DOI: 10.5935/2359-4802.20160019 Correspondência: Fabiano de Lima Freire
Rua Marquês do Paraná, 303 – Centro – 24033-900 – Niterói, RJ – Brasil E-mail: fl.freire@uol.com.br
Remodelamento Reverso do Átrio Esquerdo após Terapia com Carvedilol
em Pacientes com ICFER
Reverse Left Atrial Remodeling after Treatment with Carvedilol in Patients with HFREF
Fabiano de Lima Freire,1 Samuel Moscavitch,1 Sandra Marina Ribeiro de Miranda,1
Mario Luiz Ribeiro,1 Ronaldo Campos Rodrigues,1 Claudio Tinoco Mesquita1,2
1Universidade Federal Fluminense – Hospital Universitário Antônio Pedro – Niterói, RJ – Brasil 2Hospital Pró-Cardíaco – Rio de Janeiro, RJ – Brasil
Fundamentos: Metade dos pacientes com fração de ejeção reduzida tem disfunção diastólica associada e os dados
relacionados ao impacto da terapia com carvedilol nesses pacientes ainda são conflitantes.
Objetivo: Avaliar o comportamento dos índices ecocardiográficos, cintilográficos e do volume do átrio esquerdo
(VAE) antes e após três meses de terapia com carvedilol em pacientes com ICFER, classe funcional (CF) II e III da
New York Heart Association (NYHA).
Métodos: Selecionados 19 pacientes com IC, CF II e III, fração de ejeção <45% (método de Simpson) e sem terapia
prévia com carvedilol. Para análise estatística, utilizados os testes de Wilcoxon e McNemar, coeficiente de Spearman e regressão linear múltipla.
Resultados: Houve melhora significativa dos parâmetros de função sistólica do ventrículo esquerdo (VE): DSF,
VSF, FEJ Simpson, FEVI. Não houve melhora significativa dos parâmetros de função diastólica derivados do Doppler: E’, E/E’, VP, E/VP. O comportamento da função diastólica através VAE apresentou significativa melhora: VAE (83,2±33,4 mL vs. 73,7±29,8 mL, p=0,009), índice de VAE (44,8±15,8 mL/m² vs. 39,7±14,5 mL/m², p=0,014).
Conclusões: A regressão do VAE após terapia em curto prazo com carvedilol não se associou à melhora dos
demais índices de função diastólica, entretanto houve associação com a melhora da função sistólica do VE. Estes achados sugerem que a redução do VAE seja secundária à melhora da performance sistólica.
Palavras-chave: Insuficiência cardíaca; Átrios do coração; Antagonistas adrenérgicos beta
Resumo
Background: Half of the patients with reduced ejection fraction have diastolic dysfunction associated and the data related to the impact of carvedilol therapy in these patients are still conflicting.
Objective: To evaluate the behavior of echocardiographic, scintigraphic and left atrial volume (LAV) indexes before and after three months of therapy with carvedilol in patients with HFREF, New York Heart Association (NYHA) functional class (FC) II and III.
Methods: Nineteen patients with HF, CF II and III, ejection fraction <45% (Simpson method) without previous therapy with carvedilol were selected. For statistical analysis, Wilcoxon and McNemar tests, Spearman coefficient and multiple linear regression were used.
Results: There was significant improvement in the left ventricular (LV) systolic function parameters: DSF, ESV, Simpson EF, EFVI. There was no significant improvement in the diastolic function parameters derived from Doppler: E’, E/E’, VP, E/VP. Diastolic function behavior through VAE showed significant improvement: LAV (83.2±33.4 mL vs. 73.7±29.8 mL, p=0.009), LAV index (44.8±15.8 mL/m2 vs. 39.7±14.5 mL/m2, p=0.014).
Conclusions: LAV regression after short-term therapy with carvedilol was not associated with improvement in other diastolic function indexes, but was associated with improved LV systolic function. These findings suggest that LAV reduction is secondary to improvement in systolic performance.
Keywords:Heart failure; Heart atria; Adrenergic beta-antagonists
Abstract
(Full texts in English - www.onlineijcs.org)Artigo recebido em 14/02/2016, aceito em 24/04/2016, revisado em 22/05/2016.
ARTIGO ORIGINAL
Introdução
Cerca de 23 milhões de pessoas apresentam insuficiência cardíaca (IC) e, a cada ano, dois milhões de novos casos são diagnosticados no mundo.1 Doença esta epidêmica, cuja prevalência aumenta paralelamente ao envelhecimento populacional. Síndrome mais frequente na prática clínica cardiológica, afeta 6,5 milhões de pessoas na Europa2 e 5 milhões nos Estados Unidos da América, com 500 mil novos casos por ano. É a principal causa de internação de indivíduos >65 anos de idade e responsável por 350 000 mortes anuais.3,4
Informações epidemiológicas sobre IC no Brasil ainda são escassas; estima-se, porém, que 6,4 milhões de indivíduos sofram de IC.5,6 O estudo EPICA-Niterói,7 pioneiro em epidemiologia da IC no Brasil, avaliou pacientes no setor público e privado admitidos c o m I C d e s c o m p e n s a d a . Concluiu que as assimetrias socioeconômicas, o tempo de internação hospitalar e a taxa de mortalidade ajustada para a idade foram maiores nos serviços públicos de saúde. O tratamento da IC antes b a s e a d o e m m o d e l o hemodinâmico, atualmente se encontra voltado para um modelo neuroendócrino e para o processo de remodelamento.8 Assim destaca-se a utilização dos beta-2 bloqueadores como terapia antiadrenérgica, a qual bloqueia receptores beta (b)1 e b2, inclusive os receptores alfa (a)1, ou os betabloqueadores b1 específicos.9 Carvedilol é um betabloqueador (bb) de terceira geração, com propriedades bloqueadoras para a1, b1 e b2 e com atividade antioxidante, que foi extensivamente testado em estudos em IC por disfunção sistólica.9 Desde a publicação dos estudos US-CARVEDILOL,10,11 CIBIS-II,12 MERIT-HF,13 COPERNICUS,14,15 CAPRICORN16 e CARMEN,17 existe vasta documentação mostrando que os betabloqueadores associados a terapia-padrão reduzem a morbidade e a mortalidade dos pacientes com IC.10
De forma não invasiva, a medicina nuclear pode avaliar a função neuronal pré-sináptica cardíaca, através da
metaiodobenzilguanidina marcada com 123I (123I-MIBG), que apresenta um mecanismo de captação celular similar ao da norepinefrina no terminal nervoso simpático. Em pacientes com IC, uma captação reduzida desse radiofármaco estaria correlacionada com captação reduzida de norepinefrina (NE) e, consequentemente, pior prognóstico.18 Uma captação miocárdica três vezes superior à captação do mediastino pode evidenciar os pacientes candidatos a uma resposta satisfatória ao uso de betabloqueadores, incluindo melhora da fração de ejeção (FE).19
O tratamento com carvedilol tem sido capaz de melhorar a atividade simpática cardíaca, conforme avaliado por 123I-MIBG em pacientes com IC submetidos ao tratamento.10,11,14-17 Em paralelo a essa melhora na atividade adrenérgica, observou-se melhora da função sistólica ventricular esquerda. No entanto, a maioria dos trabalhos avaliou os pacientes em longo prazo, isto é, de seis meses a um ano de tratamento.10,11,14-17
O volume de átrio esquerdo (VAE) é uma medida de cronicidade e gravidade de uma disfunção diastólica e menos dependente de carga. Então, o átrio esquerdo (AE) se dilata em resposta ao persistente aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) e AE no tempo. Em contraste, os parâmetros de influxo mitral são mais dependentes de carga, flutuam mais, e são mais representativos de condições imediatas. Conjuntamente essas medidas ecocardiográficas fornecem informações prognósticas importantes e complementares. O volume de átrio esquerdo vem complementar os diversos parâmetros de avaliação da função diastólica.1-5
Pouco se sabe dos efeitos em curto prazo da terapia com carvedilol no volume atrial esquerdo, atividade adrenérgica cardíaca e na função sistólica em pacientes com IC.
Este trabalho tem por objetivo avaliar o comportamento dos índices ecocardiográficos, cintilográficos e do volume atrial esquerdo antes e após três meses da terapia com carvedilol, em pacientes com ICFER, CF II e III da New
York Heart Association (NYHA).
Métodos
Este trabalho é um subestudo ecocardiográfico de uma coorte de pacientes oriunda do ambulatório especializado ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS • AE – átrio esquerdo • CF – classe funcional • FE – fração de ejeção • HUAP – Hospital Universitário Antônio Pedro
• IC – insuficiência cardíaca • ICFER – insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida • MIBG – metaiodobenzilguanidina • NE – norepinefrina
• NYHA – New York Heart Association
• PFR – peak filling rate
• TPF – time to peak filling
• VAE – volume do átrio esquerdo
em insuficiência cardíaca do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP), da Universidade Federal Fluminense, com diagnóstico de IC sem uso de betabloqueadores prévio. Estes pacientes foram selecionados dentre os que fizeram ecocardiograma admissional pré e pós-terapia com carvedilol.
Este trabalho faz parte do estudo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUAP sob o nº 014/06, incluindo o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foi submetido também à Comissão Científica do Hospital Pró-Cardíaco.
O ecocardiograma foi empregado como exame de rastreamento e acompanhamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica para o projeto de tese em ICFER. Todos os pacientes foram avaliados clinicamente, mediante protocolo de anamnese padronizado do ambulatório de IC/Cardiologia.
Foram realizados eletrocardiograma (ECG), radiografia de tórax, exames laboratoriais e ecocardiograma padronizado para pesquisa, no qual foi avaliada a fração de ejeção do VE pelo método de Simpson. Todos os pacientes considerados para o estudo, isto é, em CF II e III do NYHA e com fração de ejeção ≤45% foram convidados a participar do trabalho, após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Foram incluídos pacientes portadores de insuficiência cardíaca CF II e III da NYHA, adultos, ecocardiografia evidenciando FE 45% pelo método de Simpson e exame clínico compatível com IC (critérios de Framingham e Boston). Critérios de exclusão adotados: mulheres grávidas ou em período de amamentação, presença de fibrilação atrial, presença de marca-passo, valvopatia mitral orgânica de grau moderado ou importante/ uso (frequente) abusivo de álcool, pressão arterial sistólica <85 mmHg e >160 mmHg, frequência cardíaca <60 bpm, uso prévio de betabloqueadores, bloqueio atrioventricular do 2º ou 3º, história de broncoespasmo, glicemia >125 mg/dL, presença de sinais e sintomas de doença neurológica (Doença de Parkinson), pacientes com CF I e IV do NYHA, presença de outras doenças que afetassem o sistema nervoso simpático.
Os exames de ecoDopplercardiograma foram realizados em Niterói, no HUAP, em ecocardiógrafo VIVID 3 (GE, Massachusetts, USA) e analisados por um experiente ecocardiografista, sem prévio conhecimento dos
resultados dos demais exames. Os parâmetros da função cardíaca foram estimados pela média de três batimentos cardíacos consecutivos, obedecendo aos protocolos de recomendações da American Society of
Echocardiography (ASE) / European Association of
Echocardiography.
Resultados
Estudados 19 pacientes, 12 (63,2%) do sexo masculino, 11 (57,9%) em CF II e 8 (42,1%) em CF III. As variáveis avaliadas no pré-tratamento exibiram valores reduzidos da FE, tanto pela ecocardiografia (0,28) como pela ventriculografia radionuclídica (0,29). A média da frequência cardíaca basal foi 84 bpm.
Os valores das catecolaminas plasmáticas encontravam-se em média dentro da normalidade: NE=199,2 pg/mL (normal até 370 pg/mL), DOP=142,6 pg/mL (normal até 200 pg/mL) e EPI=106,9 pg/mL (normal até 150 pg/mL). As variáveis que avaliam a função diastólica, time to peak
filling (TPF) e peak filling rate (PFR) encontravam-se alteradas. O TPF que mede o tempo entre o começo da diástole e a velocidade máxima de enchimento ventricular encontrava-se bem acima do normal (<180 ms) e o PFR muito elevado. Para algumas variáveis houve perda de informação na coleta dos dados: em um caso não foi possível realizar o MIBG de 4 horas.
Observou-se, após três meses de tratamento com carvedilol, que nas variáveis da ecocardiografia (Tabela 1) houve redução significativa no VAE (p=0,009), índice VAE (p=0,014), VEs (p=0,016), VSF (p=0,009) e elevação significativa da FE Simpson (p=0,0002).
Nas variáveis da cintilografia (Tabela 2), houve elevação significativa da FEVI (p=0,012) e MIBG 4 horas (p=0,049) e redução da FC mensurada durante a realização da cintilografia (p=0,0001). Não ocorreu variação significativa, ao nível de 5%, nas demais variáveis entre os dois momentos estudados.
Além disso, observou-se, segundo o teste de McNemar corrigido, que houve queda (melhora) significativa na CF após três meses de tratamento (p<0,0001). A Tabela 3 apresenta a frequência (n) e o percentual (%) da CF no basal e três meses após o tratamento.
Tabela 1
Variáveis da ecocardiografia no basal, após três meses e o correspondente delta absoluto
Variáveis Basal (M1) 3 meses (M2) Delta (M2-M1) p-valor a
n média±DP med média±DP med média±EP
SC 18 1,84±0,23 1,84 1,85±0,22 1,86 0,009±0,013 0,57 Aorta (cm) 19 3,26±0,52 3,11 3,20±0,41 3,18 -0,066±0,059 0,45 AE (cm) 19 4,56±0,75 4,23 4,49±0,66 4,23 -0,077±0,117 0,59 VAE (mL) 18 83,2±33,4 69,6 73,7±29,8 65,0 -9,53±3,90 0,009 Índice VAE (mL/m2) 18 44,8±15,8 42,8 39,7±14,5 36,9 -5,05±2,18 0,014 FE Simpson 19 0,271±0,078 0,28 0,342±0,087 0,37 0,072±0,021 0,0002 VEd (cm) 19 6,92±0,81 6,91 6,73±0,92 6,48 -0,195±0,105 0,22 VEs (cm) 19 5,89±0,83 5,87 5,47±1,04 5,29 -0,425±0,155 0,016 SIV (cm) 19 0,849±0,138 0,82 0,917±0,177 0,87 0,068±0,032 0,11 PPVE (cm) 19 0,868±0,125 0,82 0,899±0,184 0,82 0,031±0,033 0,61 VDF (mL) 17 205,5±66,9 192,3 185,3±68,8 169,6 -20,2±8,9 0,071 VSF (mL) 17 152,9±59,8 136,4 125,7±59,0 107,9 -27,1±10,7 0,009 Massa VE (g) 18 285,8±79,2 277,1 267,0±96,4 228,8 -18,8±15,4 0,090 Massa VE/SC (g/m2) 18 151,7±33,6 152,5 143,8±47,6 128,8 -7,93±9,13 0,14 TDE (ms) 12 153,6±61,0 140 171,9±54,1 165 18,3±16,7 0,077 Pico E (m/s) 16 0,901±0,237 0,885 0,868±0,196 0,855 -0,033±0,063 0,63 Pico A (m/s) 16 0,613±0,299 0,545 0,580±0,289 0,525 -0,033±0,050 0,63 Relação E/A 16 1,95±1,18 1,695 2,08±1,59 1,425 0,129±0,290 0,91 Vp < 0,45 (m/s) 14 0,352±0,075 0,35 0,332±0,074 0,325 -0,020±0,023 0,39 E/VP 14 2,62±0,90 2,52 2,67±0,76 2,66 0,046±0,243 0,76 E linha (m/s) 18 0,086±0,032 0,09 0,088±0,036 0,09 0,002±0,006 0,64
Relação E/E linha 16 13,0±5,9 12,0 11,7±7,3 10,1 -1,24±1,25 0,40
DP – desvio-padrão; EP – erro-padrão; med – mediana. a teste dos postos sinalizados de Wilcoxon
SC – superfície corporal; AE – átrio esquerdo; VAE – volume atrial esquerdo; FE Simpson – fração de ejeção pela ecocardiografia; VEd – diâmetro diastólico do VE; VEs – diâmetro sistólico do VE; SIV – septo interventricular em diástole; PPVE – parede posterior do VE em diástole; VDF – volume diastólico final do VE; VSF – volume sistólico final do VE; TDE – tempo de desaceleração da onda E do fluxo mitral; Pico E – velocidade diastólica de pico do enchimento rápido do fluxo mitral; Pico A – velocidade diastólica de pico da contração atrial do fluxo mitral; VP – velocidade de propagação do influxo mitral ao modo M. E linha – velocidade miocárdica diastólica precoce de pico
Tabela 2
Variáveis da cintilografia no basal, após três meses e o correspondente delta absoluto
Variáveis
Basal (M1) 3 meses (M2) Delta (M2-M1)
p-valor a
n média±DP med média±DP med média±EP
FEVI 19 0,289±0,085 0,29 0,333±0,096 0,31 0,044±0,015 0,012 MIBG 30 min 19 1,62±0,21 1,55 1,69±0,24 1,72 0,068±0,039 0,15 MIBG 4 horas 18 1,57±0,14 1,57 1,65±0,20 1,71 0,087±0,045 0,049 Washout 18 0,293±0,114 0,30 0,341±0,141 0,30 0,048±0,047 0,49 FC ECG 19 84,6±11,4 85 68,1±11,9 66 -16,6±2,9 0,0001 NE 19 199,2±101,2 188 236,8±89,1 248 37,7±22,1 0,14 DOP 19 142,6±53,7 144 154,9±46,9 152 12,3±13,7 0,40 EPI 19 106,9±39,8 115 103,8±29,0 97 -3,16±7,07 0,72 TPF 19 300,4±222,4 269 327,5±239,7 195 27,1±77,7 0,77 PFR 19 864,9±535,9 648 601,5±450,6 458 -263,4±151,7 0,10
DP – desvio-padrão; EP – erro-padrão; med – mediana; a teste dos postos sinalizados de Wilcoxon
FEVI – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; MIBG 30 min – metaiodobenzilguanidina; Washout – diferença de captação da imagem precoce para imagem tardia; FC – frequência cardíaca; NE – norepinefrina; DOP – dopamina; EPI – epinefrina; TPF – time peak
filling; PFR – peak filling rate
Tabela 3
Classe funcional no basal e após três meses de tratamento
CF Basal 3 meses p-valor a
n % n %
I 0 0,0 9 47,4
<0,0001
II 11 57,9 10 52,6
III 8 42,1 0 0,0
a Teste de McNemar corrigido. CF – classe funcional
O coeficiente de correlação de Spearman (Tabelas 4 e 5), que mede o grau de associação entre duas variáveis numéricas, demonstrou que para o delta do VAE houve correlação direta significativa com os deltas do VEd (n=18; rs=0,517; p=0,028); VEs (n=18; rs=0,664; p=0,003); VDF (n=17; rs=0,564; p=0,018); VSF (n=17; rs=0,561;
p=0,019); e Pico E (n=15; rs=0,561; p=0,030); e correlação inversa significativa com o delta da FE Simpson (n=18; rs=-0,679; p=0,002). Não foi observada correlação significativa com a idade (n=18; rs=0,141; p=0,58). Para o delta do índice VAE observou-se correlação direta significativa com os deltas do VEd (n=18; rs=0,579; p=0,012); VEs (n=18; rs=0,769; p=0,002); VDF (n=17; rs=0,478; p=0,052); VSF (n=17; rs=0,534; p=0,027); e correlação inversa significativa com o delta do FE Simpson (n=18; rs=-0,695; p=0,001). Não foi observada correlação significativa com a idade (n=18; rs=0,222; p=0,37).
Segundo a regressão linear múltipla (RLM), observou-se que o delta do VSF (p=0,003) e o delta do VES (p=0,009) foram preditores independentes para explicar o delta do VAE, ou melhor, quanto maior a queda do VEs e do VSF maior o valor esperado da queda do VAE (Tabela 6).
Tabela 4
Correlação entre os deltas da ecocardiografia com o delta do VAE e do índice VAE Delta das variáveis da
ecocardiografia n
Delta do VAE Delta do índice VAE
rs p-valor rs p-valor SC 18 0,117 0,64 -0,132 0,60 Aorta (mm) 18 0,003 0,99 -0,053 0,84 AE (mm) 18 0,227 0,36 0,372 0,13 Índice VAE 18 0,936 0,0001 VEd (mm) 18 0,517 0,028 0,579 0,012 VEs (mm) 18 0,664 0,003 0,769 0,0002 SIV (mm) 18 -0,372 0,13 -0,235 0,35 PPVE (mm) 18 -0,284 0,25 -0,221 0,38 VDF (mL) 17 0,564 0,018 0,478 0,052 VSF (mL) 17 0,561 0,019 0,534 0,027 Massa (g) 17 0,331 0,19 0,324 0,21 Massa/SC 17 0,113 0,67 0,113 0,67 TDE 11 -0,073 0,83 -0,191 0,57 Pico E 15 0,561 0,030 0,504 0,056 Pico A 15 -0,161 0,57 -0,164 0,56 Relação E/A 15 0,377 0,17 0,331 0,23 VP < 45 13 0,228 0,45 0,179 0,56 E/VP 13 0,462 0,11 0,440 0,13 E linha 17 0,068 0,80 0,026 0,92
Relação E/E linha 15 0,371 0,17 0,468 0,079
rs – coeficiente de correlação de Spearman; SC – superfície corporal; AE – átrio esquerdo; VAE – volume atrial esquerdo; VEd – diâmetro diastólico do VE; VEs – diâmetro sistólico do VE; SIV – septo interventricular em diástole; PPVE – parede posterior do VE em diástole; VDF – volume diastólico final do VE; VSF – volume sistólico final do VE; TDE – tempo de desaceleração da onda E do fluxo mitral; Pico E – velocidade diastólica de pico do enchimento rápido do fluxo mitral; Pico A – velocidade diastólica de pico da contração atrial do fluxo mitral; VP – velocidade de propagação do influxo mitral ao modo M. E linha – velocidade miocárdica diastólica precoce de pico
Analogamente, observou-se que o delta do VSF (p=0,003) e o delta do VEs (p=0,005) foram preditores independentes para explicar o delta do índice VAE, ou melhor, quanto maior a queda do VEs e do VSF maior o valor esperado da queda do índice VAE (Tabela 7).
Discussão
Os resultados demonstraram que, em pacientes com insuficiência cardíaca com função sistólica deprimida, a terapia com carvedilol melhorou tanto a função sistólica ventricular como o volume atrial esquerdo.20-25
Tabela 5
Correlação entre os deltas da cintilografia com o delta do VAE e do índice VAE Delta das variáveis da
cintilografia n
Delta do VAE Delta do índice VAE
rs p-valor rs p-valor FE Simpson 18 -0,679 0,002 -0,695 0,001 FEVI 18 -0,293 0,24 -0,306 0,22 MIBG 30 minutos 18 -0,067 0,79 -0,241 0,34 MIBG 4 horas 17 -0,075 0,78 -0,167 0,52 Washout 17 -0,338 0,18 -0,395 0,12 FC ECG 18 -0,020 0,94 -0,028 0,91 NE 18 -0,110 0,66 -0,030 0,91 DOP 18 -0,237 0,34 -0,221 0,38 EPI 18 -0,362 0,14 -0,317 0,20 TPF 18 -0,319 0,20 -0,453 0,059 PFR 18 -0,046 0,85 -0,187 0,46
rs – coeficiente de correlação de Spearman; FE Simpson – fração de ejeção pela ecocardiografia; FEVI – fração de ejeção pela ventriculografia radionuclídica; MIBG – metaiodobenzilguanidina; Washout – diferença de captação da imagem precoce para imagem tardia; FC – frequência cardíaca; NE – norepinefrina; DOP – dopamina; EPI – epinefrina; TPF – time peak filling; PFR – peak filling rate
Tabela 6
Análise de regressão múltipla para o delta do VAE Variáveis Coeficiente Erro-padrão p-valor R2 modelo
Delta VSF 0,1994 0,0565 0,003
0,803
Delta VEs 11,3554 3,7732 0,009
Processo de seleção foi o stepwise forward, ao nível de 5%. VSF – volume sistólico final do VE; VEs – diâmetro sistólico do VE
Tabela 7
Análise de regressão múltipla para o delta do índice VAE Variáveis Coeficiente Erro-padrão p-valor R2 modelo
Delta VSF 0,1080 0,0304 0,003
0,817
Delta VEs 6,7288 2,0301 0,005
Processo de seleção foi o stepwise forward, ao nível de 5%. VSF – volume sistólico final do VE; VEs – diâmetro sistólico do VE
Estudos mostram melhora da função ventricular esquerda sistólica em pacientes com IC de CF II e III da NYHA que ocorre após terapia com agentes betabloqueadores.26-29 Quaife et al.28, avaliando os efeitos da terapia betabloqueadora com carvedilol em 21 pacientes com IC CF II e III da NYHA, antes e após quatro meses, encontraram uma significativa melhora na fração de ejeção de 0,22±0,02 para 0,30±0,02, avaliada pela ventriculografia radionuclídea.28 Quando comparados os parâmetros da função diastólica, No miocárdio ventricular insuficiente, os betabloqueadores produzem benefícios através de múltiplos mecanismos, únicos dentre as medicações para insuficiência cardíaca. Inicialmente os agentes betabloqueadores deprimem a função miocárdica por causa da retirada do suporte adrenérgico para o miocárdio; no entanto, mais tarde, eles melhoram as energias miocárdicas através de uma troca da utilização do substrato, reduz a apoptose do cardiomiócito, anula a indução do programa genético fetal, e melhora a função miocárdica intrínseca através de um efeito tempo-dependente no músculo cardíaco insuficiente21. Baseados nesses dados, foram dosadas as catecolaminas (Nora, Dopa e Epi) dos pacientes antes e após três meses de terapia betabloqueadora, todavia não se encontraram alterações significativas na série de casos estudados. As dosagens iniciais mostram valores dentro de um quadro de relativa estabilidade clínica, e seus níveis após o tratamento não demonstraram mudança significativa. Esse comportamento cursando ao longo do MIBG cardíaco demonstra que modificações hemodinâmicas podem cursar sem alteração do adrenergismo cardíaco.
Diversos ensaios randomizados demonstraram melhora do prognóstico dos pacientes com IC após tratamento com betabloqueador.22,23 Os maiores benefícios relatados incluem melhora dos sintomas e função sistólica, remodelamento reverso do tamanho ventricular, e retardo na progressão da IC.24 Sevimli et al.25 demonstraram a redução significativa do volume atrial esquerdo através da ecocardiografia transesofágica em pacientes com IC após terapia em curto prazo com carvedilol. De fato, nesse estudo, a função ventricular e o volume atrial esquerdo melhoraram, confirmando os relatos prévios dos efeitos benéficos desse medicamento na função ventricular, estendendo esse conhecimento para o átrio esquerdo.25 Quaife et al.28 demonstraram melhora da performance sistólica após tratamento com carvedilol porém sem alteração significativa no enchimento do VE.28 Pallazuoli et al.24 demonstraram que a terapia com metoprolol induz mudanças positivas do enchimento diastólico não apenas na cardiomiopatia
idiopática, mas também na cardiomiopatia isquêmica e na IC16 Essas melhoras dos parâmetros do Doppler foram apenas minimamente atribuídos à redução da frequência cardíaca e pressão arterial.
Os resultados encontrados fortalecem a divergência dos achados da literatura sobre a ação do carvedilol na função diastólica dos pacientes com IC, pois não foi demonstrada melhora significativa dos parâmetros de função diastólica derivados do Doppler, apenas se observou tendência à redução do tempo de desaceleração da onda E do influxo mitral, fato este que pode ser devido à pequena amostra de pacientes. Em contrapartida, a redução do VAE e índice do VAE demonstrada neste estudo pode estar associada à melhora da função diastólica, visto que o VAE e índice do VAE têm sido atribuídos como marcadores de gravidade e duração de uma disfunção diastólica.20,26
Apesar dos poucos estudos, a associação entre função sistólica ventricular esquerda e o VAE tem sido debatida. Russo et al.29 demonstraram que o volume do átrio esquerdo se correlaciona tanto com a função sistólica como com a função diastólica, porém há melhor associação entre VAE mínimo (final da diástole) com a função diastólica, enquanto que o VAE máximo (medido no final da sístole, que é o empregado neste estudo e na maior parte da literatura) correlaciona-se fortemente com a função sistólica do ventrículo esquerdo. Segundo os autores, a associação direta entre VAE e função sistólica, torna-o um parâmetro menos preciso para avaliar a função diastólica do VE.29
No presente estudo evidenciou-se, pela análise multivariada, que a melhora dos volumes e diâmetros cavitários (VSF, VES), subentende-se função sistólica do VE, foi determinante para a redução do VAE e do índice do VAE após terapia em curto prazo com carvedilol. Este fato se deve, em parte, à melhora da função do átrio esquerdo após terapia com carvedilol e a uma ação direta do carvedilol no miocárdio atrial esquerdo, que é resultado da melhora dos mecanismos neuro-humorais. Além disso, um esvaziamento atrial esquerdo facilitado por queda das pressões de enchimento do VE consequente à melhora da função sistólica do mesmo pelo carvedilol também está presente.
Este estudo apresenta algumas limitações: o reduzido tamanho da amostra que se deve em grande parte aos rígidos critérios de inclusão dos pacientes; e ainda a alta complexidade do estudo, que lançou mão de tecnologia avançada, não presente no HUAP, que necessitaria de tempo maior para a inclusão de maior número de casos, além de doses plenas de betabloqueadores.
Conclusões
Observou-se que houve redução do volume do átrio esquerdo, remodelamento reverso, e do índice do VAE em pacientes portadores de IC CF II e III após três meses de terapia com carvedilol; não se observou melhora significativa nos demais índices de função diastólica. A terapia com carvedilol em curto prazo se associou à melhora da função sistólica e esta foi o principal determinante da redução do VAE.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte da dissertação de Mestrado de Fabiano de Lima Freire pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares da UFF
Referências
1. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121(7):e46-215. Erratum in: Circulation. 2010;121(12):e260. Circulation. 2011;124(16):e425. 2. McMurray JJV, Stewart S. The burden of heart failure. Eur
Heart J Supplements. 2002;4(Suppl D):D50-8.
3. Kannel WB. Current status of the epidemiology of heart failure. Curr Cardiol Rep. 1999;1(1):11-9.
4. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA. Prevalence and mortality rate of congestive heart failure in the United States. J Am Coll Cardiol. 1992;20(2):301-6.
5. Rossi Neto JM. A dimensão do problema da insuficiência cardíaca do Brasil e do mundo. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2004;14(1):1-10.
6. Barretto ACP, Drumond Neto C, Mady C, Albuquerque DC, Brindeiro Filho DF, Braile DM, et al; Grupo de Estudos de Insuficiência Cardíaca (GEIC); Sociedade Brasileira de Cardiologia. Revisão das II Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia para o diagnóstico e tratamento de insuficiência cardíaca. Arq Bras Cardiol. 2002;79(supl. 4):1-30.
7. Tavares LR, Victer H, Linhares JM, Barros CM, Oliveira MV, Pacheco LC, et al. Epidemiologia de insuficiência cardíaca descompensada em Niterói. Projeto EPICA-Niterói. Arq Bras Cardiol. 2004;82(2):121-4.
8. Lechat P. The evolution of heart failure management over recent decades: from CONSENSUS to CIBIS. Eur Heart J Supplements. 2006;8(Suppl C):C5-12.
9. Mesquita ET, Jorge AJL. Tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal. Arq Bras Cardiol. 2010;94(3):414-26.
10. Packer M, Collucci WS, Sackner-Bernstein JD, Liang CS, Goldscher DA, Freeman I, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE trial. Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise. Circulation. 1996;94(11):2793-9. 11. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative
Group. Randomised placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet. 1997;349(9049):375-80.
12. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet. 1999;353(9146):9-13.
13. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-7.
14. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;344(22):1651-8.
15. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with servere chronic heart failure: results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation. 2002;106(17):2194-9.
16. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357(9266):1385-90. 17. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, Gilbert EM, Cohn JN,
Fowler MB, et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation. 1996;94(11):2800-6. 18. Mesquita CT, Fonseca LM, eds. Medicina nuclear aplicada à
cardiologia. Coleção Livro de Cardiologia de Bolso. Rio de Janeiro: Atheneu; 2001. p.126-9.
19. Suwa M, Otake Y, Moriguchi A, Ito T, Hirota Y, Kawamura K, et al. Iodine-123 metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy for prediction of response to beta-blocker theraphy in patients with dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 1997;133(3):353-8. Erratum in: Am Heart J. 1997;134(6):1141.
20. Tsang TS, Barnes ME, Gersh BJ, Bailey KR, Seward JB. Left atrial volume as a morphophysiologic expression of left ventricular diastolic dysfunction and relation to cardiovascular risk burden. Am J Cardiol. 2002;90(12):1284-9.
21. Sabbah HN. Biologic rationale for the use of beta-blockers in the treatment of heart failure. Heart Fail Rev. 2004;9(2):91-7. 22. McMurray JJ. Major beta blocker mortality trials in chronic
23. Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 1997;30(1):27-34. 24. Palazzuoli A, Quatrini I, Vecchiato L, Calabria P, Gennari L,
Martini G, et al. Left ventricular diastolic function improvement by carvedilol therapy in advanced heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(6):563-8.
25. Sevimli S, Yilmaz M, Gundogdu F, Arslan S, Gurlertop Y, Erol MK, et al. Carvedilol therapy is associated with an improvement in left atrial appendage function in patients with congestive heart failure. Echocardiography. 2007;24(6):623-8. 26. Agostini D, Belin A, Amar MH, Darlas Y, Hamon M,
Grollier G, et al. Improvement of cardiac neuronal function after carvedilol treatment in dilated cardiomyopathy: a 123I-MIBG Scintigraphic Study. J Nucl Med. 2000;41(5):845-51.
27. Toyama T, Hoshizaki H, Seki R, Isobe N, Adachi H, Naito S, et al. Efficacy of carvedilol treatment on cardiac function and cardiac sympathetic nerve activity in patients with dilated cardiomyopathy: comparison with metoprolol therapy. J Nucl Med. 2003;44(10):1604-11.
28. Quaife RA, Gilbert EM, Christian PE, Datz FL, Mealey PC, Volkman K, et al. Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1996;78(7):779-84.
29. Russo C, Jin Z, Homma S, Rundek T, Elkind MS, Sacco RL, et al. Left atrial minimum volume and reservoir function as correlates of left ventricular diastolic function: impact of left ventricular systolic function. Heart. 2012;98(10):813-20.
