapsulares posteriores são o tipo mais frequente de cataratas relacionadas com os corticosteroides. A cirurgia deste tipo de cataratas é mais difícil e pode estar associada a um risco mais elevado de complicações cirúrgicas.
Nos estudos FAME, os indivíduos com uma PIO no ponto basal de >21 mm Hg foram excluídos. A incidência de aumento da pressão intraocular foi 37% e 38% dos indivíduos necessitaram de medicação para baixar a tensão, sendo que metade destes precisou de pelo menos duas medicações para controlar a PIO. A utilização de medicação para baixar a PIO foi similar em indivíduos que receberam um retratamento com um implante adicional durante o estudo. Adicionalmente, 5,6% (21/375) dos indivíduos que receberam um implante necessitaram de uma intervenção cirúrgica ou com laser para controlar a PIO [trabeculoplastia 5 (1,3%), trabeculectomia 10 (2,7%), endocicloablação 2 (0,5%) e outros procedimentos cirúrgicos 6 (1,6%)].
No subgrupo de indivíduos com uma PIO superior à mediana no ponto basal (≥15 mm Hg), 47% necessitaram de medicação para baixar a pressão intraocular e a proporção de intervenções cirúrgicas ou com laser aumentou para 7,1%. Neste subgrupo, houve 5 (2,2%) indivíduos tratados com trabeculoplastia, 7 (3,1%) com trabeculectomia, 2 (0,9%) com endocicloablação e 4 (1,8%) com outros procedimentos cirúrgicos adequados ao glaucoma.
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED Não foram descritos casos de sobredosagem.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 15.2.1 Medicamentos usados em afeções oculares. Anti-inflamatórios. Corticosteróides
Código ATC: S01BA15
Os corticosteroides inibem a resposta inflamatória a uma variedade de agentes incitadores. Inibem o edema, o depósito de fibrina, a dilatação capilar, a migração dos leucócitos, a proliferação capilar, a proliferação dos fibroblastos, o depósito de colagénio e formação de cicatrizes associada à inflamação.
Pensa-se que os corticosteroides atuam através da indução das proteínas inibidoras da fosfolípase A, denominadas coletivamente como lipocortinas. Presume-se que estas proteínas controlam a biossíntese de potentes mediadores da inflamação, como por exemplo, as prostaglandinas e leucotrienos, ao inibir a libertação do precursor comum ácido araquidónico. O ácido araquidónico é libertado dos fosfolípidos da membrana através da fosfolípase A2. Os corticosteroides também demonstraram que reduzem os níveis do fator de crescimento endotelial vascular, uma proteína que aumenta a permeabilidade vascular e causa edema.
A eficácia de ILUVIEN foi avaliada em dois estudos paralelos, randomizados e multicêntricos de dupla ocultação, realizados com indivíduos com edema macular diabético, que já tinham sido tratados anteriormente com fotocoagulação a laser, pelo menos uma vez, cada uma envolvendo três anos de seguimento. Houve 74,4% de indivíduos tratados com 1 implante, 21,6% com 2 implantes, 3,5% com 3 implantes e 0,5% com 4 implantes e 0% com > 4 implantes. O endpoint primário de eficácia em ambos os ensaios foi a proporção de indivíduos cuja visão melhorou em 15 letras ou mais após 24 meses. Em cada um destes ensaios, o endpoint primário foi atingido para ILUVIEN (ver Figura 1 para os resultados integrados do endpoint primário de eficácia).
Figura 1: Percentagem de Indivíduos com Melhoria de ≥ 15 Letras em Relação aos Estudos FAME Integrados no Ponto Basal
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED
Quando a eficácia foi avaliada como resultado da duração da doença, os indivíduos com uma duração de EMD superior à mediana (≥ 3 anos) tiveram uma resposta benéfica significativa ao ILUVEN, enquanto os indivíduos com uma duração de EMD mais curta não revelaram um benefício adicional em relação ao tratamento de controlo em relação à melhoria visual (Figuras 2 e 3). Os dados deste subgrupo sustentam a indicação na Secção 4.1 de utilização em doentes com EMD crónico (isto é, duração de 3 anos, pelo menos).
Figura 2: Comparação da Percentagem de Indivíduos com Melhoria de ≥15 Letras desde a Acuidade Visual Melhor Corrigida (Best Corrected Visual Acuity = BCVA) no Ponto Basal e Alteração Média desde o Excesso de Espessura do Ponto Central (EPC) por Duração do Subgrupo de EMD ≥ 3 anos
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED EM D ≥ 3 ≥ 3 a no s
Figura 3: Comparação da Alteração Média desde o Excesso de Espessura do Ponto Central no Ponto Basal e a Percentagem de Indivíduos com Melhoria de ≥15 desde a Acuidade Visual Melhor Corrigida no Ponto Basal por Duração do Subgrupo de EMD <3 anos
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED 3 an os
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ILUVIEN em todos os sub-grupos de população pediátrica para o tratamento do edema macular diabético. Ver Secção 4.2 para informação sobre a utilização pediátrica.
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED 5.2 Propriedades farmacocinéticas
Num estudo de farmacocinética realizado com humanos (C-01-06-002, o Estudo FAMOUS), as concentrações plasmáticas de acetonido de fluocinolona situaram-se abaixo do limite inferior de medição do ensaio (100 pg/ml) em todos os pontos temporais desde do Dia 1 até ao Mês 36, indicando uma exposição sistémica desprezível. As concentrações máximas de acetonido de fluocinolona no humor aquoso foram observadas no Dia 7 na maioria dos indivíduos. As concentrações de acetonido de fluocinolona no humor aquoso diminuíram durante os primeiros 3-6 meses e permaneceram basicamente idênticas durante Mês 36 nos indivíduos que não foram retratados. Os indivíduos retratados tiveram uma segunda concentração máxima de acetonido de fluocinolona semelhante à observada após a dose inicial. Após o retratamento, as concentrações de acetonido de fluocinolona no humor aquoso voltaram a níveis aproximadamente semelhantes aos observados aquando do primeiro tratamento.
Figura 4: Níveis de Acetonido de Fluocinolona no Humor Aquoso em Indivíduos que Receberam 1 Implante (Estudo FAMOUS)
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED Apenas se observaram efeitos em estudos não-clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica. Não existem dados disponíveis sobre a mutagenicidade, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva ou desenvolvimento para ILUVIEN. O acetonido de fluocinolona revelou ser teratogénico em ratos e coelhos, após administração sistémica.
Avaliação do Risco Ambiental (ARA)
O risco ambiental como resultado da utilização prescrita do implante ILUVIEN é desprezível, face à dose extremamente baixa do acetonido de fluocinolona implantado.
O aplicador de injeção especialmente desenhado de ILUVIEN não apresenta riscos ambientais, uma vez que é eliminado de imediato para dentro de um recipiente destinado à recolha de itens cirúrgicos/médicos aguçados descartáveis após o seu uso único específico.
Ver Secção 6.6 para eliminação e manuseamento. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes Álcool polivinílico Tubo em poliimida Adesivo de silicone 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos
Após a primeira abertura da tampa, usar imediatamente. 6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 30°C. Não refrigerar ou congelar. Só abrir o tabuleiro selado mesmo antes da aplicação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
O implante é fornecido num aplicador de uso único com uma agulha de 25 gauge. Cada aplicador esterilizado contém um implante cilíndrico castanho claro com 3,5 mm de comprimento. O aplicador está acondicionado num tabuleiro de plástico selado com uma tampa.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
APROVADO EM 20-12-2013 INFARMED Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Alimera Sciences Limited
Centaur House Ancells Business Park Fleet GU51 2UJ Hampshire
United Kingdom
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
