DOENÇAS INFECCIOSAS VÍRICAS

(1)

Helena Farinha

Coordenadora Serviços Farmacêuticos

Hospital Egas Moniz

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

DOENÇAS

INFECCIOSAS

VÍRICAS

10 Outubro 2014

(2)

TARc

http://ccoe.umdnj.edu/online/images/AIDSline/09HC08_pills.jpg

• controle da replicação do vírus

• melhoria da imunidade

• 

expectativa e qualidade de vida

TARc como padrão de qualidade

doença crónica

VIH/sida

Objetivos da TARc

CD4+

HIV RNA

tempo

Mortalidade

Infecções

oportunistas

• Reduzir a morbilidade e a mortalidade

associadas à infeção por VIH.

• Preservar o estado de saúde, a autonomia

e a qualidade de vida dos doentes.

• Restaurar e preservar a função imunitária.

• Maximizar a supressão duradoura e

sustentada da replicação de VIH.

• Prevenir a transmissão de VIH.

Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012 Dinoso JB, Kim SY, Wiegand AM, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on HAART. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 9 2009;106(23):9403-9408. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012

Erradicação da infeção

Supressão da carga viral abaixo dos

limites de deteção

(3)

Objetivos da TARc

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. ART CC AC. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet. Jul 26 2008;372(9635):293-299. Mofenson LM et al. Risk factors for perinatal transmission of HIV type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS CTGS 185 Team. N Engl J Med. Aug 5 1999;341(6):385-393. Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy. N Engl J Med. Aug 11 2011;365(6):493-505.

Obtenção de supressão viral

Regimes com 2/3 ARVs ativos de duas

ou mais classes terapêuticas

• Mortalidade

• Morbilidade

• Transmissão perinatal

• Transmissão associada a comportamentos de risco

TARc

• Supressão do VIH



redução da inflamação e ativação imune





dano

cardiovascular entre outros.

• Supressão viral máxima e duradoura



atrasa e/ou previne a seleção de estirpes

resistentes, preserva a contagem de células TCD4+ e confere benefícios clínicos

significativos.

Sem supressão viral

Alteração p/ novo regime com pelo

menos 2 ARVs ativos.

Fatores Inerentes ao Sucesso da TARc

Vírus

• Taxa de

replicação

• Taxa de mutação

• Santuários

Fármacos

• Potência

• Durabilidade

• Farmacocinética

• Tolerabilidade

• Conveniência

• Resistência

• Toxicidade a

longo prazo

Doentes

• Adesão

• Fidelização

• Tolerabilidade

• Toxicidade

• Conveniência

• Farmacogenética

(4)

Modelos para o sucesso do tratamento do HIV

“Diagrama” para o sucesso do tratamento do HIV

Diagnóstico

Ligação aos

_cuidados

Prescrição

TARc e

proflática

qiuando

indicado

Adesão

Resultados

clínicos

Fidelização aos

cuidados

recurso à urgência

consultas não programadas

serviços de internamento

€

Ulett KB, et al. The Therapeutic Implications of Timely Linkage and Early Retention in HIV Care. AIDS Patient Care STDS. 2009 January; 23(1): 41–49.

I

• Formação interdisciplinar

II

• Equipas multidisciplinares

III

• (Re)alocação racional de tarefas

APAC - International Association of Providers of AIDS Care

Planear

Fazer

Verificar

Atuar

Equipas multidisciplinares

aspectos clínicos e imunológicos

padrões de resistência vírica

efeitos adversos

interações

problemas metabólicos

adesão

problemas sociais

(5)

Limitações da TARc

• Erradicação impossível (células T CD4 + de memória

latentes infetadas)

• Emergência de resistências

Supressão

incompleta

Reservatórios

latentes

Terapêutica crónica

para toda a vida

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. Dinoso JB, et al. Treatment intensification does not reduce residual HIV-1 viremia in patients on highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 9 2009;106(23):9403-9408. Chun TW, et al. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4(+) T cells during primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 21 1998;95(15):8869-8873. Finzi D, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med. May 1999;5(5):512-517.

Custos

Adesão

Tolerabilidade/

toxicidade

Morbilidade e mortalidade, mas ...

Limitações da TARc

Antiviral potency

R

is

k

o

f de

ve

lo

p

me

n

t

o

f

d

ru

g-re

si

st

an

ce

poor

suboptimal

high

Poor pharmacokinetics

Suboptimal adherence

Drug pressure

selects

resistant virus

Inadequate drug

pressure to select

resistant virus

Complete viral

suppression

Increasing adherence

Potência antiviral e desenvolvimento de resistências

(6)

• Embora o preço dos antirretrovíricos (ARV) seja a principal determinante do

custo do acompanhamento dos doentes infetados por VIH, a terapêutica antirretrovírica combinada (TARc) é uma das intervenções médicas com melhor

relação custo-efetividade.

• Qualquer proposta de intervenção, neste nível, deve acautelar os riscos de

disrupção assistencial, garantir a continuação de acesso a fármacos de elevada qualidade e preservar a flexibilidade para a individualização do tratamento.

• As recomendações da TARc são sustentadas por evidência científica, desde

ensaios clínicos aleatorizados, estudos de coorte e de observação até à opinião de peritos. As decisões de prescrição não devem ser determinadas apenas pelo custo de cada componente. São igualmente importantes a efetividade, a tolerabilidade, a simplicidade posológica e a adesão.

• Os fármacos menos onerosos não devem ser selecionados se forem menos efetivos ou apresentarem mais efeitos adversos. A relação custo-efetividade a

médio e longo prazo deve ser, também, um fator importante de ponderação.

• Perante duas opções com efetividades equivalentes mas com diferenças significativas de custo, deverá ser preferida a opção menos onerosa. • Em relação aos medicamentos com perda de patente, defende-se o princípio da

utilização do medicamento menos oneroso, sempre que o respetivo princípio

ativo for considerado adequado na situação clínica específica.

• Preconiza-se a utilização preferencial de cof-ormulações, sempre que

consideradas benéficas em termos de adesão e que apresentem um custo semelhante ao dos fármacos considerados individualmente. A dispensa da medicação antirretrovírica deverá ser organizada de modo a reduzir ao mínimo

a possibilidade de desperdício da medicação fornecida (nomeadamente através

de uma política rigorosa de dispensa para períodos superiores a 30 dias e do seu controlo centralizado, evitando a duplicação de prescrição).

Custo-Benefício da TARc

• Diminuição dos custos da

hospitalização

• Melhoria da qualidade de vida

• Aumento da produtividade

– diminuição da morbilidade

– diminuição da mortalidade

Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012

Preditores de sucesso virológico

• Regime ARV de elevada potência;

• Adesão ótima à terapêutica;

• Virémia base baixa;

• Contagem de células CD4 basal elevada (>200 células/mm3);

• Redução rápida da virémia como resposta ao tratamento.

Definição de estratégias

individualizadas

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012. Powderly WG, et al. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS. Oct 1 1999;13(14):1873-1880. Yamashita TE, et al. Immunologic and virologic response to highly active antiretroviral therapy in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS. Apr 13 2001;15(6):735-746. Townsend D, et al. First HAART in HIV-infected patients with high viral load: value of HIV RNA levels at 12 weeks to predict virologic outcome. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic Ill). Sep-Oct 2009;8(5):314-317. Moore RD, et al. An improvement in virologic response to highly active antiretroviral therapy in clinical practice from 1996 through 2002. J Acquir Immune Defic Syndr. Jun 1 2005;39(2):195-198.

Melhoria

da Adesão

Seleção do regime

inicial de TARc

Testes genótipicos

de resistência

pré-tratamento

...

doente naive

(7)

TARc: Início Precoce vs Tardio

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012

 Infeção pelo VIH não controlada



efeitos deletérios em todos os

estadios da infeção

 Tratamento precoce



previne o dano associado à replicação do VIH

durante os estádios iniciais da doença

 TARc



benéfica mesmo quando iniciada tardiamente

TARc: Início Precoce vs Tardio

Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents – March 2012 David Spach ,MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012

Evidência favorece o tratamento precoce

Tratamento precoce

• Regimes mais efetivos e convenientes

• Mais opções terapêuticas

• Melhor tolerância à terapêutica

• Menor toxicidade de longo-termo

• Melhor recuperação imunológica

• Preservação do sistema imunitário

• Taxas de resistência mais baixas

• Diversidade víral baixa

• Redução da infecciosidade

• Diminuição da morbilidade não associada à SIDA

Tratamento tardio

• Pouca evidência científica que suporte

tratamento precoce

(excepto situações especificas)

• Resistência

• Toxicidade potencial

• Adesão

• Custos dos fármacos e monitorização

• Impacto potencial negativo na QOL

(8)

0

200

400

600

800 1000

0

1

2

3

4

5

6

7

8 9 10 11 12 13 14 15

C

o

n

ta

g

e

m

c

e

ls

C

D

4 Anos

Sida

(sem TAR)

David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012

0 200 400 600 800 1000 0 0 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

C

o

n

ta

g

e

m

c

e

ls

CD4

Anos

Immune Activation & Inflammation

Year 1 (expanded)

Fatores de risco associados a eventos

cardiovasculares

David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Lichtenstein KA, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:435-47.

1.00

1.29

1.58

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5 CD4 ≥500 cells/µl

CD4 350-499 cells/µl

CD4 <350 cells/µl

H

az

ar

d

R

at

io

Baseline CD4 Cell Count

N = 2,005

Estudo HOPS, Jan 2002 – Set 2009

(9)

cardiovasculares

David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Lichtenstein KA, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:435-47.

Estudo HOPS, Jan 2002 – Set 2009

49.2

34.4

26.7

25.6

21.5

20.9

13.3

2.4

0

10

20

30

40

50

60 Age ≥42 years (median)

Hypertension

Tobacco Smoking

CD4 < 500 cells/µl

LDL/nonHDL > goal

HDL < 40 male…

Male gender

Diabetes

Attributable Risk (%)

B

as

e

li

n

e

F

ac

to

r

A

ss

o

ci

at

ed

w

it

h

In

ci

d

e

n

t

Ca

rd

io

va

sc

u

la

r

Di

se

as

e

Eve

n

ts

N = 2,005

HIV Prevention Trials Network (HPTN) - Estudo 052

David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Cohen M, et al. N Engl J Med. 2011;36:493-505.

1.763 casais sero-discordantes (97% heterosexual)

890 homens-873 mulheres ; CD4 350-550 / mediana 436

n = 872

n = 853

+

-

+

-

+

-n = 37

+

-n = 1

Parceiros não infectados tiveram resultados negativos para o HIV duas semanas após

entrarem no estudo

(10)

HIV Prevention Trials Network (HPTN) - Estudo 052

David Spach, MD. 2012 HIV Update. Last Updated: April 16, 2012 Cohen M, et al. N Engl J Med. 2011;36:493-505.

O Início precoce do TARc resultou em 96% de

redução na transmissão do HIV para parceiros

não infectados (P≤0.0001) - Alta significância

estatística

Terapêutica Antirretroviral

Estado da ARTe

(11)



Classes terapêuticas ARVs (mecanismo de acção e

características farmacocinéticas, interacções c/ fármacos e

alimentos, efeitos adversos e mecanismos de resistências/

mutações de resistência)



Recomendações terapêuticas nacionais e internacionais sobre

terapêutica antirretrovírica combinada (TARc) – VIH 1 e 2



Terapêutica VIH-1



Quando iniciar



Esquemas de inicio



Vantagens e desvantagens de diferentes esquemas terapêuticos

Sumário

ARVs

http://www.brasilescola.com/upload/e/estrutura%20do%20HIV.jpg

ARVs

Interrupção do ciclo de

replicação do VIH

(Inibem proteínas

fundamentais para a

replicação do vírus)

(12)

Classes ARVs: Local de acção

Não Núcleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa (NNITR)

Inibidores da Protease (IP)

Nucleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa (NITR)

Inibidores da Integrase (II)

Inibidores de Fusão (IF)

Inibidores de Entrada (IE)

1

2

3

4

5

6

1

2

3

6

5

4

http://linkinitiative.webs.com/inhibitors%20image.gif

Escala temporal de desenvolvimento dos ARVs

http://www.ema.europa.eu/ema/

VIH/Sida'08, Coordenação Nacional para a Infecção. 2008. Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da infeção VIH/sida. Lisboa: Editorial do Ministério da Saúde, 2008. 82833/08.

’87

’91 ’92

’93

’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03

’04

’05

’06

ddC

3TC

ddI

IDV

SQV

LPV/r

TDF

NVP

DRV

TPV

AZT

d4T

ABC

DLV

EFV

RTV

NFV

ATV

FPV

’07

APV

’08

NNITR

IP

NITR

II

IF

IE

_T20

MRV

RTG

’11 ’13 ‘14

EFV/FCT/TDF

AZT/3TC

ABC/AZT/3TC

FTC

FTC/TDF

ABC/3TC

FTC/RPV/TDF

RPV

MONOTERAPIA

TERAPÊUTICA DUPLA

TERAPÊUTICA TRIPLA – HAART / TARc

ETV

EVG/FTC/TDF/cobi

EVG

(13)



Primeira classe de fármacos ARVs a estar

disponível para o tratamento da infecção por

VIH



Menos potentes que os análogos não

nucleósidos inibidores da transcriptase

reversa (NNITRs) e que os inibidores da

protease (IPs)



Espinha dorsal (Backbone) da TARc



Actividade contra VIH 1 e 2



TDF, FTC e 3TC têm actividade contra VHB

25

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014.

Shen L, Peterson S, Sedaghat A, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008;14:762-766. Cox SW, Aperia K, Albert J, Wahren B. Comparison of the sensitivities of primary isolates of HIV type 2 and HIV type 1 to antiviral drugs and drug combinations. AIDS Res

Hum Retroviruses. 1994;10:1725-9.

Abacavir (ABC)

Didanosina (ddI)

Emtricitabina (FTC)

Lamivudina (3TC)

Estavudina (d4T)

Tenofovir (TDF)

Zidovudina (AZT)

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (1)

Terapêutica Antirretroviral

N(t)ITRs



Interrupção do ciclo de replicação viral ao

competirem com os nucleósidos fisiológicos.



Actuam como substratos alternativos num

mecanismo de “suspensão da cadeia de

sequência” em que o N(t)ITR é incorporado no

ADN víral, impedindo a transcrição reversa e

inibindo assim a síntese de ARN víral

Weller IV, Williams IG. ABC of AIDS. Antiretroviral drugs. BMJ. Jun 9 2001;322(7299):1410-2.

Hoffmann, C. and B.S. Kamps. HIV Medicine 2007. 2007 Accessed 26/06/2010; Available from: http://www.hivmedicine.com/ Chen, L.F., J. Hoy, and S.R. Lewin, Ten years of highly active antiretroviral therapy for HIV infection. Med J Aust, 2007. 186(3): p. 146-51.

Mecanismo de acção

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (2)

Terapêutica Antirretroviral

(14)



Bloqueio ou diminuição da incorporação do N(t)ITR à cadeia de DNA

proviral (Discrimination) - K65R, L74V, Q151M e M184V



Pirofosforólise ou excisão mediada pelo ATP, associada principalmente

aos análogos da timidina (AZT e d4T) e, em menor grau, aos outros

N(t)ITRs



(TAMs) M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F e K219Q/E



Barreira genética baixa/intermédia

Marcelin AG. Resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 1. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2241/

Mecanismo de resistência

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (3)

Terapêutica Antirretroviral

N(t)ITRs

Piliero PJ. Pharmacokinetic properties of nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;37:S2-S12.

Farmacocinética

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (4)

Terapêutica Antirretroviral

N(t)ITRs



Pró-fármacos (fosforilação para integração na cadeia de DNA proviral)



Biodisponibilidade oral varia entre 25% a 93% (< TDF e ddI)



Os alimentos não afectam significativamente a absorção de qualquer dos N(t)ITRs

o

Excepto ddI que deve ser tomado sem alimentos – < Absorção



pH





T

1/2

no plasma mas



T

1/2

intracelular

o

T

1/2

intracelular TDF > 60h



Eliminação renal



exigem ajustes de dose em doentes com insuficiência renal

o

Excepto o ABC



Não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450

o

Interacções clinicamente significativas envolvem ddI+TDF -



exposição ao ddI

(15)

Fármaco (marca comercial)

Apresentação

Posologia

Abacavir (Ziagen®) Cp 300mg 1 cp 2xdia ou 2 cp 1xdia

Abacavir/Lamivudina (Kivexa®) Cp 600mg Abacavir/300mg Lamivudina 1 cp 1xdia

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina (Trizivir®) Cp 300mg Abacavir/150mg Lamivudina/300mg Zidovudina 1 cp 2xdia

Didanosina (Videx EC®) Caps 400mg /Caps 250mg 1 caps 1xdia (sem alimentos)

Emtricitabina (Emtriva®) Caps 200mg 1 caps 1xdia

Emtricitabina/Tenofovir (Truvada®) Cp 200mg Emtricitabina/ 245mg Tenofovir 1 cp 1xdia

Estavudina (Zerit®) Caps 40mg /Caps 30mg 1 caps 2xdia

Lamivudina* (Epivir®) Cp 300mg/ Cp 150mg 1 cp 300mg 1xdia _{1 cp 150mg 2xdia}

Lamivudina/Zidovudina *(Combivir®) Cp 150mg Lamivudina/300mg Zidovudina 1 cp 2xdia

Tenofovir (Viread®) Cp 245mg 1 cp 1xdia

Zidovudina* (Retrovir®) Cp 300mg 1 cp 2xdia

* Existe genérico comercializado em Portugal

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (5)

Terapêutica Antirretroviral

N(t)ITRs



Toxicidade mitocondrial (acidose láctica, pancreatite, neuropatia periférica, esteatose

hepática, lipodistrofia)

Inibem a  polimerase do ADN mitocondrial humano; Afinidade para a  polimerase do ADN mitocondrial humano

ddC > ddI > d4T > 3TC/FTC > AZT > ABC > TDF



Supressão medula óssea – AZT



Cefaleias – AZT, TDF



Hiperpigmentação - FTC



Reacção de hipersensibilidade – ABC

Ocorre em 5-8% dos expostos; Associação com HLA B*5701; Taxa de mortalidade de 0,03%  após reexposição





Risco cardiovascular -

ABC?

e ddI



Intolerância GI – AZT, ddI, TDF



Insuficiência renal – TDF



Osteoporose – TDF /



TDF + IP/r

D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. 2008;371:1417-1426.

Kirk O, et al, CROI 2010. Abstract 107LB.

Cote HC, Brumme AZ, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002;346:811-820.

Reacções Adversas

Análogos nucleósidos/nucleótido inibidores da transcriptase reversa - N(t)ITRs (6)

Terapêutica Antirretroviral

(16)



Introduzidos no arsenal terapêutico em 1996



Fazem parte dos fármacos preferenciais na TARc

das recomendações terapêuticas



Altamente potentes contra o VIH 1

O EFV parece conferir a



inibição da infecciosidade viral

entre os NNITRs



Sem actividade sobre o VIH 2

A ETR parece ter actividade in vitro mas esta não é

clinicamente significativa

Shen L, Peterson S, Sedaghat A, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008;14:762-766. Rimsky LT, Azijn H, Tirry I, et al. In vitro resistance profile of TMC278, a next-generation NNRTI; evidence of a higher genetic barrier and a more robust resistance profile than first generation NNRTIs. Abstract 120. XVIII International Drug Resistance Workshop. June 9-13, 2009. Fort Myers, Florida.

.

Efavirenz (EFV)

Etravirina(ETR)

Nevirapina (NVP)

Rilpivirina (RPV)

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (1)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs



Os NNITRs ligam-se à subunidade p66 da TR numa

bolsa hidrofóbica distante do sítio activo da

enzima.



Esta ligação não competitiva, induz uma mudança

conformacional na enzima que modifica o sítio

activo e limita a sua actividade.

Sluis-Cremer N, Temiz NA, Bahar I. Conformational changes in HIV-1 reverse transcriptase induced by nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor binding. Curr HIV Res. 2004;2:323-332.

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (2)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs

(17)



Mutações no domínio do gene da TR



a capacidade dos NNITRs para se ligarem à enzima TR



A 1ª geração de NNITRs tem uma baixa barreira genética à resistência

Uma única mutação no local de ligação pode diminuir a capacidade do fármaco se ligar à TR reduzindo a sua

actividade de forma significativa; K103N e Y181C



A ETR tem uma



barreira genética à resistência (apenas uma mutação no codão 103 ou 181 é

insuficiente para causar falência clinica)

Mutações diferentes podem afectar a susceptibilidade viral à ETR em graus variados. Foi atribuído um peso relativo a cada

mutação de resistência associada ETR. Com uma pontuação cumulativa de 0-2, foi obtida uma taxa de resposta de 74%. Com

uma pontuação de 2,5-3,5 ou 4 ou mais, as taxas de resposta foram de 52% e 38%, respectivamente

O esquema de ponderação da resistência à ETR é o seguinte:

3 - Y181I, Y181V

2.5 - L100I, K101P, Y181C, M230L

1.5 - V106I, E138A, V179F, G190S

1 - V90I, A98G, K101E, K101H, V179D, V179T, G190A



RPV

E138K, V90I, K101E/P/T, V179I/D/L, Y181C/I/V, V189I, H221Y, F227C/L e M230L

Mackie N. Resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2249/

Vingerhoets J, Peeters M, Azijn H, et al. An update of the list of NNRTI mutations associated with decreased virologic response to etravirine (ETR): multivariate analyses on the pooled DUET-1 and DUET-2 clinical trial data. International Drug Resistance Workshop; June 10-14, 2008; Sitges, Spain.

Rimsky L, Eron J, Clotet B, et al. Characterization of the resistance profile of TMC278: 48-week analysis of the Phase III studies ECHO and THRIVE. In: Program and abstracts of the 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 12-15, 2010; Boston. Abstract H-1810.

Mecanismo de Resistência

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (3)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs



Grande variabilidade interindividual nas suas características farmacocinéticas



Metabolizados pelo sistema do citocromo P450 induzindo e inibindo algumas isoenzimas

específicas (CYP3A4, CYP2C9)



NVP é metabolizada principalmente pela isoenzima 3A4 com algum metabolismo secundário

através da 2B6



EFV é metabolizado principalmente através da 2B6 e secundariamente através da 3A4



ETR é substrato da 3A4, 2C9, 2C19



RPV é substrato da 3A4





Ligação às proteínas (98-99%), principalmente à albumina e



1 glicoproteína

Excepção NVP



T

1/2

plasmática longa (25-55h)



Não necessitam de ajuste na insuficiência renal





pH



Absorção da RPV

Ma Q, Okusanya O, Smith P, et al. Pharmacokinetic drug interactions with reverse transcriptase inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005;1:473-485. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014.

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (4)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs

Farmacocinética

(18)

Fármaco (marca comercial)

Apresentação

Posologia

Efavirenz (Stocrin®) Cp 600mg 1 cp 1xdia (ao deitar sem _alimentos)

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir+ _(Atripla®) _{Cp 600mg Efavirenz/200mg Emtricitabina/245mg Tenofovir} 1 cp 1xdia (ao deitar sem alimentos)

Emtricitabina/Rilpivirina /Tenofovir+ _(Eviplera®) _{Cp 200mg Emtricitabina/25mg Rilpivirina/245mg Tenofovir} 1 cp 1xdia (com uma refeição calórica)

Etravirina (Intelence®) Cp 100mg 2 cp 2xdia (com alimentos)

Nevirapina* (Viramune®) Cp 200mg 1 cp 2xdia

Nevirapina (Nevirapina XR®) Cp 400mg 1 cp 1xdia

Rilpivirina (Endurant®) Cp 25mg 1 cp 1xdia (com uma refeição _calórica)

* Existe genérico comercializado em Portugal + _{Regime comprimido único}

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (5)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs



Erupção cutânea

 NVP ; Síndroma Stevens-Johnson



Hepatotoxicidade

 NVP - maior em mulheres com TCD4

+

_{>250 céls/mm}

3

_{e homens com >400 céls/mm}

3

 ETR



Efeitos SNC

 EFV (50% doentes)

Início nas primeiras 2-3 semanas

Desaparecimento gradual na maioria dos casos

Insónias, sonhos vividos, vertigens, confusão e alucinações

RPV – Depressão, insónias, cefaleias



Teratogenicidade – EFV



Contra-indicado no 1ª trimestre gravidez



Deficiência em Vitamina D - EFV

Wohl D. et al. 18th CROI 2011. Abstract O-1014

Warnke D, Barreto J, Temesgen Z. Antiretroviral drugs. J Clin Pharmacol. 2007;47:1570-1579.

Kontorinis N, Dieterich D. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis. 2003;23:173-182. Rivero A, Mira J, Pineda J. Liver toxicity induced by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Antimicrob Chemother. 2007;59:342-346.

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNITRs (6)

Terapêutica Antirretroviral

NNITRs

Reacções Adversas

(19)



Introduzidos no arsenal terapêutico em 1995



Fazem parte dos fármacos preferenciais na

TARc das recomendações terapêuticas



Fármacos potentes



Actividade contra VIH 1 e 2



Todos os IPs, exceptuando o NFV devem ser

potenciados pelo RTV

Atazanavir (ATV)

Darunavir (DRV)

Fosamprenavir (FPV)

Indinavir (IDV)

Lopinavir (LPV)

Nelfinavir (NFV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV)

Tipranavir (TPV)

Inibidores da Protease - IPs (1)

Terapêutica Antirretroviral

IPs



A protease do VIH é a proteína responsável pela

maturação das partículas virais.



Os IPs funcionam como inibidores competitivos que se

ligam directamente à protease do VIH evitando a

subsequente clivagem dos polipeptídeos, o que

impede a formação de subunidades funcionais para a

formação da cápside viral e consequentemente leva à

formação de partículas virais imaturas e não

infecciosas

Flexner C. HIV protease inhibitors. N Engl J Med. 1998;338:1281-1293.

van Maarseveen N, Boucher C. Resistance to protease inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2250/

Mecanismo de acção

Inibidores da Protease - IPs (2)

Terapêutica Antirretroviral

(20)



A resistência ocorre normalmente através do desenvolvimento de uma ou mais mutações,

que produzem alterações conformacionais no local da protease, diminuindo a afinidade

dos IPs para a protease do VIH



Resistência aos IPs de 1ª geração ocorre com o desenvolvimento de uma ou mais das

seguintes mutações primárias

G48V, L90M (SQV)

M46I, V82A/L/F, I84V (IDV)

V82A/L/F, I84V (RTV)



São necessárias múltiplas mutações para causar resistência de alto nível aos IPs

potenciados com RTV – Barreira genética alta



A resistência cruzada ocorre quando aumenta o número de mutações



Os IPs de 2ª geração podem reter a actividade na presença de mutações de resistência a

IPs de 1ª geração

LPV/r >7 mutações aos IPs de 1ª geração antes de se desenvolver alto nível de resistência

DRV e TPV activos na presença de mutações de resistência ao LPV/r e a IPs de 1ª geração - > 3 mutações primárias

antes de se desenvolver alto nível de resistência

Kim R, Baxter JD. Protease inhibitor resistance update: where are we now?. AIDS Patient Care STDs. 2008;22:267-277.

van Maarseveen N, Boucher C. Resistance to protease inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. London: Mediscript; 2006. Chapter 3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2250/

Rhee SY, Taylor J, Fessel WJ, et al. HIV-1 protease mutations and protease inhibitor cross-resistance. Antimicrob Agents Chemother. Oct 2010;54(10):4253-61

Mecanismo de resistência

Inibidores da Protease - IPs (3)

Terapêutica Antirretroviral

IPs

D30N, L90M (NFV)

I50L, I84V, N88S (ATV- 2ªger)

I50V, I84V (FPV)



Grande variabilidade inter e intraindividual nas suas características

farmacocinéticas



Via de metabolização pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e 3A5 e pela glicoproteína P





Ligação às proteínas (97-99%), principalmente à albumina e



1 glicoproteína

Excepção IDV



Fraca distribuição no SNC



T

1/2

plasmática curta (1,5-7h)





IDV



ATV



Não necessitam de ajuste na insuficiência renal





pH



Absorção do ATV

King JR, Wynn H, Brundage R, Acosta EP. Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy. Clin Pharmacokinet. 2004;43:291-310.

Inibidores da Protease - IPs (4)

Terapêutica Antirretroviral

IPs

Farmacocinética

(21)

Fármaco (marca comercial)

Apresentação

Posologia

Atazanavir (Reyataz®) Caps 200mg / Caps 300mg 2 caps 200mg 1xdia (com alimentos) 1 caps 300mg 1xdia + 1 cp RTV 1xdia (com alimentos)

Darunavir (Prezista®) Cp 400mg / Cp 600mg 2 cp 400mg 1xdia + 1 cp RTV 1xdia (com alimentos) _{2 cp 600mg 2xdia + 2 cp RTV 2xdia (com alimentos)}

Fosamprenavir (Telzir®) Cp 700mg 1 cp 2xdia + 1 cp RTV 2xdia

Indinavir (Crixivan®) Caps 400mg 2 caps 2xdia + 1 cp RTV 2xdia

Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) Cp 200mg Lopinavir/ 50mg Ritonavir 2 cp 2xdia

Nelfinavir (Viracept®) Cp 250mg 5 cp 2xdia ou 3 cp 3xdia _{(com alimentos)}

Ritonavir (Norvir®) Cp 100mg 6 cp 2xdia (com alimentos)

Saquinavir (Invirase®) Cp 500mg 1 cp 2xdia + 1 cp RTV 2xdia (com alimentos)

Tipranavir (Aptivus®) Caps 250mg 2 caps 2xdia + 2 cp RTV 2xdia (com alimentos)

Inibidores da Protease - IPs (5)

Terapêutica Antirretroviral

IPs

European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014

SQV

IDV

RTV

NFV

LPV

FPV

ATV

TPV

DRV

Gastrointestinais

+

++

+

Acumulação gordura abdominal

?

++

?

+

?

Efeitos Metabólicos

+

++

+

++

+

Hepatite

++

Nefrolitíase

++

Parestesias

+

Bilirrubina ↑

+

Eritema cutâneo

+

Cardiopatia isquémica

++

+

Astenia

+

+ Frequente

++ Grave

Reacções adversas

Inibidores da Protease - IPs (6)

Terapêutica Antirretroviral

(22)



Introduzido no arsenal terapêutico em 2007



Eficácia virológica não inferior ao EFV, em

esquema de TARc contendo FTC/TDF (RAL)



Actividade contra VIH 1 e 2 (RAL)



EVG deve ser potenciado ou por Cobicistate ou

RTV



DTG é activo contra vírus resistentes aos ITIs

de 1ª geração

Deeks SG, Kar S, Gubernick SI, Kirkpatrick P. Fresh from the pipeline: raltegravir. Nature Rev. 2008;7:117-118.

Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH-2 (2012). Programa nacional para a infeção VIH/SIDA – DGS. Disponível em http://sida.dgs.pt

Dolutegravir (DTG)

Elvitegravir (EVG)

Raltegravir (RAL)

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (1)

Terapêutica Antirretroviral

ITIs



Durante a fase inicial da integração no ADN, a

integrase liga-se às extremidades do ADN viral

formando o complexo de pré-integração. Os ITIs

ligam-se à integrase após a conclusão deste passo



O conjunto formado pelo complexo de

pré-integração, pela integrase e pelos ITIs deslocam-se

para o núcleo e aproximam-se do ADN celular



Contudo, com os ITIs presentes, as moléculas de

integrase estão comprometidas e já não

conseguem ligar as extremidades reactivas do ADN

viral ao ADN celular. Assim, a integração do ADN é

bloqueada



Em última análise, o ADN viral é afectado e a célula

fica incapaz de produzir novos vírus infectantes

Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:236-248. Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDs. 2006;20:489-501

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (2)

Terapêutica Antirretroviral

ITIs

Mecanismo de acção

(23)



A resistência ocorre através do desenvolvimento de mutações, que produzem alterações conformacionais no

local da integrase diminuindo a afinidade dos ITIs para a integrase do VIH



Duas vias de resistência primária associadas a falências no tratamento com RAL

Q148K/R/H (diminuição da susceptibilidade 25x); N155H (diminuição da susceptibilidade 10x)



A sequência mutacional mais comum (Q148H/G140S) resulta numa



100x > da susceptibilidade ao RAL



Outras mutações secundárias (L74M/R, E92Q, T97A, E138A/K, G140S/A, V151I, G163R, H183P, Y226D/F/H,

S230R, D232N) conferem resistência adicional



A resistência ao EVG ainda não foi completamente caracterizada mas parece estar associada ao aparecimento

das seguintes mutações: T66I, E92Q, Q148R, e N155H



Até à data, as mutações seleccionadas pelo DTG não conferiram uma diminuição fenotípica da sensibilidade ao

mesmo (L74I/M, Q95Q/L, V151V/I, E157Q/P, e R263K)



A mutação Q148H/R associada a duas ou mais mutações aos ITIs diminuem a eficácia do DTG (L74I/M,

E138A/D/K/T, G140A/S, Y143H/R, E157Q, G163E/K/Q/R/S, e G193E/R)



Resistência cruzada entre RAL e EVG (Y143R, Q148H/K/R, e N155H)



Baixa barreira genética (RAL/EVG)



Barreira genética intermédia ou alta (DTG)?

Cooper D, et al. 48-Week results from BENCHMRK-1, a phase III study of raltegravir in patients failing antiretroviral therapy with triple-class resistant HIV. Program and abstracts of the 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA. February 3-6, 2008. Abstract 788. Hazuda DJ, Miller MD, Nguyen BY, Zhao J. Resistance to the HIV-integrase inhibitor raltegravir: analysis of protocol 005, a phase II study in patients with triple-class resistant HIV-1 infection. Antivir Ther. 2007;12:S10. Abstract 8

Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al; GS-US-236-0102 Study Team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012 Jun 30;379(9835):2439-48.

Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al; SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):735-43 Nichols G, Mills A, Grossberg R, et al. Antiviral activity of dolutegravir in subjects with failure on an integrase inhibitor-based regimen: week 24 phase 3 results from VIKING-3. 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; November 11-15, 2012; Glasgow, Scotland. Oral abstract 0232

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (3)

Terapêutica Antirretroviral

ITIs

Mecanismo de resistência



RAL

o

Tem uma absorção rápida e pode ser tomado com ou sem alimentos

o

T

1/2

plasmática (~9 h)

o

Ligação à proteinas - 83%

o

Substrato para a glicoproteína-P

o

Metabolizado por glucoronidação pela Uridina Glicuronil Transferase 1A1 (UGT1A1)

o

Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal

o

Baixo potencial de interacções



EVG

o

Deve ser tomado com alimentos

o

Via de metabolização através do citocromo P450 (CYP) 3A4

o

Necessário ajuste de dose na insuficiência renal quando associado ao Cobicistate



DTG

o

pode ser tomado com ou sem alimentos

o

Via de metabolização através da UGT1A1 (maioritário) e pelo citocromo 3A4

(minoritário)

o

Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal

Iwamoto M, Wenning LA, Petry AS, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of raltegravir after single and multiple doses in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2008;83:293-299. Kassahun K, McIntosh I, Donghui C, et al. Metabolism and disposition in humans of raltegravir (MK-0518) an anti-AIDS drug targeting the human immunodeficiency virus 1 integrase enzyme. Drug

Metab Dispos. 2007;35:1657-1663.

Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, et al. Pharmacokinetic evaluation of drug interactions with ritonavir-boosted HIV integrase inhibitor GS-9137 (elvitegravir) and acid-reducing agents. In: Program and abstracts of the 8th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy; April 16-18, 2007; Budapest. Abstract 69.

Cottrell ML, Hadzic T, Kashuba AD. Clinical pharmacokinetic, pharmacodynamic and drug-interaction profile of the integrase inhibitor dolutegravir. Clin Pharmacokinet. 2013 Nov;52(11):981-94

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (4)

Terapêutica Antirretroviral

ITIs

Farmacocinética

(24)

Fármaco (marca

comercial)

Apresentação

Posologia

Raltegravir (Isentress®) Cp 400mg 1 cp 2xdia

Elvitegravir 85 e 150 mg 1 cp 1xdia

Elvitegravir + Cobicistate +

Emtricitabina + Tenofovir 150 mg+150 mg+200 mg+245 mg 1 cp 1xdia,

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (5)

Terapêutica Antirretroviral

ITIs

Reacções adversas

European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014.

Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008;359:339-354 Raffi F, et al. IAC 2012. Abstract ThLBB04



Efeitos gastrointestinais (náuseas, diarreia)





CPK, miopatia e rabdomiólise - RAL



Aumento das transaminases – EVG e DTG



Aumento da Creatinina Sérica -DTG



Erupção cutânea – RAL



Síndroma Stevens-Johnson

Inibidores de transferência de cadeia da Integrase – ITIs (6)

Terapêutica Antirretroviral

(25)



Primeiro fármaco de uma nova classe

terapêutica, os antagonistas dos correceptores

CCR5



Pertence a uma classe mais geral de

antirretrovirais, os Inibidores de Entrada



Até à data é o único desta classe aprovado no

tratamento da infecção por VIH (2007)



Só tem actividade em vírus com tropismo CCR5

Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250

Maraviroc

(MRV)

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (1)

Terapêutica Antirretroviral

IEs



O MRV liga-se selectivamente e reversivelmente ao correceptor humano da

quimiocina CCR5, impedindo o VHI-1 com tropismo para o correceptor CCR5 de

entrar nas células



É activo apenas contra estirpes de VIH com tropismo CCR5.



Não apresenta actividade contra estirpes virais que usam o correceptor CXCR4

ou que têm tropismo duplo/misto

Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250. Raymond Yost, et al. Maraviroc: A Coreceptor CCR5 Antagonist for Management of HIV Infection. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(8):715-726.

Mecanismo de acção

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (2)

Terapêutica Antirretroviral

(26)



A resistência aos antagonistas dos correceptores CCR5 pode dar-se por

dois mecanismos distintos

- Desenvolvimento de mutações que originam alterações no envelope do vírus,

permitindo a ligação ao co-receptor não obstante a presença do antagonista

- Mudança de tropismo

Lieberman-Blum S, Fung H, Bandres J. Maraviroc; a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clin Ther. 2008;30:1228-1250.

Hughes A, Barer T, Nelson M. New treatment options for HIV salvage patients: an overview of second generation PIs, NNRTIs, integrase inhibitors and CCR5 antagonists. J

Infect. 2008;57:1-10.

Mecanismo de resistência

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (3)

Terapêutica Antirretroviral

IEs



Ligação às proteínas - 75%, principalmente à albumina e



1 glicoproteína



T

1/2

plasmática (14-18 h)



Metabolizado pelo CYP3A4



Substrato para a glicoproteína-P



É necessário ajuste de dose quando é administrado em combinação com

inibidores ou indutores potentes do CYP3A4



É necessário ajuste de dose na insuficiência renal

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (4)

Terapêutica Antirretroviral

IEs

(27)

Fármaco (marca

comercial)

Apresentação

Posologia

Maraviroc (Celsentri®) Cp 300mg 1 cp 2xdia

Dickinson L. Pharmacokinetics and drug–drug interactions of antiretrovirals: An update. Antiviral Research. Volume 85, Issue 1, January 2010, Pages 176–189

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (5)

Terapêutica Antirretroviral

IEs

European Guidelines for treatment of HIV infected adults in Europe. Avaiable at http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf. 2013. Accessed January 2, 2014



Hepatotoxicidade – pode ser precedida por uma reacção alérgica sistémica

(erupção cutânea, eosinofilia)



Tonturas/ Hipotensão ortostática



Risco aumentado de eventos CV (eventos isquémicos, IAM)



Infecções do tracto respiratório superior

Inibidoses da Entrada (IEs) - Antagonistas dos correceptores CCR5 (6)

Terapêutica Antirretroviral

IEs

(28)

Inibidoses da Fusão - IFs (1)

Terapêutica Antirretroviral

IFs

Enfurvirtida

(T20)



Primeira classe de antirretrovirais a actuar a nível

extracelular pelo que o seu mecanismo de acção

único proporciona opções adicionais para os

doentes que são altamente resistentes ao

tratamento



Injectável (SC)



Polipéptido (36 aa)



€€€



Actua a nível extracelular de modo a evitar a fusão do VIH

com as células CD4 ou outro alvo.



O T20 liga-se ao domínio transmembranar da gp41

impedindo assim a sua alteração conformacional, a qual é

necessária para completar o processo de fusão

Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell. 1997;89:263-273.

Weissenhorn W, Dessen A, Harrison SC, Skehel JJ, Wiley DC. Atomic structure of the ectodomain from HIV-1 gp41. Nature. 1997;387:426-430.

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med. 2003;348:2186-2195. Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348:2175-2185

Mecanismo de acção

Inibidoses da Fusão - IFs (2)

Terapêutica Antirretroviral

IFs



Resistência ao T20 encontra-se bem descrita e decorre de substituições de

aminoácidos nas regiões 36-45 do domínio HR1 da gp41 com perda significativa

da actividade do T20



A resistência cruzada com outros agentes antirretrovirais não foi demonstrada

até à data

(29)



Ligação à proteínas (92%)



T

1/2

plasmática (3,8 h)



Não é um inibidor das enzimas do CYP450



Catabolizada nos aminoácidos que a compõem, com subsequente reciclagem dos

aminoácidos no organismo



Não necessita de ajuste à função renal

Patel I, Zhang X, Nieforth K, Salgo M, Buss N. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interaction potential of enfuvirtide. Clin Pharmacokinet. 2005;44:175-186.. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed January 2, 2014

Inibidoses da Fusão - IFs (3)

Terapêutica Antirretroviral

IFs

Farmacocinética

Fármaco (marca

comercial)

Apresentação

Posologia

Enfuvirtida (Fuzeon®)

Sol inj 90mg

1 inj SC 2xdia

Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med. 2003;348:2186-2195 Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348:2175-2185..



Reacções no local de injecção



Reacções de hipersensibilidade



Aumento da incidência de pneumonia bacteriana

Reacções adversas

Inibidoses da Fusão - IFs (6)

Terapêutica Antirretroviral

(30)

www.HIV-druginteractions.org

Terapêutica Antirretroviral

Interacções

Terapêutica Antirretroviral

(31)

Terapêutica Antirretroviral

Recomendações Terapêuticas

A TARc está recomendada a todos os

doentes com infecção crónica por VIH-1

com uma contagem de linfócitos T CD4

+

<350 células/μl (AI)

Terapêutica Antirretroviral

Recomendações Terapêuticas

(32)

R: recomendar a prescrição da TARc.

C: considerar a prescrição da TARc. Para os doentes nestas circunstâncias, alguns especialistas iniciariam a TARc, enquanto outros diferi-la-iam. D: Diferir a prescrição de TARc.

1 Início da TARc recomendado para doentes AgHBe positivo. 2 Início da TARc recomendado para optimizar o efeito do tratamento anti-VHC. 3 O tratamento anti-VHC deve ser priorizado na tentativa de erradicação de VHC e a TARc diferida.

Categoria

Contagem de linfócitos T CD4

+

350-500

> 500

Infecção crónica assintomática por VIH-1 C (BII) D (CIII) Infecção sintomática (eventos B ou C da classificação de CDC, 2003), incluindo tuberculose R (AI) R (AI)

Grávidas R (AI) R (AI)

Casais heterossexuais serodiscordantes para VIH-1 com alto risco de transmissão sexual R (AI) R (AI) Homens que praticam sexo com homens serodiscordantes para VIH-1 e outras vias de transmissão sexual R (AIII) R (AIII) Outras situações associadas à infecção por VIH-1 que não os eventos B ou C de CDC

Nefropatia associada a VIH-1 R (AII) R (AII)

Distúrbios neurocognitivos associados a VIH-1 R (AII) R (AII)

Linfoma de Hodgkin R (CIII) R (CIII)

Tumores associados a Vírus de Papiloma Humano (VPH) R (CII) R (CII) Outros Tumores não associados a VIH necessitando de radio e/ou quimioterapia C (CIII) C (CIII) Doenças autoimunes não esclarecidas C (CIII) C (CIII) Risco elevado de doença cardiovascular (risco estimado >20% aos 10 anos) ou história de doença cardiovascular C (BII) C (BII)

Hepatites víricas crónicas

Infecção crónica por VHB

Necessitando de tratamento anti-VHB R (BII) R (BII) Não necessitando de tratamento anti-VHB C/R1_(BII) _{D (BII)}

Infecção crónica por VHC

Necessitando de tratamento anti-VHC R2

(BII) D3 (BII) Em que o tratamento anti-VHC não é possível ou está contra-indicado R (BII) C (BII)

Terapêutica Antirretroviral

Recomendações Terapêuticas

Quando iniciar (2)

Terapêutica Antirretroviral

Recomendações Terapêuticas

Quando iniciar (3)

• Manifestações clínicas;

• Número de linfócitos T CD4+;

• Valor da carga vírica plasmática;

• Presença de co-morbilidades (AII);

• Nível de preparação do doente.

A decisão de se iniciar a TARc é

individualizada

e

sustentada através dos seguintes elementos:

Recomendações Portuguesas para o tratamento da infeção por VIH-1 e VIH- 2 2012, Coordenação Nacional para a infeção VIH-Sida 2012 Abordagem terapêutica inicial da infeção por vírus de imunodeficiência humana de tipo 1 (VIH-1), em adultos e adolescentes. Norma DGS nº027/2012 de 27/21/2012