Ligantes quirais via arilação de Heck-Matsuda = aplicação na alquinilação enantiosseletiva de aldeídos pró-quirais e na redução de cetonas pró-quirais

Texto

(1)Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química Departamento de Química Orgânica. Ligantes Quirais via Arilação de Heck-Matsuda: Aplicação na Alquinilação Enantiosseletiva de Aldeídos Pró-Quirais e na Redução de Cetonas Pró-Quirais. Dissertação de mestrado. Luiz Henrique Queiroz Leal. Orientador:Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia (Unicamp) Co-Orientador: Prof. Dr.Diogo Seibert Lüdtke (UFRGS). Campinas, maio de 2011. 1.

(2) ii.

(3) Esse trabalho dedico:. a meus pais Luzia e Ailton que desde que nasci sinto dedicaram a própria vida a mim.. a Letícia, parte maior de minha felicidade.. iii.

(4) Agradecimentos. Ao professor Carlos Roque, pela orientação, paciência e pela oportunidade aberta em seu grupo de trabalho. Ao Professor Diogo Lüdtke pela orientação e acompanhamento. A meus colegas de laboratório: Eduardo, Cristiane, Francisco, Pablo, Jason, Jailton, Gago, Cristian, Airrrrrrton, Fernanda, Caio, Fernandinho, Marla, Patrícia, Laís, Janaína, Almas, Daniela, Jesus, Paula, Ilton, Noelle, Julia, Emerson, Zé Augusto, Rodrigo, a todos vocês devo gratidão pela paciência, amizade e carinho que tornaram minha passagem por este grupo um enriquecimento pessoal. A Angélica pelo treinamento inicial e colaboração durante o projeto A Fernanda Zagato pela companhia e parceria em parte do trabalho. A Eduardo e Pablo pelas nobres discussões. Ao professor Paulo Miranda pela convivência e momentos de descontração. A Edson Avansini pela solicitude, competência, e amizade. A Cristiane pelo carinho, companheirismo e bom humor. A Francisco pela amizade de longa data, pela sobriedade (me referindo somente ao trabalho, é claro), e pela imensa ajuda que deu com meu exame de qualificação e com essa dissertação. A CAPES pela bolsa durante o mestrado. A Royce Gracie pela inspiração.. iv.

(5) A meus pais Ailton e Luzia por todo o suporte e carinho dedicados a mim e por me darem segurança e incentivo pra continuar, os amo incondicionalmente. A Letícia, minha amada companheira, por toda a companhia, carinho, incentivo e por toda alegria que me trouxe desde que nos conhecemos.. v.

(6) Luiz Henrique Queiroz Leal Curriculum Vitae. Formação Acadêmica 2009 - 2011. Mestrado em Química. Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, SP Titulo: Ligantes Quírais via Arilação de Heck – Aplicação da Redução Enantiosseletiva de Cetonas Próquirais e na Alquinilação de Aldeídos Próquirais Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia Co-Orientador: Prof. Dr. Diogo Seiber Lütdke Bolsista: Capes. 2004 - 2010. Graduação – Licenciatura em Química e Bacharelado em Química Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, SP. vi.

(7) Resumo Álcoois secundários e propargílicos quirais são importantes blocos sintéticos por sua versatilidade e potencial aplicação na construção de estruturas mais complexas. O presente trabalho teve como objetivo a síntese de ligantes aminoálcoois quirais derivados de prolina, utilizando-se como etapa chave a arilação de Heck-Matsuda, e a aplicação desses ligantes nas reações de redução de cetonas pró quirais e nas reações de alquinilação de aldeídos pró quirais visando à produção de álcoois propargílico e/ou secundários quirais enantiomericamente enriquecidos. Nas reações de Redução de cetonas pró quirais, acetofenona foi reduzida por BH3.THF na presença dos ligantes quirais. O álcool secundário foi obtido em rendimentos de até 96 %, porém não foi obtido o controle da estereoquímica da reação, não sendo observado excesso enantiomérico. Para as reações de alquinilações de aldeídos pró quirais o foi feita a reação de fenilacetileno com dietilzinco na presença do aminoálcool quiral. A reação forneceu o álcool secundário quiral de interesse em 62% de rendimento e excesso enantiomérico de 44%. Destacam-se ainda que a troca do grupo protetor do nitrogênio – de metila para o grupo Boc – transformando o nitrogênio de amina em um nitrogênio de carbamato levou a uma inversão da configuração absoluta do estereocentro do álcool propargílico gerado.. vii.

(8) Abstract Secondary and chiral propargylic alcohols are important synthetic blocks due their versatility and potential application in the construction of more complex structures. This work aimed at the synthesis of chiral amino alcohool ligands derived from proline using as the key step the Heck-Matsuda arylation. These ligands were tested in the reduction of prochiral ketones and alkynylations of prochiral aldehydes aiming the production of chiral propargylic and chiral secondary alcohols with enantiomeric excess. In the reductions of prochiral ketones, acetophenone was reduced using BH3 and THF in the presence of the chiral ligands. The secondary alcohol was obtained with yields up to 96% but no control of the reaction’s stereochemistry was achieved, and no enantiomeric excess was observed. For alkynylations of the prochiral aldehydes, it was used the reaction between phenylacetylene and diethylzinc in the presence of the chiral amino alcohol. The reaction provided the chiral secondary alcohol of interest in 62% yeld and an enantiomeric excess of 44%. It is also remarkable to note that the change of the protecting group of the nitrogen atom – from methyl to Boc – therefore changing the nitrogen electronics (from an amine to carbamate) led to an inversion of the absolute configuration of the stereocenter generated in the propargylic alcohol.. viii.

(9) Índice de Figuras Figura 1 - Tetraedros usados por Vant' Hoff ....................................................................................... 3 Figura 2 – Enantiômeros do aspartame .............................................................................................. 4 Figura 3 – Enantiômeros do limoneno ................................................................................................ 4 Figura 4 – Enantiômeros da Talidomida.............................................................................................. 5 Figura 5 - Fluorotalidomida................................................................................................................. 6 Figura 6 – Alguns ligantes descritos para redução enantiosseletivas de cetonas. ........................... 11 Figura 7 - Álcoois propargílicos como intermediários sintéticos ...................................................... 15 Figura 8 – Alguns ligantes descritos para alquinilação de aldeídos .................................................. 19 Figura 9 – Orbitais dos substituintes orgânicos usados nas ligações com zinco............................... 21 Figura 10 – Interações desfavoráveis causadas pela arila em posição 5 .......................................... 49 Figura 11 - Estados de transição esperados para alquinilação de aldeídos...................................... 51 Figura 12 – Cromatograma dos produtos de alquinilação de benzaldeído utilizando-se o ligante 17 ........................................................................................................................................................... 54 Figura 13 - Estado de transição anti-trans para intermediário com ligante NBoc............................ 59 Figura 14 – Proposta de redução de acetofenona por um estado de transição aberto................... 62 Figura 15 – Cromatograma de 1-feniletanol..................................................................................... 83. ix.

(10) Índice de Tabelas Tabela 1- Resultado das reduções com Binal de Noyori ................................................................... 12 Tabela 2- Protocolos testados para redução enantiosseletiva de cetonas....................................... 44 Tabela 3- Verificação inicial de condição para alquinilação enantiosseletiva .................................. 55 Tabela 4- Tentativas de otimização para reação de alquinilação enantiosseletiva.......................... 57 Tabela 5 - Cromatogramas referentes às alquinilações (entradas referentes às entradas da Tabela 4 ........................................................................................................................................................... 88. x.

(11) Índice 1. Introdução ....................................................................................................................................... 2 1.1. Alcoóis secundários quirais .................................................................................................... 10 1.2. Adição de alquinilzinco a aldeídos ......................................................................................... 14 3. Objetivos. ...................................................................................................................................... 23 4. Preparação dos ligantes 1,2-aminoálcoois quirais para emprego como ligantes quirais............. 25 4.1. Planejamento da síntese dos ligantes quirais. ....................................................................... 25 4.2. Síntese dos 1,2-aminoálcoois quirais derivados da L-prolina ................................................ 26 5. Redução de cetonas pró quirais.................................................................................................... 42 6. Alquinilação de Aldeídos pró quirais............................................................................................. 51 6. Alquinilação de Aldeídos pró quirais............................................................................................. 51 7. Conclusões..................................................................................................................................... 61 5. Parte experimental........................................................................................................................ 65 Espectros ........................................................................................................................................... 91. xi.

(12) 1.

(13) 1. Introdução Um dos assuntos mais atraentes da química é o fenômeno da quiralidade. A curiosidade sobre as diferentes propriedades apresentadas por moléculas de mesma constituição não é nova. Jean-Baptiste Biot, em 1815 foi o primeiro cientista a observar a propriedade de rotação sobre a luz polarizada provocada pelas substancias quirais1. Trinta e três anos depois, Louis Pasteur, que deu contribuições significativas em várias áreas do conhecimento humano incluindo a química e a bioquímica, deduziu que o fenômeno observado teria bases estruturais2. Tentando estabelecer uma relação entre o desvio do plano da luz polarizada e o arranjo espacial das moléculas de carbono, Jacobus Vant’ Hoff, teve, durante seu trabalho realizado em Paris oportunidade de desenvolver suas criativas ideias sobre estereoquímica e o arranjo tetraédrico ao redor do átomo de carbono para explicar os experimentos de Pasteur (Figura 1), que foram apresentadas no seu “La Chimie dans l’Espace” em 18753.. 1. Lakhtakia, A.; Selected Papers on Natural Optical Activity; SPIE Press; 1990. Pasteur, L.; Researches on the molecular asymmetry of natural organic products [microform] / by Louis Pasteur; The Alembic Club; Edinburgh :; 1905. 3 Meijer, E. W.; Angew. Chem., Int. Ed.; 2001; 40; 3783. 2. 2.

(14) Figura 1 - Tetraedros usados por Vant' Hoff O arranjo tetraédrico permitiria a existência de moléculas que teriam como única diferença entre elas, a orientação dos seus substituintes no espaço. Tais reflexões e sugestões abriram o caminho para o nosso estágio atual de compreensão de como propriedades quirais dos compostos são críticas nas interações biológicas4 e na química em geral, gerando também o desafio de controle desse arranjo na síntese de compostos. Os enantiômeros podem apresentar diferentes efeitos em interação com sistemas biológicos, para alguns compostos apenas um deles apresentará atividades. Para outros compostos as atividades serão diferentes e os efeitos ao homem curiosos. O aspartame apresenta dois enantiômeros, (Figura 2) soluções de (S,S)-Aspartame são usadas extensamente como adoçante, já o (R,R)-Aspartame apresenta sabor amargo.. 4. Coelho, F. A. S.; Cadernos Temáticos Química Nova na Escola; 2001; 23. 3.

(15) O. NH 2. HO. H N. O. O O. O. NH 2. HO. H N. O O. O. (R,R)-aspartame (amargo). (S,S)-aspartame (doce). Figura 2 – Enantiômeros do aspartame O limoneno (Figura 3) é outro composto que apresenta estereoisômeros com atividades diferentes e curiosas. O R-(+)-limoneno é encontrado no óleo essencial da casca de laranja e tem odor característico da fruta. O S-(-)limoneno encontrado no óleo essencial do limão e tem o aroma de sua fruta de origem.. R-(+)-limoneno. S-(-)-limoneno. Figura 3 – Enantiômeros do limoneno A atividade de medicamentos contendo estereocentros também pode variar entre os enantiômeros, às vezes com sérias ou mesmo trágicas consequências. Exemplo trágico desses efeitos foi conhecido no início dos anos 60 pela utilização da talidomida (Figura 4). A talidomida foi usada terapeuticamente como sedativo e hipnótico. Mesmo tendo um centro assimétrico, o fármaco era administrada em sua forma racêmica. Apesar do fármaco parecer relativamente inócuo, seu uso por mulheres grávidas resultou em uma alta incidência de mortes fetais, neonatais e mal-formações congênitas.5. 5. Mellin, G. W.; Katzenstein, M.; N. Engl. J. Med.; 1962; 267; 1184. 4.

(16) Figura 4 – Enantiômeros da Talidomida. Atualmente não é claro se os efeitos da mistura racemica da talidomida podem ser separados pela utilização de um dos enantiomeros puros. Os dados disponíveis sugerem que o efeito sedativo, imunomodulatório e teratogênico são estereosseletivos, o que aumenta a intrigante possibilidade de se usar as propriedades terapêuticas do fármaco sem seu maléfico efeito teratossômico6. Porem. A dificuldade em se entender o efeito dos dois enantiômeros separadamente está no fato de a talidomida possuir um hidrogênio acido em seu carbono assimétrico, o que torna a molécula racemizável in vivo tornando a utilização de seus enantiômeros isoladamente impossível. Estudos com derivados da talidomida como fluorotalidomida7 (Figura 5) tem sido realizados como forma de verificação da hipótese de separação dos efeitos benéficos e colaterais indesejáveis do fármaco.. 6. Lee, C. J. J.; Shibata, N.; Wiley, M. J.; Wells, P. G.; Toxicol. Sci.; 2011; 122; 157. Exemplos são: a) Man, H. W.; Corral, L. G.; Stirling, D. I.; Muller, G. W.; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 2003; 13; 3415. b) Takeuchi, Y.; Shiragami, T.; Kimura, K.; Suzuki, E.; Shibata, N.; Org. Lett.; 1999; 1; 1571.. 7. 5.

(17) O N. F. O O. N H. O. Figura 5 - Fluorotalidomida Apesar dos problemas encontrados em seu uso a talidomida ainda hoje é usada no tratamento de algumas doenças como alguns tipos de câncer e hanceníase, e ainda mostra eficácia como antiinflamatório numa série de doenças de pele e mucosas8. Devido à reconhecida importância da estereoquímica no campo farmacêutico, agroquímico, de flavorizantes e da perfumaria, a preparação e o estudo de substâncias enantiomericamente puras ou enriquecidas são de suma importância. Nesse contexto, a introdução de hidretos de boro ou alumínio para redução de compostos carbonílicos em meados do século passado teve impacto enorme no campo da química orgânica sintética e ajudou a criar a era de ouro da racionalização e planejamento de sínteses com múltiplos passos para moléculas orgânicas complexas9. Esses hidretos não só permitiram. 8. Eriksson, T.; Bjöurkman, S.; Roth, B.; Fyge, Å.; Höuglund, P.; Chirality; 1995; 7; 44. 9 Revisões: a) Gaylord, N. G.; Reduction with Complex Metal Hydrides; Interscience; New York; 1956.; b) Augustine, R. L.; Reduction: Techniques and Applications in Organic Synthesis; Hodder & Stoughton Ltd; 1968.; c) Hajos, A.; Complex Hydrides in Organic Synthesis; Elsevier; New York; 1979.; d) Hudlicky, M.; Reductions in Organic Chemistry; Ellis Horwood Ltd , Publisher; 1984; Vol. 1 and 2.. 6.

(18) quimiosseletividade em substratos multifuncionais como também, por vezes, mostraram diastereosseletividade previsível10. Com o intuito de trazer as reduções de compostos carbonilados para um ambiente assimétrico, a estrutura desses redutores foi modificada pela complexação de ligantes quirais às espécies doadoras de hidretos. Numerosos estudos. foram. realizados. de LiAlH4, NaBH4 e BH3.THF com 1,2-dióis,. empregando-se misturas 1,2-aminoácoois ou 1,2-. diaminas quirais usadas como ligantes para agentes redutores e conferindolhes estrutura quiral.11 A unidade prolina é um núcleo estruturalmente privilegiado para se empregar como catalisador/ligante em muitas reações, pois ela é um aminoácido natural, facilmente adquirida em grande quantidade e alta pureza em seu enantiômero (S), características que a tornam comercialmente disponível com custo baixo. Em virtude da versatilidade apresentada pela Lprolina, nosso grupo de pesquisa tem voltado o seu interesse para a aplicação da reação de arilação de Heck-Matsuda com sais de diazônio como etapachave na preparação de novos organocatalizadores – entende-se por organocatalise a aceleração de uma reação química promovida por quantidade. 10 a) Brown, H. C.; Chandrasekharan, J.; Ramachandran, P. V.; J. Am. Chem. Soc.; 1988; 110; 1539. b) Brown, W. G.; Org. React.; 1951; 6; 469. 11 a) ApSimon, J. W.; Lee Collier, T.; Tetrahedron; 1986; 42; 5157. b) Grandbois, E. R.; Howard, S. I.; Morrison, J. D.; Asymmetric Synthesis,; Academic Press; New York; 1983; Vol. 2. c) Haubenstock, H.; Topics in Stereochemistry; Wiley; New York; 1989; Vol. 14. d) Mukaiyama, T.; Asami, M.; Topics in Current Chemistry, Organic Chemistry; Springer; Berlin; 1985. 7.

(19) subestequimétrica de um composto orgânico que não contem metal em sua estrutura12- e ligantes quirais, derivados da prolina13(Esquema 1). ArN2BF4 O N Boc 1. 1. 2 Ph 5 N Boc. NaOAC, MeCN, t.a.. OMe. 3. 4. Pd2 (dba) 3.dba (4 mol%). O. O +. OMe. Ph. N Boc. 2a. OMe. 2b. Esquema 1 A arilação de Heck do enecarbamato endocíclico 1 com sais de diazônio permitiu obter o núcleo prolínico arilado na posição 5 (Esquema 2).14 Este aduto de Heck foi empregado na síntese de novos aminoálcoois quirais (5), que foram utilizados como ligantes na arilação enantiosseletiva de aldeídos. Os novos ligantes foram preparados a partir da mistura de isômeros obtida na arilação de Heck-Matsuda, pela rota mostrada no Esquema 2. O * Ph. Ar1. N Boc 2. OMe. Ar2. Ph. Ph. 4-OMePh. Ph. 4FPh. Ph. naftil. Ph. Ph. 2-MePh. O. Pd/C 10 %, H 2 MeOH, 25 °C, 24 h. * Ph. N Boc. OMe. Ar 2MgBr (5 eq.) THF, 25 °C, 4 h. * Ph. 3. red. (%) 60 58 47 55 40. * Ph. N Me 5b. Ar2 Ar 2 OH. +. * Ph. N Me 5a. Ar2 Ar 2 OH. N Boc 4. Ar2 Ar 2 OH. LiAlH4, THF refluxo, 12 h. Esquema 2. 12. Dalko, P. I.; Moisan, L.; Angew. Chem., Int. Ed.; 2004; 43; 5138. a) Severino, E. A.; Costenaro, E. R.; Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D.; Org. Lett.; 2003; 5; 305.. b) Peixoto da Silva, K.; Narciso Godoi, M.; Duarte Correia, C. R.; Org. Lett.; 2007; 9; 2815. 14 Moro, A. V.; Tiekink, E. R. T.; Zukerman-Schpector, J.; Lüdtke, D. S.; Correia, C. R. D.; Eur. J. Org. Chem.; 2010; 2010; 3696. 13. 8.

(20) Os novos ligantes arilados apresentaram melhor eficiência que aquele já descrita na literatura, sem a presença do grupo arila na posição 5 do anel.15 Foi necessária uma menor quantidade do ligante 5a ou 5b para que altos níveis de rendimento e enantiosseletividade fossem obtidos na arilação do p-tolualdeído com o ácido fenilborônico (Esquema 3).. OH B OH. i. Et 2Zn ii. ligante quiral. OH. O. iii.. Me. H Me Ar 2 N Me. Ar OH. 20 mol% 95 % rend 94 % ee (S). Ar 2 2. Ar N OH Ph Me 5b 10 mol% 86 % rend 95 % ee (S) *. 2. +. *. Ph. Ar 2 Ar 2 OH. N Me 5a 10 mol% 98 % rend 96 % ee (S). Esquema 3 O melhor ligante sintetizado 5b foi aplicado frente a uma variedade de aldeídos e ácidos borônicos com diferentes padrões de substituição e os diarilmetanóis foram obtidos em altos rendimentos e excessos enantioméricos (Esquema 4).. Esquema 4. 15. Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Schneider, P. H.; Vargas, F.; Schneider, A.; Wessjohann, L. A.; Paixão, M. r. W.; Tetrahedron Lett.; 2005; 46; 7827.. 9.

(21) Dado o sucesso dos novos prolinóis preparados via reação de HeckMatsuda, o aumento do escopo de utilização dos ligantes foi iniciado. As proximidades entre a química dos fenômenos levou-nos então ao estudo da aplicação destes ligantes na preparação de álcoois secundários quirais e de álcoois propargílicos quirais (ver Objetivos pág 22).. 1.1. Alcoóis secundários quirais Álcoois secundários quirais apresentam grande importância como blocos sintéticos para a. preparação de. compostos. com atividade. farmacológica. Uma das maneiras mais simples e convenientes para a obtenção de álcoois quirais é pela redução assimétrica de cetonas pró quirais com hidretos metálicos. Um grande número de agentes redutores de hidreto de boro e de alumínio, modificados pela adição de ligantes quirais, são relatados como altamente eficientes para essa transformação.16 Há vasta literatura disponível sobre a utilização de ligantes diaminas e aminoálcoois na redução enantiosseletiva de cetonas pró quirais(Figura 6).. 16. Exemplos são:(a) Olivares-Romero, J. L.; Juaristi, E.; Tetrahedron; 2008; 64; 9992.. b) Balakrishnan, U.; Ananthi, N.; Velmathi, S.; Tetrahedron: Asymmetry; 2009; 20; 1150. c) Hobuß, D.; Baro, A.; Laschat, S.; Frey, W.; Tetrahedron; 2008; 64; 1635. 10.

(22) Me N H. HN. NH. T etr ahedr on, 2008, 64, 9992. H O. N H. T etr ahedr on: Asy mmet ry , 2006, 17, 1041 C 4F9O. N. H 2N T et rahedr on Let t., 2005, 46, 8299. Ph Ph OH. Tetr ahedron Lett., 2003, 44, 801. Figura 6 – Alguns ligantes descritos para redução enantiosseletivas de cetonas. Dentre os derivados de organoalumínio utilizados, destaca-se o derivado binaftílico conhecido como BINAL-H (redutor assimétrico formado in situ pela reação do auxiliar quiral R ou S 1,1’-bis-2,2’-naftol, com hidreto de lítio e alumínio em THF), fornecendo excelentes excessos enantioméricos (Esquema 5).17. Esquema 5. 17. Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M.; J. Am. Chem. Soc.; 1984; 106; 6709.. 11.

(23) Tabela 1- Resultado das reduções com Binal de Noyori Produto #. Cetona. Configuração binaftol Rend. %. ee. Config.. 1. C6H5COCH3. R. 61. 95. R. 2. C6H5COC2H5. S. 62. 98. S. 3. C6H5CO-n-C3H7. S. 92. 100. S. 4. C6H5CO-n-C4H9. S. 64. 100. S. S. 68. 71. S. R. 91. 74. R. 5 C6H5COCH(CH3)2 7. α-tetralona. Já a utilização de redutores de boro foi inicialmente descrita por Itsuno e colaboradores em 198118. Na metodologia utilizada por Itsuno, uma mistura de aminoálcoois e complexos de BH3.THF reduziam cetonas aos correspondentes álcoois secundários de maneira enantiosseletiva e em altos rendimentos, essa metodologia fazia uso de quantidades estequiométricas de aminoálcoois, tornando-a um tanto inconveniente, pois o uso de quantidades estequiométricas de aminoálcool torna necessário passos de separação e purificação que podem ser trabalhosos e de alto custo, problema que pode ser agravado com o aumento de escala. Vários anos depois, Corey e colaboradores mostraram que a reação de BH3.THF e aminoálcoois quirais levava a formação de oxazaborolidina, que catalisava a redução de maneira altamente enantiosseletiva (Esquema 6).19. 18. Hirao, A.; Itsuno, S.; Nakahama, S.; Yamazaki, N.; J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1981; 315.. 19 Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S.; Chen, C. P.; Singh, V. K.; J. Am. Chem. Soc.; 1987; 109; 7925.. 12.

(24) Pela eluciação deste processo catalítico essa redução é conhecida como a redução de Corey-Bakshi-Shibata ou redução CBS.. Esquema 6 Esse agente redutor é baseado na estabilidade do complexo de boro heterocíclico feito a partir de um aminoálcool derivado da L-prolina. O agente redutor ativo nessa reação é obtido pela complexação da borana (BH3.THF – ácido de Lewis) com o nitrogênio do catalisador CBS (base de Lewis). Essa coordenação aumenta a acidez de Lewis do átomo de boro endocíclico e ativa o BH3, tornando-o um forte doador de hidreto. Somente quantidades catalíticas de ligante CBS são necessárias porque a borana é suficientemente reativa para reduzir cetonas somente quando complexada com o átomo de nitrogênio. O ciclo catalítico envolvido na redução é mostrado abaixo(Esquema 7). O complexo catalítico borana-CBS se liga ao par de elétrons não-ligante da carbonila da cetona pelo átomo de boro endocíclico. Somente quando a cetona está complexada com o átomo de boro endocíclico torna-se suficientemente eletrofílica para ser reduzida pela fraca fonte de hidreto utilizada. O átomo de boro endociclico, agora mais ácido, complexa-se a carbonila da cetona a ser reduzida e o hidreto é então transferido via um estado de transição de seis membros. A enantiosseletividade é dirigida pelo posicionamento preferencial do maior grupo substituinte da cetona na posição pseudoequatorial do anel veremos a frente que a redução com CBS é mais eficiente quando os dois 13.

(25) grupos substituintes da cetona apresentam diferenças estéricas significativas. Após a transferência do hidreto, o oxigênio fica ligado ao boro endocíclico e simultaneamente coordenado ao outro átomo de boro. A última etapa consiste na restituição do catalisador ao meio e liberação de um alcóxido de boro, que quando tratado com água da origem ao álcool secundário quiral.20 BH3.THF. (S). HO. Rg H. B. Rp 2 HB O. O. Ph Ph. N. Ph. N Rp. (S). Ph. 3HB. O. B. Rp O. Rg. Rg. H Ph. Ph. Ph. O. O. (S). Rp N. B H B H2. Ph. (S) N. O H. Rg. B H. Rg O. B H H2. Rp. Esquema 7 A redução com CBS é utilizada como um dos métodos mais eficientes para redução de cetonas e obtenção de álcoois quirais em elevados níveis de enantiosseletividade, tendo sido empregada como etapa-chave em inúmeras sínteses de moléculas complexas.21. 1.2. Adição de alquinilzinco a aldeídos Álcoois propargílicos enantiomericamente enriquecidos também são compostos de extrema versatilidade e utilidade em síntese22. Por exemplo, álcoois propargílicos opticamente ativos servem como precursores para uma 20. Corey, E. J.; Helal, C. J.; Angew. Chem., Int. Ed.; 1998; 37; 1986.. (a) Cho, B. T.; Chem. Soc. Rev.; 2009; 38; 443.. (b) Cho, B. T.; Tetrahedron; 2006; 62; 7621.. 22 Stang, P.; Diederich, F.; Modem Acetylene Chemistry; Wiley-VCH; 1995. 21. 14.

(26) variedade de materiais quirais uma vez que o heteroátomo e a tripla ligação são vias oportunas para outras transformações. Uma amostra da versatilidade dos álcoois propargílicos é mostrada na Figura 7.. Figura 7 - Álcoois propargílicos como intermediários sintéticos A ativação do álcool e a substituição com um nucleófilo pode levar a um carbono quaternário como centro assimético 2 ou à alenos opticamente ativos 3. A redução seletiva da tripla ligação pode dar origem a alcanos 4 ou olefinas 5. Cicloadições [2+2+2] catalisadas por metal dão origem a álcoois benzílicos 6 e a hidrossililação pode fornecer vinilsilanos 7 que posteriormente podem ser convertidos a olefinas trissubstituídas ou oxidados a hidroxicetonas 923.. 23. Para uma revisão recente, veja: Trost, B. M.; Weiss, A. H.; Adv. Synth. Catal.; 2009; 351; 963. 15.

(27) Por essa acentuada versatilidade, o emprego de álcoois propargílicos tem se mostrado bastante útil na síntese de fármacos e produtos naturais. Nesse contexto, esforços para síntese desses compostos com elevado grau de pureza enantiomérica vêm sendo descritos na literatura e esse é um objetivo desafiador aos pesquisadores atuando em catálise assimétrica. Há, na literatura, a descrição de dois protocolos gerais para preparação de álcoois propargílicos quirais: a adição de reagentes alquinilzinco a cetonas e a aldeídos e a redução enantioseletiva de inonas (Esquema 8).24 Porém, o último método apresenta algumas limitações, pois as inonas são propensas a decomposição, levando a alquenilcetonas por sofrerem adição de Michael na presença de um nucleófilo6. Grupos alquil também são adicionados a inonas, porém essa técnica também se depara com as complicações provenientes da instabilidade do grupo inona. O. OH. [H] Ligante Quiral. Esquema 8 A solução para o contorno dos problemas apresentados com as inonas é a adição de alquinilzinco a aldeídos ou cetonas (Esquema 9). HO R. O R. +. H. Et2Zn. ∗. Ligante Quiral. R = H, alquila, arila. 24. Exemplos são encontrados em: (a) Cozzi, Pier G.; Hilgraf, R.; Zimmermann, N.; Eur. J. Org. Chem.; 2004; 2004; 4095.; (b) Pu, L.; Tetrahedron; 2003; 59; 9873.; (c) Pu, L.; Yu, H.-B.; Chem. Rev. (Washington, DC, U. S.); 2001; 101; 757.; (d) Soai, K.; Niwa, S.; Chem. Rev. (Washington, DC, U. S.); 1992; 92; 833.; (e) Lu, G.; Li, Y.-M.; Li, X.-S.; Chan, A. S. C.; Coord. Chem. Rev.; 2005; 249; 1736.. 16.

(28) Esquema 9 O primeiro exemplo de adição enantiosseletiva de alquinil a um aldeídos. foi. descrito. por. Mukayama. em. 1979.25 Nesse. trabalho,. trimetilsililacetileno foi desprontonado com n-BuLi e adicionado em excesso de ligante. Sob a influencia do uso de alquilzinco para adição de grupo alquil a aldeídos, Soai e colaboradores desenvolveram o primeiro estudo feito para adição de alquinilzinco a aldeídos. Nesse estudo, um alcino terminal e dietilzinco eram aquecidos em THF gerando um bisalquinilzinco, este bisalquinilzinco era tratado com aminoálcool quiral e com o aldeído fornecendo o álcool propargilico de interesse em bons rendimentos porem com baixa enantiosseletividade (Esquema 10).26 (n-Bu)2N O R1. Me H. +. R2. OH. 5mol%). Zn 2. OH. Ph 2:3 hexano-THF 23 °C. R1 R2 rend. 99 % ee 35 %. Esquema 10 Operando com quantidades estequiometricas de N-metilefedrina em condições diferentes, Tombo conseguiu um aumento significativo do excesso enantiomérico inicialmente observado: usando o sistema fenilacetileno e dietilzinco conseguiu o álcool propargílico desejado em 68% de rendimento e 42% ee (Esquema 11).27. 25 26 27. Mukaiyama, T.; Suzuki, K.; Soai, K.; Sato, T.; Chem. Lett.; 1979; 447. Niwa, S.; Soai, K.; J. Chem. Soc.-Perkin Trans. 1; 1990; 937. Tombo, G. M. R.; Didier, E.; Loubinoux, B.; Synlett; 1990; 547. 17.

(29) Ph O PhO F. Me2N. OH. Me. Ph. (1.1 eq.). OH H. PhO. Ph. ZnEt (2 eq.) tolueno, 0 - 5 °C, 20 h. F rend. 68 % ee 42 %. Esquema 11 Foi nos laboratórios da Merck que o grupo de Li desenvolveu a versão catalítica da adição, promovida pelo uso de 10% de um derivado de Nmetilefedrina(Esquema 12).28 O. Me 2N. OH. Me. Ph. (10 mol%). OH. + F. ZnMe2, tolueno, THF -20 °C 90 %, 82 % ee. F. Esquema 12 Uma das vantagens proeminentes desta abordagem é que ela utiliza aldeídos e cetonas como materiais de partida, que são facilmente obtidos comercialmente, possuindo diferentes substituintes. A adição de alcinos terminais gera a possibilidade de uma síntese convergente, colocando próximos dois grupos funcionais enquanto forma-se um estereocentro. Inúmeros ligantes já foram descritos na literatura para a adição de alquinilzincos a aldeídos e cetonas, de maneira enantiosseletiva (Figura 8).13. 28. Li, Z.; Synthesis; 1999; 1999; 1453. 18.

(30) Ph R R N. Ph OH. OH N O. Tetr ahedron: Asymm 16 2005, 2263–2269. Chem. Eur . J. 2009, 15, 3069 – 3071. O Me. Ph Ph H2N. HO. HN. OH. Adv . Sy nth. Cat al. 2005, 347, 243 –247 J . Or g. Chem. 2006, 71, 6674-6677. Figura 8 – Alguns ligantes descritos para alquinilação de aldeídos O uso de reagentes alquinilzinco para adição a aldeídos foi desenvolvido baseado em protocolos bem estabelecidos para adições de grupos alquila a carbonilas. De forma geral, o reagente organozinco é gerado in situ pelo tratamento de um alcino terminal com dietilzinco em um solvente apolar como hexano ou tolueno, na presença de um ligante aminoálcool. (Esquema 13).5. NH H. Et 2Zn. O Zn. 1,2 aminoálcool Tolueno. Zn. Et. Et Ph. Esquema 13. 19.

(31) Um grande número de estudos experimentais29 e teóricos30 sobre o mecanismo de adição assimétrica de dietilzinco a aldeídos foi publicado, definindo os intermediários da reação e provendo algumas propostas sobre os possíveis estados de transição envolvidos. Muitas evidências apontam para que a etilação estereosseletiva de aldeídos seja promovida por um intermediário quelado alcóxido de zinco A (Esquema 14), que então pode coordenar-se a um composto carbonilado e a uma segunda molécula de dietilzinco. A migração de uma porção etila para o grupo carbonila ocorre então através de um estado de transição tricíclico.31. N O Zn Et (A). N Et O Zn O Zn. RCHO, ZnEt2 Et. OH. H R. R. *. Et. Et. Esquema 14 Muito menos se sabe sobre a alquinilação No entanto, baseado em resultados descritos por Superchi é razoável sugerir estados de transição similares para adição de compostos alquilalquinilzinco17. Para os diorganozinco mistos do tipo alquilalquinilzinco, a porção alquinilica é a mais reativa agindo como nucleófilo. Essa maior reatividade se deve ao maior caráter s do orbital do carbono alquinílico (50% de caráter s) usado na ligação zinco-carbono sp, esse maior caráter s torna o carbono alquinílico, sp, mais duro, uma vez que o eletrons nos orbitais s estão mais 29. Rudolph, J.; Rasmussen, T.; Bolm, C.; Norrby, P.-O.; Angew. Chem., Int. Ed.; 2003; 42; 3002.. 30 Fontes, M.; Verdaguer, X.; Solà, L.; Pericàs, M. A.; Riera, A.; J. Org. Chem.; 2004; 69; 2532.. 31 Superchi, S.; Pizzuti, M. G.; Tetrahedron: Asymmetry; 2005; 16; 2263. 20.

(32) fortemente ligados ao núcleo que os elétrons em orbitais p tornando sua interação com o átomo de zinco menos efetiva em comparação a interação zinco-carbono alquil sp3(33,3 % de caráter s) (Figura 9). H Ph. sp. 3 H sp. Orbital carbono sp Ph. H. pKa ca. 26. Zn Et. Orbital carbono sp3 H H H pKa ca. 50. Ph Menos lábil. Mais lábil. Figura 9 – Orbitais dos substituintes orgânicos usados nas ligações com zinco A maior interação da porção alquila com o átomo de zinco em relação a porção alquinila parece tornar inviável a formação do organozinco misto. No entanto, podemos racionalizar sua formação como resultado de dois fatores, o primeiro é o fato do alcino terminal estar em excesso no meio e o segundo fator é o ganho termodinâmico resultado da formação de etileno como subproduto da formação do organozinco misto. (Esquema 15). Et. Zn. +. Ph. H. Zn. +. Et. H 3C CH 3 (gás). Ph. Esquema 15 Como resultado da maior labilidade da porção alquinila, esta é transferida preferencialmente na etapa de formação da ligação carbonocarbono, resultando no álcool propargílico correspondente (Esquema 16).. 21.

(33) O. O N H OH. Ph. H. Et2 Zn Fenilacetileno. N O Zn Et (A). Ph. H. ZnEt2 Fenilacetileno Et. N Et O Zn O Zn. OH H R. Ph Ph. Esquema 16. 22.

(34) 3. Objetivos. Dada a importância e versatilidade dos álcoois secundários e propargílicos quirais e visando a expandir a aplicação da nova classe de ligantes desenvolvida pelo grupo, o presente projeto teve como objetivo a síntese dos ligantes aminoálcoois quirais derivados de prolina usando a arilação de Heck-Matsuda do enecarbamato 1 como etapa chave(Esquema 17). O O. N H. OH. Ph. N Boc 1. O. ArN2BF 4. OMe. aril ação Heck. O. ∗. Ph. N Boc 2. ∗. 3 etapas. N Me 5. Ph Ph OH. OMe. Ph. ∗. N H. Ph Ph OH. 6. Esquema 17 O trabalho também objetivou a aplicação dos aminoálcoois 6 (cis e trans) como ligantes auxiliares quirais nas reações de redução de cetonas pró quirais por oxazaborolidinas (Esquema 18). O. OH BH3 .SMe 2. Ph. Ph Ph OH. N H Ligante Quiral. Esquema 18 23.

(35) E por fim a aplicação dos aminoálcoois 5 (cis e trans) na alquinilação de aldeídos pró quirais por alquilalquinilzinco.(Esquema 19).. Esquema 19. 24.

(36) 4. Preparação dos ligantes 1,2-aminoálcoois quirais para emprego como ligantes quirais 4.1. Planejamento da síntese dos ligantes quirais. O O. ácido L-pir oglutâmico. N H. OH redução Boc. 4 etapas. O N Boc 1. OMe. ArN2BF 4 aril ação Heck. O. ∗. Ar. N Boc 2. i. hidrogenação ii. PhMgBr. Ar. ∗. OMe. N Boc 3. Ar. ∗. N Me. Ph Ph OH. Ph Ph OH. desproteção. Ar. ∗. N H. Ph Ph OH. Esquema 20 A rota abordada para síntese dos aminoálcoois quirais de interesse teve como base o trabalho desenvolvido previamente no grupo a partir do ácido piroglutâmico, que seria transformado através de quatro etapas no enecarbamato 1. O enecarbamato 1 seria submetido à reação de HeckMatsuda, seguida por uma hidrogenação dos adutos 2a e 2b, os quais, quando submetidos à uma adição de Grignard, levariam ao carbamato 3 (Esquema 20). O carbamato 3, por sua vez, seria o precursor dos dois grupos de aminoálcoois de interesse mediante manipulações com o grupo Boc. A redução deste com LiAlH4, forneceria o ligante com nitrogênio terciário, NMe, para aplicação em reações de alquinilação de aldeídos. Já a desproteção do grupo Boc, geraria o ligante com N-H livre de interesse nos testes de redução de cetonas pró-quirais. A separação dos dois diastereoisômeros obtidos, em ambos os casos, seria feita somente na última etapa. 25.

(37) Adicionalmente, foi planejada uma rota alternativa que utilizaria a Lprolina com material de partida, que seria protegida com o grupo carbometoxi, ao invés do grupo Boc. Essa alternativa foi proposta em virtude da maior facilidade de redução desse carbamato para N-Me, quando comparado com o grupo N-Boc. Após a etapa de proteção, uma oxidação α-nitrogênio resultaria na formação da lactama 7. Reação com anidrido trifluoracético e 2,4-lutidina resultaria no enecarbamato 8 e a partir desse ponto a síntese dos aminoálcoois 6 ocorreria de acordo com a sequência mostrada no Esquema 20. O L-pr olina. N H MeOH CaCO3. OH O Cl. OMe. O N OMe MeO. O. RuCl3, NaIO4. O O. N OMe. MeO. O 7. O. 2,4-lutidina. N OMe. TFAA MeO. O 8. Esquema 21. 4.2. Síntese dos 1,2-aminoálcoois quirais derivados da L-prolina Levando em consideração a hipótese de maior facilidade de redução do grupo carbometóxi, em comparação com Boc, a rota inicialmente abordada partiu da L-prolina compreendendo oito etapas. Como primeiro passo, realizou-se a proteção do grupo amina, na forma de um carbamato, e a esterificação do grupo ácido carboxílico da prolina com metanol, o produto (S)-dimetilpirrolidin-1,2-dicarboxilato 9 é obtido em 95% 26.

(38) de rendimento sob a forma de um óleo amarelado utilizado sem prévia purificação na próxima etapa de síntese, (Esquema 22). O O N H. Cl. O. OMe N. OH. L-pr olina. MeOH CaCO3. OMe MeO 95 %. O. 9. Esquema 22 Na reação, cloroformiato de metila é atacado pelo oxigênio do carboxilato da prolina formando um intermediário de carbono quaternário instável, esse intermediário tem o cloro como um bom grupo de saída, com formação de um anidrido misto. O anidrido sofre ataque do íon cloreto, formando um cloreto de ácido que é atacado pelo metanol, solvente da reação, resultando no éster metílico (Esquema 23).. 27.

(39) O N H2. O. O. O. N H2. O. O. O. Cl O O. N H2. O. O O. Cl. N H2. O. O. O. N Cl O H2. N H2. O. Cl. N Cl O H2. HO. Cl. O N H. O. O. O. N. O. O. Cl. O O. O N O. O O. O. Esquema 23 Processo semelhante ocorrerá para proteção da amina prolínica. O par de elétrons não ligados do nitrogênio ataca a carbonila de uma molécula de cloroformiato, mais uma vez, uma espécie instável de carbono quaternário é formada. Esse intermediário sofre a eliminação do cloro como grupo de saída, formando o carbamato 9. Na etapa seguinte da síntese, o composto 9 foi submetido a uma oxidação utilizando-se cloreto de rutênio e periodato de sódio levando à formação do produto (S) -5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato-dimetil 10 em 80% de rendimento (Esquema 24).. 28. O O.

(40) O. RuCl3, NaIO 4. N. AcOEt/H 2O 15 h, t.a. 80 %. OMe MeO. 9. O. O. O. N. MeO. OMe O 10 (80 %). Esquema 24 Através de uma reação de redução da lactama 10 com boroidreto de sódio (NaBH4) em meio ácido, produziu-se o lactamol 11. Este foi submetido sem qualquer purificação a uma reação de eliminação com 2,4-lutidina e anidrido trifuoroacético (ATFA), fornecendo a olefina 8 (Esquema 25). Após as duas etapas reacionais a olefina 8 foi obtida em 63% de rendimento. O. O N OMe. MeO. NaBH4, HCl 4 M. HO. EtOH, 23 °C. O. N. N OMe. O 10. MeO. O. 2,4-lutidina. O 11. TFAA MeO. O. OMe 8. 63% p/ duas etapas. Esquema 25 A redução ácida da lactama 10 é uma reação que exige grande cuidado com o pH do meio, sendo necessária a adição controlada de uma solução de HCl 4 M. Isso é necessário porque é preciso que o íon imínio 12 seja formado para que ocorra a sua redução preferencialmente, inibindo reações laterais (Esquema 26). H O. O N. H. O. HO. N. OMe MeO. O. HO. O N. OMe MeO. O. OMe MeO. O. 12. Esquema 26. 29.

(41) Entretanto, caso o pH do meio mude para neutro ou fique menos ácido pode ocorrer restituição da carbonila e abertura do anel prolínico. Posterior protonação e redução do aldeído formarão um aminoálcool como produto principal. Já se o pH ficar muito baixo pode ocorrer a protonação do lactamol e formação do N-acil imínio. A formação de qualquer um dos intermediários reduz o rendimento reacional (Esquema 27). pH muito alto O HO. CO 2Me N CO2Me pH muito baixo. H 2O. O. CO2Me N CO2Me CO2Me N CO2Me. CO2 Me N CO2 Me CO2 Me N CO2 Me. Esquema 27 Quando o lactamol bruto é submetido à reação de eliminação usando ATFA e 2,4-lutidina (Esquema 28), a reação provavelmente ocorre segundo o mecanismo mostrado no Esquema 29. O HO. N Boc. OMe. ATFA 2,4-lutidina Tolueno. O N Boc. OMe. Esquema 28. 30.

(42) O F3C. O. O. O. HO. CF 3. N. CO2Me. F3C. CO2Me. O O. CF 3 O. H N. MeO2C. H. O N. F3C. CO2Me. O. CO2Me. O F3 C. CO2Me. N. CO2Me. OH O. CO2Me. CF3 O N. MeO2C. CH3. N. CO2Me. CH 3 CH 3. N. CO2Me. CO2Me. H 3C. N H. CF3 CO 2. Esquema 29 Nessa reação foi necessária a adição lenta ATFA, a baixa temperatura, a fim de minimizar a reação de acilação da olefina que geraria o trifluoroacetato 13. A eficiência desse processo está também diretamente relacionada à quantidade de ATFA adicionado, dessa maneira quantidade equimolar foi empregada, Esquema 30. O F3C N. CO2 Me. CO2Me. excesso de TFAA ou adição rápida. N. CO2 Me. CO2Me. 22. 13. Esquema 30 31.

(43) Depois de produzida a olefina 8, esta foi rapidamente utilizada na reação de Heck, pois esta pode ser atacada por uma molécula de água, na presença de ácidos, voltando ao composto 14, Esquema 31.. H. H2 O. CO2Me N CO 2Me. CO2Me N CO 2Me. HO H. 8. CO2Me N CO 2Me 14. Esquema 31 Para a reação de Heck, foi necessária a preparação do sal fenildiazônio e do catalisador Pd2(dba)3.dba. O sal de diazônio foi preparado conforme metodologia bem consolidada no grupo de pesquisa. O sal fenildiazônio foi preparado através da reação de diazotação da anilina, utilizando HBF4 aquoso e NaNO2 (Esquema 32). N 2BF4. NH2 HBF4. (aq). NaNO 2 0 °C. 65 %. Esquema 32 A diazotação de uma anilina primária ocorre através de uma série de etapas. O ácido nitroso formado se dissocia para produzir os íons NO+. Esses íons reagem com o nitrogênio da anilina para formar um íon nitrosamônio, como intermediário. Esse intermediário sofre tautomerização em um diazoidróxido em uma reação similar à tautomerização ceto-enólica. Finalmente, na presença de ácido, o diazoidróxido desidrata para formar o íon. 32.

(44) diazônio com o contra-íon BF4- (Esquema 33).32 Ao final do procedimento obteve-se o sal fenildiazônio como um sólido branco cristalino em 65% de rendimento. HONO + H 3O+ + BF4 -. H N H. N O. HO2 N O. 2H2O. + N O. O2H H N N O H H. H N N OH H. H N N OH 2. N N BF4 -. Esquema 33 O ligante dibenzilidenoacetona (dba) foi preparado de acordo com as condições descritas por Ukai e colaboradores33, pela condensação aldólica da acetona e 2 equivalentes de benzaldeído. Em seguida, o dba foi empregado na preparação do catalisador de Pd(0) como descrito na literatura, utilizando acetato de paládio, acetato de sódio e metanol anidro (Esquema 34).. 32. Solomons, T. W. G.; Fryhle, C.; Organic Chemistry; Wiley; 2003.. Ukai, T.; Kawazura, H.; Ishii, Y.; Bonnet, J. J.; Ibers, J. A.; J. Organomet. Chem.; 1974; 65; 253.. 33. 33.

(45) O Ph O. Ph. Ph. Ph Pd. +. dba. Pd(OAc)2 Pd. O. O Ph. Ph. Pd 2(dba)3.dba. Esquema 34 Após a preparação do catalisador de Pd(0) e do sal fenildiazônio, estes foram empregados na reação de Heck, juntamente com a olefina 8 (Esquema 35). A reação ocorreu rapidamente, fornecendo os produtos arilados 14 cis/trans em 80 % de rendimento. Os diastereoisômeros são separáveis por cromatografia apresentando-se em proporção cis:trans de 45:55. ArN 2BF4 O N OMe CO2 Me. O. Pd 2(dba)3 .dba (4 mol%) NaOAC, MeCN, t.a.. Ph. N OMe CO2 Me 14 85 %. Esquema 35 O ciclo catalítico mais aceito para a reação de Heck-Matsuda utilizando sais de arenodiazônio é composto por espécies catiônicas de paládio. Esta proposição foi inicialmente formulada por Matsuda e colaboradores34 e investigada pelo grupo de pesquisas do Prof. Carlos Roque.35. 34. Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.; Matsuda, T.; Tetrahedron; 1981; 37; 31... 35. Sabino, A. A.; Machado, A. H. L.; Correia, C. R. D.; Eberlin, M. N.; Angew. Chem., Int. Ed.; 2004; 43; 4389. 34.

(46) O Esquema 36 representa o ciclo catalítico para a reação de Heck, formando o isômero cis. A adição oxidativa da espécie de Pd(0) ao sal fenildiazônio, gera um complexo catiônico de paládio, sendo que a força motriz para a formação deste complexo é a saída de nitrogênio molecular da esfera de coordenação do metal.36 Em seguida, o enecarbamato endocíclico se coordena a esse complexo catiônico, onde posteriormente ocorre a etapa de inserção migratória na ligação Pd-C, com o paládio se ligando a posição mais rica em elétrons (intermediário D). Dada a impossibilidade de rotação da ligação C-C, do sistema cíclico, o paládio sofre eliminação syn com o hidrogênio do carbono vizinho, levando ao aduto de Heck com migração da dupla ligação. O hidropaládio E, por reação com acetato de sódio, regenera a espécie de Pd(0) ao meio reacional.. 36. Vaz, B. G. Dissertação de Mestrado, Unicamp, Campinas, 2009. 35.

(47) Na +BF 4-. N 2BF4. Ac+OH-. Adição oxidativa. Pd(0) A. NaOAc. H Pd. Pd N2 BF4. BF4. B. E. CO 2Me. Eliminação redutiva. N2(g). N CO2Me. Pd. Pd BF4. H C. CO2Me. N CO2Me. inserção migratória. D. CO2 Me N CO2 Me. β− eliminação de H. Esquema 36. O produto trans também pode ser formado se a inserção ocorrer do outro lado da face da olefina (Esquema 37).. Pd BF4. CO2 Me N CO2Me inserção migratória. Pd. H CO 2Me N CO2Me. β−eliminação de H. Esquema 37 36.

(48) Na seqüência, a olefina 14 foi submetida à hidrogenação, utilizando-se paládio adsorvido em carvão e metanol como solvente (Esquema 38). O produto 15 foi obtido em rendimento de 83%.. Ph. N. CO2Me. CO2Me. Pd/C 10%, H 2. Ph. CO2 Me. N. MeOH. CO2Me. 83 %. 15. 83 %. 14. Esquema 38. A próxima etapa consistiu na adição de dois grupos fenila ao éster. Como agente arilante foi empregado brometo de fenilmagnésio, gerado in situ. Logo após a preparação do reagente de Grignard, ele foi adicionado ao composto 15, produzindo o ligante N-carbometoxi protegido 18 (Esquema 39). 5 eq, PhMgBr Ph. CO 2Me N CO2Me. THF 91%. 15. Ph. Ph Ph OH. N O. O 18. Esquema 39. A formação do reagente de Grignard ocorre segundo um mecanismo de oxi-reducão, em que o metal, neste caso, o magnésio, se oxida passando de Mg0 para Mg2+ e o carbono se reduz passando de um estado de oxidação com carga +1 à –1, ou seja, o carbono passa a agir como um nucleófilo. Na geração de brometo de fenilmagnésio o magnésio é inicialmente ativado com iodo 37.

(49) molecular, ou seja, a camada de óxido presente na superfície do magnésio retarda a reação e o iodo tem a função de enfraquecer esta camada e expor o magnésio à ligação carbono haleto (no caso, o bromo). Dois equivalentes de reagente de Grignard são necessários para se obter o álcool terciário. Inicialmmente, o reagente nucleofílico de Grignard ataca o grupo carbonílico resultando em um intermediário tetraédrico e, após a saída do grupo metoxi, uma cetona é obtida. A adição da segunda molécula do reagente de Grignard ocorre na cetona 17, formando um alcóxido estável, que na presença de um ácido, forma o álcool terciário 18 (Esquema 40).37 O. MgBr. O. O. Ph. OMe N Ph. Ph N. CO 2Me. 15. 16. Ph. Ph N Ph. CO2 Me. Ph. 17. Ph Ph. N Ph. N CO Me 2. CO2Me. O. MgBr. O. OMe. CO2 Me. H+. Ph Ph. N O. HO. Ph. O 18. Esquema 40 Na última etapa o intermediário 18 seria reduzido com hidreto de lítio e alumínio para fornecer o aminoálcool desejado como mostra o Esquema 41, porém a redução não foi alcançada. Para nossa surpresa, o aumento sucessivo do número de equivalentes de agente redutor com o objetivo de forçar a reação levou a destruição do material de partida sem obtenção do ligante 5. 37. Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P.; Organic Chemistry; Oxford University Press, USA; 2000. 38.

(50) Ph. Ph Ph OH. N O. O. LiAlH 4 THF 12h, refluxo. Ph. N Me. Ph Ph OH. 5. 18. Esquema 41 A rota inicialmente proposta apresentou problemas nas etapas de purificação e caracterização dos produtos, o que diminuía os rendimentos de etapas posteriores. Problemas críticos foram encontrados na purificação da olefina 8, que sempre era obtida com porções significativas da base 2,4lutidina, exigindo várias etapas de purificação. A dificuldade para encontrar uma condição viável para a redução do composto 18, aliada às dificuldades de purificação encontradas nas etapas anteriores do processo levaram ao abandono da rota inicialmente planejada e a uma diferente abordagem para a sua síntese. Foram, portanto, adotados os procedimentos descritos na tese de doutorado Angélica V. Moro.38 Por essa nova abordagem, parte-se do ácido Lpiroglutâmico e através de uma rota de oito etapas chega-se aos aminoálcoois 5 e 6 (Esquema 42).. 38. Moro, A. V. Tese de Doutorado, Unicamp, Campinas, 2010. 39.

(51) O. O N H. OH. SOCl2 MeOH 3 h, 25 °C. O. O N H 19. Boc 2O, DMAP MeCN, 3 h 25°C. OMe. O. O N Boc OMe 20 87% p/ duas etapas NaBH4, HCl 4 M EtOH, -23 o C. Ph. PhN 2 BF 4. O N Boc. OMe. O NaOAc, MeCN, t.a. 85%. N Boc 1. cis:tr ans 55:4538. OMe. 2,4-lutidina HO TFAA, tolueno o -23 a 140 C. O N Boc 21. OMe. Pd/C 10%, H2 MeOH 89 %. O Ph. N Boc 3. OMe. 5 eq, PhMgBr THF 91%. Ph. N Boc. Ph Ph OH. TFA, CH 2Cl2 7 h, t.a.. Ph. 97%. N H. Ph Ph OH. 6 (purificação. 4. cromatografica). LiAlH4 THF 12h, reflux 72%. Ph. N Me 5. Ph Ph OH (purificação cromatografica). Esquema 42 Nessa nova abordagem o ácido L-piroglutâmico foi esterificado com cloreto de tionila afim de se obter o aminoéster 19. O bruto reacional foi filtrado e o produto resultante, um óleo viscoso amarelo, foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. O produto 19 foi, então, submetido a uma reação com dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O), na presença de DMAP. Após a esterificação do acido L-piroglutâmico e a introdução do grupo tercbutoxicarbonila (Boc) em 19, obteve-se o composto sólido 20 em rendimento de 87% referente às duas etapas. Através de uma reação de redução de 20 com 40.

(52) boroidreto de sódio (NaBH4), em meio ácido, produziu-se o lactamol 21, que foi submetido sem qualquer purificação a uma reação com 2,4-lutidina e ATFA, resultando na olefina 1.. As etapas seguintes e seus mecanismos. ocorrem como descrito anteriormente a partir do intermediário 8, sendo a única diferença entre os substratos a presença do grupo protetor do nitrogênio (CO2Me vs CO2t-Bu). O intermediário N-Boc 4 permitiu a obtenção dos dois ligantes aminoálcoois desejados. Pela desproteção do grupo Boc com ácido trifluoracético obteve-se o aminoálcool 6. Já a redução com LiAlH4 ocorreu como o esperado resultando na obtenção do produto N-metilado 5 (Esquema 43).. Ph. N Boc. Ph Ph OH. TFA, CH 2Cl2. Ph. 7 h, t.a. 97%. N H. Ph Ph OH. 6. 4. LiAlH 4 THF 12h, reflux 72%. Ph. N Me. Ph Ph OH. 5. Esquema 43. Os aminoálcoois cis e trans N-H livre 6 foram testados na redução enantiosseletiva de cetonas pró quirais. Os aminoálcoois N-Me e N-Boc protegidos cis e trans foram utilizados nos testes para alquinilação enantiosseletiva de aldeídos pró-quirais.. 41.

(53) 5. Redução de cetonas pró quirais Em posse do aminoálcool 6, os primeiros estudos foram direcionados para a síntese e isolamento da oxazaborolidina 22. Em geral, as oxazaborolidinas com uma metila ligada ao boro (B-Me) descritas na literatura são mais estáveis que as oxazaborolidinas com um hidrogênio ligada ao boro (B-H), podendo ser isoladas, caracterizadas e armazenadas sob vácuo ou em solução de THF. Esperava-se que a oxazaborolidina 22 mostrasse igual estabilidade permitindo realizar o isolamento e a caracterização do composto. No entanto, o produto 22 não foi obtido ou foi degradado durante o processo de isolamento ou caracterização. A primeira condição testada envolveu a reação do aminoálcool 6 com trimetilboroxina em tolueno a temperatura ambiente (Esquema 44). Infelizmente a oxazaborolidina não foi obtida por esse processo.. O B Ph. N H. B O. O B. Ph Ph OH. Ph Ph. N B O. Ph. 22. 6. Esquema 44. Suspeitamos que a água produzida durante a reação (Esquema 45) talvez fosse o suficiente para degradação da oxazaborolidina.. 42.

(54) O B. B O. O B. HO. O B. NH2. H 2O. +. O B. B O. O B O. B. H O. O B. NH 2. OH B O. B. O H 2N. OH NH2. O B. B. OH NH 2. O H OH. O B. B. OH. O B N H2. O. O B. B. OH. OH. HO. Esquema 45 Assim, uma nova tentativa foi feita para síntese utilizando-se peneira molecular no meio como descrito por Corey e colaboradores39, mantendo o ambiente reacional anidro. Todavia a reação não forneceu o produto desejado obtendo-se novamente o aminoálcool quiral de partida. Procedeu-se então sob uma condição mais energética40 e a reação foi realizada a 80 °C por 18 horas, porém novamente recuperou-se o material de partida sem se observar a formação da oxazaborolidina. Tentou-se também a reprodução da síntese descrita por Desmond41 utilizando o aminoálcool 6 como ligante, sem sucesso. Para evitar eventuais problemas com a degradação da oxazaborolidina durante o isolamento e a purificação, tentou-se a redução com a oxazaborolidina sendo gerada in situ (Esquema 46).. 39. Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S.; Chen, C. P.; Singh, V. K.; J. Am. Chem. Soc.; 1987; 109; 7925. 40 Quallich, G. J.; Blake, J. F.; Woodall, T. M.; ibid.1994; 116; 8516. 41 Desmond, R.; Corley, E. G.; Carroll, J. D.; Thompson, A. S.; Mathre, D. J.; Mohan, J. J.; Xavier, L. C.; Org. Synth.; 1998; Coll. Vol. 9, p.676 (1998); Vol. 74, p.50 (1997). 43. NH2.

(55) O. OH BH3 .SMe 2 Ph Ph OH. Ph. N H Ligante Quiral. Esquema 46 Para isso, a uma solução do ligante 6 em uma mistura de THF e tolueno foi adicionado BH3.SMe2 sob agitação a 45 °C. O sistema foi mantido a 45°C por 16 horas. Após isto adicionou-se lentamente acetofenona dissolvida em THF e o sistema reacional foi mantido sob agitação por mais duas horas a 45 °C. A reação forneceu o álcool secundário desejado em 58% de rendimento sem qualquer excesso enantiomérico. A Tabela 2 mostra algumas variações nas condições de formação do catalisador e de redução da acetofenona que tiveram como objetivo encontrar uma condição adequada à redução. Os excessos enantioméricos foram avaliados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com coluna quiral, em comparação com um padrão racêmico, produzido mediante a redução a acetofenona por NaBH4 (Esquema 47). O. OH NaBH 4. O. Esquema 47 Ph. N H 6. Ph Ph OH. BH 3.SMe2 1,2 eq. T1 16 h Tolueno/THF. Ph Ph. N B O H. Me Ph. BH 3. Ph Ph N+ -H B 3 B O H. Ph. 51. OH H. T2, 2 h. Ph. Tolueno/THF. Tabela 2- Protocolos testados para redução enantiosseletiva de cetonas.. 44.

(56) #. Adição da Cetona (h). (T1) formação do catalisador (°C). (T2)redução (°C). Rend.(%) (Lig. cis). Rend.(%) (Lig. trans). ee (lig. cis)6a. ee (lig. trans)6b. 1. 0,5. 45. 25. 58. 56. 0. 0. 2. 1. 45. 25. 61. 60. 0. 0. 3. 0,5. 80. 25. 63. 63. 0. 0. 4. 0,5. 60. 25. 56. 54. 0. 0. 5. 0,5. 100. 25. 0. 0. 0. 0. 6a. 0,5. 80. 25. 31. 30. 0. 0. 7. 0,5. 80. 0. 60. 60. 0. 0. 8b. 0,5. 45. 45. 96. 95. 0. 0. a. 0,6 eq. de BH3.SMe2. b. Redutor utilizado: BH3.THF. Inicialmente, uma mudança na velocidade de adição da cetona foi testada com a finalidade de diminuir a concentração inicial e a velocidade das reações de redução (entradas 1 e 2) Com isso esperava-se manter a cetona menos disponível para a reação. O excesso observado em reduções com ligantes quirais pode ser entendido por uma combinação de aspectos cinéticos e termodinâmicos. O estado de transição mais favoravel formar-se-á mais rápido fazendo que com que a redução por ataque a uma das faces ocorresse mais rapidamente que pela outra. Na tentativa de diminuir a quantidade de cetona disponível, tinha-se como objetivo reduzir a velocidade de ambas as reações deixando-se a reação mais lenta menos favorável, de modo a poder-se observar algum excesso enantiomérico, no entanto a alteração não apresentou o resultado desejado.. 45.

(57) Com dúvidas sobre a efetividade da formação da oxazaborolidina testou-se então uma condição mais energética para sua formação. Para tanto elevou-se a temperatura durante o processo de formação do catalisador (entradas 3, 4 e 5), as reações de formação conduzidas a 60 e 80 °C não trouxeram o efeito de seletividade desejado (0 %ee), porém mantendo os rendimentos próximos aos observados nas condições de formação da oxazaborolidina a 45 °C. Já a condição mais energética testada, 100 °C, não levou à redução da cetona, o que pode significar a decomposição das espécies redutoras. A fim de diminuir a velocidade das reações que levariam potencialmente a um ou outro enantiômero, e também a possibilidade de redução por BH3 não complexado com o aminálcool, reduziu-se a o número de equivalentes de borano, diminuindo sua concentração no meio (entrada 6), porem, novamente, o resultado foi a ausência de enantiosseletividade. Em mais uma tentativa de controlar-se a velocidade das reações foi testada a condição de redução a 0°C (entrada 7) novamente sem sucesso. Por fim a troca do agente estabilizador do boro (uso de BH3.THF entrada 8) levou a um aumento significativo do rendimento, porém sem qualquer alteração na enantiosseletividade. Após as tentativas de formação e isolamento do catalisador e das tentativas de redução com catalisador gerado in situ sem sucesso, não. havia. ainda. evidência significativa. da formação. da. oxazaborolidina por isso decidiu-se fazer um “branco” – reação na ausência de ligante - para avaliarmos o poder de redução da borana não complexada sobre a acetofenona. A reação realizada em triplicata a temperatura ambiente não forneceu o álcool secundário de interesse, sendo essa uma forte evidencia da formação da oxazaborolidina, ou de um complexo aminálcool/BH3 como agente de redução no meio reacional.. 46.

(58) A mesma condição empregada na entrada 7 – formação de oxazaborolidina a 45 °C e redução da cetona a 0 °C – foi repetida com o ligante CBS, comercialmente disponível (Esquema 48). O. Ph Ph OH. N H 1.BH 3 .SMe 2 (1.2 eq). OH. 70% Rend. 90% ee. Esquema 48 A reação forneceu o álcool desejado em 70% de rendimento com 90% de excesso enantiomérico. Os dados coletados permitem constatar que a ação do ligante aminoálcool como ácido/base de Lewis é indispensável para a redução, fato demonstrado pela ausência de redução da cetona na ausência do referido ligante. No entanto, os resultados levantados trazem surpresa no tocante à ausência de excesso enantiomérico no álcool produzido. O estado de transição proposto para referida redução inclui uma espécie tricíclica [5,5,6] (Esquema 49).. 47.

(59) Me. H. H. O Ph. O. B. Ph. N H2 B. O H. Ph. B. N H2B. Ataque na face Si Favorável HO. Ph. O H. Me. Ataque na face Re Desfavorável H. Me. HO. Ph. (R)-álcool. H. Ph Me (S)-álcool. Esquema 49 A seletividade da oxazaborolidina é efeito da interação 1,3 entre o grupo substituinte da cetona e o hidrogênio ligado ao boro endocíclico. Essa interação é de maior energia quando a cetona é atacada pela sua face Re e tem forte interação do hidrogênio o com o substituinte mais volumoso (Ph Esquema 49). Quando o ataque ocorre pela face Si a repulsão é menor levando ao produto majoritário (R). As interações referidas são mostradas no Esquema 49, os grupos responsáveis pela repulsão determinante da estereosseletividade estão destacados em vermelho. A introdução de um grupo arila na posição 5 do anel prolínico, no entanto, pode ter trazido instabilidade ao estado de transição por interações entre o referido anel e o hidrogênio ligado ao boro endocíclico (Figura 10 A) e entre o anel e o boro exocíclico (Figura 10 B). 48.

(60) Ph. Ph Me. H. H. O. O B. N. Ph. B. N O H. H2 B. Ph. H2B. O H. Me. (A) ligante cis. Me. H. H. O. O B. Ph. Ph. B. N. N. Ph O H. H2 B. Ph. H2 B. O H. Me. (B) ligante trans. Figura 10 – Interações desfavoráveis causadas pela arila em posição 5 Essas repulsões provocadas pela introdução do grupo arila podem ser responsáveis pela não formação do estado de transição tricíclico esperado. A redução da cetona ocorreria então por uma via menos organizada, com os aminoálcoois servindo apenas como bases de Lewis ativadores dos átomos de boro responsáveis pela ativação da carbonila e do borano doador de hidreto. Nesse caso, a redução possivelmente ocorreria por um intermediário aberto, em que mais de uma espécie aminoálcool estaria envolvida (Esquema 50).. Ph R. Ph O N R. B. R R. O H B H Ph Me. N. Ph Ph OH. Esquema 50. 49.

(61) Embora, interessante do ponto de vista acadêmico, esses resultados também indicam que os ligantes 6a e 6b estão simplesmente ativando o sistema, porém não tem capacidade de transmissão de enantiosseletividade aos produtos de redução.. 50.

(62) 6. Alquinilação de Aldeídos pró quirais Na complexação de ligantes quiral com as espécies organozinco quatro estados de transição tricíclicos principais são propostos (Esquema 14). As espécies anti-trans, anti-cis, syn-trans e syn-cis42.. Figura 11 - Estados de transição esperados para alquinilação de aldeídos Assim como para o dietilzinco, é razoável presumir que na alquinilação os estados de transição mais estáveis sejam o anti-trans e anti-cis e que a enantiosseletividade seja efetivamente determinada pela diferença de energia entre eles. É possível ver na Figura 11 que no estado de transição anti-trans o complexo metálico é energeticamente desfavorável em relação ao anti-cis por posicionar a o anel aromático do aldeído do mesmo lado do complexo em que está o grupo etil ligado ao zinco. Desta maneira, a conformação anti-trans é a mais estável e leva a adição do grupo alquinil à face Si do grupo carbonila como observado experimentalmente por Superchi18 (Esquema 51). 42. Fontes, M.; Verdaguer, X.; Solà, L.; Pericàs, M. A.; Riera, A.; J. Org. Chem.; 2004; 69; 2532. 51.

(63) anti-trans. anti-ci s. Ph. Ph. N Zn O O Zn. H. N Zn O. O Zn. Ataque à face Sí (favorável). H. Ataque à face Re (desafvorável) Ph. Ph HO. HO Ph. H. H. (R)-álcool (Majoritário). Ph. (S)-álcool (Minoritário). Esquema 51 Devido ao grande número de condições encontradas na literatura para a catálise em questão, que incluem variação nos tempos de reação, temperatura, quantidade de ligante e ordem de adição dos reagentes, a primeira abordagem utilizada para reação foi a adoção de protocolos já descritos na literatura43 para ligantes aminoálcoois semelhantes. O esquema geral é apresentado abaixo (Esquema 52).. 43. Exempos são:(a) Kang, Y.-F.; Liu, L.; Wang, R.; Zhou, Y.-F.; Yan, W.-J.; Adv. Synth. Catal.; 2005; 347; 243. (b) Zhong, J.-C.; Hou, S.-C.; Bian, Q.-H.; Yin, M.-M.; Na, R.-S.; Zheng, B.; Li, Z.-Y.; Liu, S.-Z.; Wang, M.; Chem. Eur. J.; 2009; 15; 3069.(c) Blay, G.; Fernández, I.; Marco-Aleixandre, A.; Pedro, J. R.; J. Org. Chem.; 2006; 71; 6674. 52.