METÁSTASES ÓSSEAS NO CARCINOMA DA PROSTATA:

(1)

METÁSTASES ÓSSEAS NO

CARCINOMA DA PROSTATA:

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

Isabel Fernandes, Luís Costa

Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Hospital de Santa Maria

(2)

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Carcinoma da próstata

Diagnosticado em mais de 670 000

homens/ano/mundo

217 730 novos casos em 2010 (EUA)

Maioria dos diagnósticos em estadios

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Progressão do carcinoma da próstata

Metastases

p. bioquimica AssintomaticoAssintomatico

Aumento Aumento PSA* PSA* CPHR MORTE p. bioquimica Mo Assintomatico M+ Assintomatico M+ 24-36 Meses 12-24 Meses 6-12 Meses Sintomatico Sintomatico

* Níveis de testosterone sob castração Mo: Sem metastases

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Carcinoma da próstata

Metastização óssea

Condição crónica

Anos de sobrevivência média

Progressão estimada por marcadores bioquímicos

e por avaliação imagiológica

Morbilidade:

Dor

Hipercalcemia

Fraturas patológicas

Compressão medular

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Fisiopatologia das metastases ósseas

Ciclo ósseo normal

Osteoblastos e osteoclastos comunicam por fact. paracrinos: RANK (receptor activator of

nuclear factor) e cels progenitoras O RANKL, produzido por

osteoblastos e cels. progenitoras, é fulcral para a maturação dos osteoclastos

Adapted from: Miller K et al. Eur Urol. 2009;Suppl 8:747-52. In: Acta Med Indones-indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80.

osteoclastos

Os osteoclastos fazem a reabsorção óssea e libertam

factores (ex: TGFB1) que levam à formação dos osteoblastos

Existe um equlibrio entre a reabsorção óssea, os osteoblastos e as células do estroma - osteoprotegerina (OPG) que impede a ligação do RANK ao seu receptor e consequente apoptose dos osteoclastos

(7)

Fisiopatologia das metastases ósseas

Ciclo ósseo alterado

_{Citocinas da matriz óssea são}

quimioatractivas para células de CP

Céls tumorais migram (sangue e linfa) para céls endoteliais

específicas da MO e migram por “gaps” entre as céls em 24 h

Adapted from: Saad F et al. Eur Urol. 2006;49:429-40. In: Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80.

“gaps” entre as céls em 24 h BMP-4 aumenta a adesão ao

endotélio da medula óssea

Adesão e extravasão facilitadas pela PAR1 que leva a secreção

pelas células tumorais de MMP → quebra da membrana basal e

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Ciclo

Ciclo vicioso

vicioso da

da metastização

metastização óssea

óssea

Células tumorais do osso Osteolytic factors RANKL Factores osteoblasticos Endotelina-1

FGF (“Fibroblast growth factor”) Proteinas morfogenicas do ossso Fatores crescimento insulina-like

Fact. Crescimento derivados do tumor:

Matriz óssea mineralizada

Osteoblasts

Osso alterado

Osteoclastos

RANKL PTH-rp Interleukins 1,6,8 TNFs M-CSF Fact. Crescimento derivados do tumor:

TGFββββ IGF

FGF (“Fibroblast growth factors”)

PDGF (“Platelet-derived growth factor”) Proteinas morfogénicas do osso

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CPHR – Objetivos do tratamento

Qualidade de

vida

Aumento da

sobrevivência

vida

Atrasar a

progressão

(10)

Carcinoma da próstata

Tratamento de metástases e complicações

ósseas:

Tratamento da doença de base

Paliação da dor

Radioterapia

Radionuclídeos

(estrôncio, samarium, rádium 223)

Métodos de intervenção de estabilização

Bisfosfonatos

Denosumab

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Tratamento da doença de base

Hormonoterapia (inibidores LH-RH/orquidectomia;

antiandrogénios)

Privação de androgénios – terapêutica standard; causa perda de massa óssea

Docetaxel (TAX 327; SWOG 99-16) Docetaxel (TAX 327; SWOG 99-16) Cabazitaxel (TROPIC)

Abiraterona (Cou-AA-301; Cou-AA-302) Sipuleucel-T (IMPACT)

(12)

Paliação da dor

(13)

Radioterapia

Diminuição do crescimento tumoral

Alívio sintomático das queixas álgicas

2 tipos:

Radioterapia externa conformacional Radioterapia interna (Radioisótopos)

(14)

Radionuclídeos

Fósforo-32 Estrôncio-89

Samarium-153 (Sm 153 Lexidronam)

(15)

Métodos de intervenção de estabilização

Cifoplastia

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• Denosumab8 • Acido Zoledronico9 SRE prevenção/atraso

Objectivos do tratamento no CPHR

metastizado

Prevenção/atraso sintomático (SREs) e • Sipuleucel-T1 • Abiraterona2,3 • MDV31004 • Docetaxel5 • Cabazitaxel6 • Alpharadin7 Sobrevivência global

1. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411–22; 2. Ryan CJ, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):

[Abstract LBA4518]; 3. de Bono JS, et al. N Engl J Med 2011;364:1995–2005; 4. Shore N, et al. EAU 2012 LBA1; 5. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;2351:1502–12; 6. de Bono JS, et al. Lancet 2010;76:1147–54;

7. Parker C, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): [Abstract LBA4512]; 8. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22; 9. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

sintomático (SREs) e aumento da sobrevivência global

(17)

Medição do benefício terapêutico da terapêutica dirigida ao

osso em doentes com metastização óssea

Objectivo da terapêutica

Objectivo relevante

Prevenir complicações

esqueléticas

Percentagem de doentes

com ≥ 1 evento

Atrasar as complicações

esqueléticas

Tempo para o primeiro

evento

esqueléticas

evento

Reducão da taxa de

ocorrência de complicações

Taxa de morbilidade

esquelética

Reduzir o número e/ou

atrasar o inicio dos eventos

esqueléticos

Análise de múltiplos

eventos

(18)

Ciclo vicioso da metastização óssea

BPs

Demab

(19)

DENOSUMAB

(20)

TRATAMENTO DA PERDA ÓSSEA

Inibição da reabsorção óssea mediada por osteoclastos através do inibidor do RANKL

Stenzl A. Eur Urol. 2009;Suppl 8:823-8. In: Acta Med Indones-indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80.

(21)

Mecanismos moleculares de acção dos bisfosfonatos

que contém nitrogénio

(NBPs)

Mevalonato Geranilpirofosfate + IPP HMG-CoA FPP NBPs inibem a FPP sintase, bloqueando a prenilação de pequenas proteinas sinalizadoras necessárias para o funcionamento e sobrevivência da célula

X

Farnesil difosfato (FPP) Geranilgeranil difosfate (GGPP) FPP sintase Ras S Rho S sobrevivência da célula

X

Kavanagh et al., PNAS, 2006; Rondeau et al., Chem Med Chem, 2006; Kavanagh et al., JBC, 2006

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Ação direta nos osteoclastos e de células precursoras de osteoclastos

Complicações:

dor nos ossos

Uso prolongado de bisfosfonatos

Bisfosfonatos

bisfosfonatos toxicidade renal osteonecrose da mandíbula (<1%; aumenta se manipulações na cavidade oral)

EVITAR extrações

dentárias e colocação de

implantes orais.

(23)

Ensaio Clínico PR05 : Clodronato na

metastização óssea de carcinoma da

próstata

Carcinoma da prostate metastizada

Inicial ou responsive a hormonoterapia de longa duração (N = 311)

Objectivo primário: Sobrevivência livre de progressão óssea sintomática Objectivos secundários: Toxicidade, sobrevivência global

Dearnaley DP, et al. Lancet Oncol. 2009;10(9):872-876.

RANDOMIZAÇÃO Clodronato 4 comp/dia (2,080 mg) por 3 anos Placebo 4 comp/dia por 3 anos

(24)

Clodronato

Clodronato oral

oral pode

pode aumentar

aumentar a

a sobrevivência

sobrevivência em

em

doentes

doentes com carcinoma da

com carcinoma da próstata

próstata metastizada

metastizada

HR = 0.80 (95% CI = 0.62, 1.03) P = .032 Clodronato Placebo 0.7 0.8 1.0 P ro p o rç ã o v iv a 0.9 0.6 0.5 0.4

Segurança de longa duração não reportada

Abbreviações: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PC, prostate cancer.

Reprinted from Lancet Oncol, Vol. 10, Dearnaley DP, et al, Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials, pp 872-876, Copyright 2009 with permission from Elsevier.

Numero em risco

Clodronato 138 (42) 96 (45) 51 (15) 36 (12) 24 (6) 18 (5) 32 Placebo 140 (60) 80 (42) 38 (14) 24 (5) 19 (6) 13 (5) 1

0 0

Tempo da randomização, anos

P ro p o rç ã o 0.4 0.3 0.2 0.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

(25)

Sem diferenças significativas comparado com o placebo

N = 378

Pamidronato 90 mg Placebo 0.3 0.4 P = 1.0 P ro p o rç ão c o m c o m p lic aç õ es Doentes com complicações ósseas M ed ia S M R /a n o _P _{= 0.942}

3 Taxa media _{anual de}

eventos

Pamidronato no carcinoma da prostata

Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.

0 0.1 0.2 0.3 Total 25% 25% P ro p o rç ão c o m c o m p lic aç õ es ó ss ea s M ed ia S M R /a n o _P _{= 0.942} 1.56 1.51 0 1 2 Total

(26)

O único bisfosfonato com evidência de redução do risco de SREs

em doentes com metastização óssea foi o àcido zoledrónico

Menor proporção de doentes com ≥ 1

SRE Aumento do tempo até ao 1º SRE

P = 0.021 P= 0.222 44.2 50 D oe nt es s em e ve nt os ( % ) 80 90 100

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.

D oe nt es c om ≥ 1 S R E ( % ) 33.2 38.5 44.2 0 10 20 30 40 50 Ácido zoledronico 4 mg (n = 214) Ácido zoledronico 8/4 mg (n = 221) Placebo

(n = 208) _{Tempo após o inicio do fármaco (dias)}

D oe nt es s em e ve nt os ( % ) 90 10 20 30 40 50 60 70 0 0 180 270 360 450 540

Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo) Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo) Placebo

(27)

Maior benefício antes do aparecimento de queixas ósseas

40 49 49 50 60 70 80 _{Zoledronic acid 4 m g} Placebo D o en te s co m u m S R E , % Redução relativa de 39%; P = .051 Redução relativa de 19%; P = .150 30 40 0 10 20 30 40

Doentes sem dor no inicio Doentes com dor no inicio

D o en te s co m u m S R E , %

(28)

OS de doentes que recebem zolandronato vs placebo

Zolandronato aumenta a OS ~ 2.75 meses (P = NS)

60 80 100 P ro ba bi lit y of S ur vi va l, % media P value ZOL 4 mg 546 d .103 Placebo 469 d

Zolandronato: Efeito na sobrevivência

Adapted from Saad F. Cancer Treat Rev. 2008;34(2):183-192.

0 20 40 0 120 240 360 480 600 720 840 960 P ro ba bi lit y of S ur vi va l, % Pacientes, n ZOL 4 mg 214 162 113 56 10 Placebo 208 148 94 40 5 Tempo, diasa

(29)

Fase III – Denosumab no tratamento de

metastização óssea no carcinoma da

prostata

Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* Estudo 103 −−−− CRPC e R A N D O M

Supplementos: calcio e vitamina D

*Por protocol o zolandronato iv deve ser ajustado ao clearance de creatinine e o interval de administração de acordo com a creatinine sérica.

Zolandronato 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W Estudo 103 −−−− CRPC e metastização óssea (N = 1904) M I S A T I O N

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Denosumab vs zolandronato

efeitos adversos menores com denosumab

P ac ie nt es c om 1 º S R E ( % ) 21 15 19 14 15 20 25 Àcido zoledrónico (n = 951) Denosumab (n = 950) P ac ie nt es c om 1 º S R E ( % ) 4 <1 3 <1 0 5 10 15 RT sobre o osso Fractura

patológica Compressão medular Cirurgia ao _osso

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

Composite endpoint: RR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.94); P = 0.008 (superiority).

(31)

Denosumab aumenta o tempo até ao 1º sre vs

zolandronato

18% redução do risco HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95) P = 0.008 (superioridade) Tempo para 1º SRE

(objectivo primário) (n = 1901) 20.7 meses P ac ie nt es s em S R E ( % ) 100 90 80 70 60 50

Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

estudo mês 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 17.1 meses P ac ie nt es s em S R E ( % ) 0 50 40

Denosumab Ácido zoledronico

No. em risco 39 70 115 168 259 361 472 582 758 950 47 64 93 140 207 299 407 544 733 951 Denosumab Zolandronato 30 20 10 HR, hazard ratio.

(32)

Denosumab diminui o risco de eventos esqueléticos (SREs)

vs àcido zoledronico

18% redução do

risco

Tempo para o 1ºSREs e subsequentes* (n = 1901) N úm er o m ed io c um ul at iv e de S R E s po r do en te 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 RR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.94) P = 0.008 (superioridade)

*Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis). RR, rate ratio. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Total SREs: Zolandronato Denosumab N úm er o m ed io c um ul at iv e de S R E s po r do en te 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 meses 494 584

(33)

Terapêutica dirigida ao osso que reduz o risco de eventos

esqueléticos em doentes com CPHR e metastização óssea

Te m po m éd io p ar a o pr im ei ro S R E 20 20

+ 5.6 meses

+ 3.6 meses

1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82; 2. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.

Placebo1 _Acido Zoledronico1 Acido Zoledronico2 Denosumab2 Te m po m éd io p ar a o pr im ei ro S R E (m es es ) 10 0 10 0

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Denusomab versus Zolandronato:

resultados de segurança

Incidência de doentes, n (%) Zolandronato_{(n = 2836)} Denosumab_{(n = 2841)}

Eventos infecciosos (AEs) 1218 (42.9) 1233 (43.4)

AEs graves infecciosos 309 (10.9) 329 (11.6)

Reacções de fase aguda (primeiros 3 dias) 572 (20.2)572 (20.2) 246 (8.7)_{246 (8.7)}

Lipton A, et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].

Reacções de fase aguda (primeiros 3 dias) 572 (20.2) 246 (8.7)

Taxa cumulativa de ONJ 37 (1.3) 52 (1.8)

Ano 1 15 (0.5) 22 (0.8)

Ano 2 28 (1.0) 51 (1.8)

Hipocalcemia 141 (5.0) 273 (9.6)

Novos tumores primários 18 (0.6) 28 (1.0)

AEs que levam a descontinuação do estudo _{280 (9.9)} _{270 (9.5)}

572 (20.2) _{246 (8.7)}

141 (5.0) 273 (9.6)

(35)

Atrasentan (ABT-627)

inibidor do receptor da endotelina A

promove a formação óssea in vitro e inibe a actividade osteoblástica

Guise TA. 2001. Proc Am Soc Clin Oncol. (abstract 33)

Novos agentes em investigação para o

tratamento e prevenção de metastização óssea

Guise TA. 2001. Proc Am Soc Clin Oncol. (abstract 33)

Inibidores da src (papel na actividade osteoclástica)

inibidores de catepsina K (enzima de quebra de

colagénio durante a reabsorção óssea)

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