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Avaliação da memória operacional, emocional e espacial, em pacientes com epilepsia temporal mesial e pacientes submetidos a lobectomia temporal

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Academic year: 2021

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(1)UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE – CONVÊNIO CENTRO-OESTE. Lara De Vecchi Machado. Avaliação da memória operacional, emocional e espacial, em pacientes com epilepsia temporal mesial e pacientes submetidos a lobectomia temporal. Brasília 2009.

(2) Lara De Vecchi Machado. Avaliação da memória operacional, emocional e espacial, em pacientes com epilepsia temporal mesial e pacientes submetidos a lobectomia temporal. Tese apresentada à Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde.. Orientador: Professor Doutor Carlos Alberto Bezerra Tomaz. Brasília 2009.

(3) “O que a memória ama fica eterno...” Trecho da poesia - Para o Zé- de Adélia Prado. II.

(4) AGRADECIMENTOS Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde pela oportunidade e à Universidade de Brasília pelo suporte físico e conhecimento científico nesses quase sete anos de estudo nessa instituição. Ao Professor Carlos Tomaz pelo crédito cedido a mim quando ingressei nesta jornada acadêmica, pela paciência, amizade e pela valiosa colaboração em meu crescimento pessoal e intelectual ao longo desses anos. À Dra. Jean Frank pela fundamental participação na coleta de dados, na elaboração do projeto e na co-orientação. A Carlos Enrique Uribe Valencia pela elaboração e manutenção dos programas computacionais utilizados e inestimável ajuda no processamento e análise dos dados. À Daniela Barros, Nozelmar Borges, Paola Vieira pela participação em diferentes fases deste projeto sempre me ajudando a resolver problemas em sua elaboração e execução. Ao Dr. Francisco Arruda e Dr. Paulo Ragazzo do Instituto Neurológico de Goiânia pela autorização da realização da pesquisa no Instituto e ajuda na seleção dos pacientes. À Adriana Arruda pela participação ativa no processo de seleção dos pacientes. Ao meu sogro pela disponibilidade incondicional que teve em me levar diversas vezes à Brasília. À Lia Zanotta e Benicio Schimidt pelo apoio imensurável que me deram durante vários momentos de minha vida e pela abertura de sua casa em qualquer momento. À minha tia Claudia pelo seu carinho e grande ajuda na confecção deste trabalho. Às outras pessoas que de alguma forma participaram da minha vida, pois todas elas direta ou indiretamente tornaram possível a realização deste projeto. À minha família pelo apoio e carinho durante esses 31 anos de convivência. Finalmente à três pessoas importantíssimas em minha vida: Deus por me guiar e iluminar em todos os momentos de minha vida. Meu marido pelo seu amor, compreensão, carinho, suporte e motivação que me faz seguir sempre em frente, não me deixando abater. Minha filha pelo seu amor que me faz querer viver sempre.... III.

(5) RESUMO. As crises epiléticas podem gerar importantes impactos cognitivos e comportamentais nos indivíduos que sofrem de epilepsia. As estruturas do lobo temporal medial são vitais para aquisição e consolidação das memórias declarativas juntamente com áreas corticais adjacentes particularmente da região frontal; portanto, uma das funções cognitivas que pode ser afetada por crises epiléticas é a memória declarativa. Neste sentido, o objetivo principal de nosso trabalho foi investigar a função neurocognitiva, particularmente a memória operacional, emocional e espacial, de pacientes com epilepsia temporal medial unilateral e pacientes submetidos à lobectomia unilateral do lobo temporal medial. Para investigação da memória operacional emocional foi utilizado um teste de reconhecimento de faces que possui a capacidade de recrutar, simultaneamente, a participação do lobo frontal (memória operacional) e do lobo têmporo-medial (memória emocional) e para a investigação da memória operacional espacial foi utilizado o teste de reconhecimento espacial com retardo (TRER). Os dados encontrados demonstraram que o fator epilepsia comprometeu significantemente o desempenho nos testes de memória operacional emocional e espacial. Os dados sugerem, ainda, que a remoção cirúrgica do foco epilético promoveu uma melhora na memória operacional, emocional e espacial, destes pacientes, além de diminuir significativamente o número de crises.. Palavras-Chave: Memória emocional, epilepsia, lobo temporal. IV.

(6) ABSTRACT. Epileptic seizures may have important cognitive and behavioral impacts on individuals who suffer from epilepsy. The structures of the medial temporal lobe together with adjacent cortical areas, particularly those in the frontal region, are vital for the acquisition and consolidation of declarative memories. Therefore, one of the cognitive functions that can be affected by seizures is declarative memory. In this sense, the main objective of our work was to investigate neurocognitive function, especially emotional and spatial working memories, of patients with unilateral mesial temporal lobe epilepsy and patients submitted to unilateral lobectomy of the medial temporal lobe. A facial recognition test capable of simultaneously recruiting the frontal (operational memory) and medial temporal lobes (emotional memory) was used to investigate emotional working memory and a spatial recognition test with delay was used to investigate spatial working memory. The results show that the factor epilepsy significantly compromised performance in emotional and spatial working memory tests. The results also show that surgical removal of the epileptic focus improved the emotional and spatial working memories of these patients in addition to significantly reducing the number of seizures.. Key-Words: Emotional memory, epilepsy, temporal lobe. V.

(7) SUMÁRIO 9.4. Comparação entre Grupo x Sexo x Lateralidade (2 x 2 x 2) Agradecimentos Resumo Abstract Sumário Lista de figuras Lista de tabelas Lista Abreviaturas Introdução 1. A formação das memórias 2. Memória Operacional e Memória a longo prazo 3. A memória emocional 3.1. Áreas encefálicas com as emoções 3.1.1. Tronco encefálico 3.1.2. Hipotálamo 3.1.3. Tálamo 3.1.4. Área pré-frontal 3.1.5. Sistema límbico 3.2. A participação do sistema límbico nos mecanismos de memória 3.3. Anatomia da memória emocional 3.4. Modulação da memória emocional 4. A memória espacial 4.1. Estruturas neurais relacionadas com a memória espacial 5. Epilepsia e cognição 5.1. Efeitos da epilepsia do lobo temporal na memória 6. Objetivos 6.1. Objetivo geral 6.2. Objetivos específicos 7. Metodologia 7.1. Sujeitos 7.1.2. Critérios de inclusão 7.2. Avaliação cognitiva 7.2.1. Teste de memória operacional e emocional 7.2.2. Teste de reconhecimento espacial com retardo - TRER 7.2.3. Teste de registro de tempo em reação (Reflex) 8. Descrição das análises estatísticas 9. Resultados 9.1. Análise descritiva dos grupos 9.2. Comparação fator Epilepsia x Sexo (2 x 2) 9.3. Comparação entre Grupo x Gênero (3 x 2) VI. 48 iii iv v vi viii ix x 11 12 13 16 17 17 18 18 18 18 20 20 22 26 27 29 33 37 37 37 37 37 38 39 40 42 43 44 45 45 46 48.

(8) 9.4. Comparação entre Grupo x Sexo x Lateralidade (2x2x2) 9.5. Comparação entre Grupo x Lateralidade 9.6. Tabela geral dos dados nos testes Reflex, DNMTS e TRER 10. Discussão 11. Conclusão Referências bibliográficas Anexos Anexo A – Parecer do Comitê de Ética em pesquisa da Universidade Federal de Goiás Anexo B – Termo de Consentimento livre e esclarecido Anexo C - Artigos. VII. 49 51 54 54 58 59 67 67 69 70.

(9) Lista de Figuras Figura 1. Classificação da memória Figura 2. Diferentes valências emocionais utilizadas no DNMTS Figura 3. Esquema de uma tentativa do teste TRER Figura 4. Tela do teste Reflex Figura 5. Tempo de reação no Reflex do conjunto Pré-cirurgia e Póscirurgia, representando o fator epilepsia, e no controle, representando os sujeitos sem epilepsia. Figura 6. Tempo de reação no DNMTS do conjunto Pré-cirurgia e Póscirurgia, representando o fator epilepsia, e no controle, representando os sujeitos sem epilepsia. Figura 7. Porcentagem de acerto no DNMTS do conjunto Pré-cirurgia e Pós-cirurgia, representando o fator epilepsia, e no controle, representando os sujeitos sem epilepsia. Figura 8. Tempo de reação no TRER do conjunto Pré-cirurgia e Póscirurgia, representando o fator epilepsia, e no controle, representando os sujeitos sem epilepsia. Figura 9. Tempo de reação no Reflex dos grupos Controle, Pré e Póscirurgia. Figura 10. Tempo de reação no DNMTS dos grupos Controle, Pré e Póscirurgia. Figura 11. Porcentagem de acerto no DNMTS nos sujeitos com lesão esquerda e direita dos grupos Pré- e Pós-cirúrgico. Figura 12. Tempo de reação no TRER dos sujeitos com lesão esquerda e direita dos grupos Pré- e Pós-cirúrgico. Figura 13. Tempo de reação no Reflex dos sujeitos com lesão à esquerda dos grupos Controle, Pré e Pós-cirurgia. Figura 14. Tempo de reação no DNMTS dos sujeitos com lesão à esquerda dos grupos Controle, Pré e Pós-cirurgia. Figura 15. Porcentagem de acerto no DNMTS dos sujeitos com lesão à esquerda dos grupos Controle, Pré e Pós-cirurgia. Figura 16. Tempo de reação no TRER dos sujeitos com lesão à esquerda dos grupos Controle, Pré e Pós-cirurgia. Figura 17. Porcentagem de acerto no DNMTS dos sujeitos com lesão à direita dos grupos Controle, Pré e Pós-cirurgia.. VIII. 16 41 42 44 46 47 47 48 48 49 50 51 52 52 52 53 53.

(10) Lista de tabelas Tabela 1. Medicações anti-epiléticas por tipos de crise Tabela 2. Dados gerais dos sujeitos Tabela 3. Tempo médio de evolução da epilepsia e tempo médio decorrido da ultima crise Tabela 4. Tempo médio pós-cirúrgico Tabela 5. Tabela Geral dos dados nos Testes Reflex, DNMTS e TRER. IX. 32 39 45 45 54.

(11) Lista de Abreviaturas DNMTS - Delay-no-Matching-to-Sample ou Teste de Escolha Diferente do Modelo TRER - Testes de Reconhecimento Espacial com Retardo Reflex - Teste de Registros de Tempo de Reação. X.

(12) 11 Introdução. A memória é uma das características fundamentais dos seres vivos. Ela nos permite adquirir, reter e utilizar informações e conhecimentos. O déficit, em qualquer tipo de memória, acarreta prejuízos consideráveis à qualidade de vida de um indivíduo. Inúmeros estudos evidenciam que a integridade do lobo temporal mesial é determinante na formação de novas memórias e que seu envolvimento, junto ao do córtex pré-frontal, é crucial durante a formação de memórias a longo prazo (CAMPO et al, 2005; FRANK E TOMAZ, 2003; GASBARRI et al, 2005; KANDEL et al, 2000; TOMAZ et al, 2003;). As memórias declarativas necessitam, para seu correto funcionamento nas etapas de aquisição, de formação e de evocação, da memória operacional (CAMPO et al, 2005; DALGLEISH, 2004; KANDEL et al, 2000; LAH et al, 2006). Apesar disso, enquanto o papel das estruturas do lobo temporal mesial na memória, a longo prazo, está muito bem estabelecido, sua contribuição para a memória operacional ainda permanece controversa. Nesta direção, alguns estudos recentes de neuroimagem em humanos, mostraram a ativação do lobo temporal mesial durante testes de memória operacional. Essa ativação demonstrou ser a mesma nos processos de aquisição, consolidação e evocação. Estes resultados convergem para uma visão emergente de que a memória operacional e a memória a longo prazo compartilham, essencialmente, o mesmo substrato neural (CAMPO et al, 2005). Baseado nestes dados, o objetivo geral deste estudo é de investigar a memória operacional, espacial e emocional, de pacientes que sofrem de epilepsia no lobo temporal mesial, antes e depois de uma lobectomia unilateral. Escolhemos estes dois tipos de estímulos, o emocional e o espacial, para a memória operacional, pois são os estímulos que, sabidamente, recrutam a ação do lobo temporal mesial. Esperamos poder contribuir, de alguma maneira, por meio deste estudo, para um melhor conhecimento sobre as bases neurais de formação da memória operacional espacial e emocional, bem como para um conhecimento mais amplo do impacto da epilepsia temporal mesial e da lobectomia temporal mesial nestes dois tipos de memória..

(13) 12 1. A formação das memórias. A memória é, indubitavelmente, uma das características fundamentais dos seres vivos. Por nos permitir adquirir, reter e utilizar informações e conhecimentos, relacionase de forma íntima com a aprendizagem. A diferença básica reside no fato de que o termo aprendizagem é usado para designar o primeiro estágio da memória, a aquisição de novas informações, enquanto a memória refere-se ao processo de retenção de uma informação, a curto e longo prazo, e depende da consolidação e da evocação (KETY, 1982; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Ainda no século passado foram definidos os conceitos de memória primária e memória secundária, que evoluíram , posteriormente, para memória de curto prazo – MCP - caracterizada pela retenção de informações, por apenas alguns segundos, e com capacidade limitada; e memória de longo prazo – MLP - informações por intervalos de tempo infinitos (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). A partir de análises etiológicas e neurobiológicas do comportamento, considerase a existência de duas classes distintas de memória. Uma classe, chamada de filogenética, está presente em todos os seres vivos e determina a característica de uma espécie. Este tipo de memória é resultado do processo evolucionário, envolve a seleção de caracteres biologicamente vantajosos ao longo de muitas gerações e é transmitida às gerações seguintes como um patrimônio ou “memória genética” (DALGLEISH, 2004; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Outra classe é a denominada memória ontogenética, adquirida por cada indivíduo, mediante experiências diárias, em um processo de aprendizagem, e não é transmitida geneticamente a gerações futuras com a reprodução. Além de diferentes classes de memórias, existem, também, diferentes sistemas de memórias que serão abordados mais à frente (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). (ver figura 1). A formação da memória começa com a aquisição de informações que chegam aos sistemas sensoriais sob a forma de estímulos. Essas informações são armazenadas de forma lábil, com capacidade e duração limitadas (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Armazenadas em forma de MCP, só permanecerão em função da atenção. Quando treinadas, exercitadas e repetidas adquirem uma forma mais.

(14) 13 estável (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Esse processo de formação da MLP é denominado de consolidação. Assim, acredita-se que as informações repetidas na memória de curto prazo possam resultar em memórias de longo prazo por este processo denominado. de. consolidação da memória. Entretanto, alguns pacientes com deficiência na memória de curto prazo são capazes de formar memórias de longo prazo, o que sugere uma independência entre esses sistemas (SARMIENTO et al, 2007). Logo, o que faz com que uma informação seja retida, ou seja, que haja a passagem da aquisição para a retenção, é a qualidade da informação e a freqüência de acesso a essa informação (TOMAZ E COSTA, 2001). O uso futuro das informações armazenadas (memórias) é denominado de evocação e ocorre por estímulos de alguma forma ligados a essa memória. A maioria da literatura referente aos correlatos neuronais da aprendizagem e da memória tem seu foco sobre uma pequena estrutura ou um pequeno conjunto de estruturas cerebrais. Hoje, parece claro que os traços de memória para diferentes sistemas de memória não estão restritos a uma única estrutura cerebral (KANDEL et al, 2000; PACKARD E KNOWLTON, 2002; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Estudos recentes suportam a hipótese de que diferentes regiões do cérebro processam, simultaneamente, estímulos do ambiente interno e externo e de que até mesmo os “localizados” traços de memória, talvez incluam múltiplas regiões cerebrais, traços estes que podem estar distribuídos entre elementos e conjuntos neuronais (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Adicionalmente, investigações recentes com técnicas não-invasivas, têm identificado a participação de diferentes estruturas cerebrais na aquisição, consolidação e evocação de situações aprendidas (SARMIENTO et al, 2007). No momento da evocação, o cérebro necessita recriar, em instantes, memórias que levaram horas para serem formadas. Conseqüentemente, a única forma de avaliar essas memórias é medindo a sua evocação (KANDEL et al, 2000)..

(15) 14 2. Memória operacional e memória a longo prazo. Recentemente, reconheceu-se um terceiro sistema de memória: a memória operacional (SARMIENTO et al, 2007), a qual parece situar-se entre a memória de curto prazo e a memória de longo prazo. Esse sistema de memória refere-se àquela que codifica o contexto temporal específico à informação e que pode ser “apagada” depois de utilizada (KELSSELS et al, 2004; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). Seu papel não é de formar arquivos, mas, sim, de analisar as informações que chegam constantemente ao cérebro, comparando-as com as existentes nas demais memórias declarativas e procedurais, de curta ou de longa duração (KANDEL et al, 2000). É processada pelo córtex pré-frontal e depende da atividade elétrica dos neurônios da região do lobo temporal mesial, pois o córtex pré-frontal recebe axônios procedentes de regiões cerebrais vinculadas à regulação dos estados de ânimo, dos níveis de consciência e das emoções (CAMPO et al, 2005; KANDEL et al, 2000). Os resultados observados em inúmeros estudos evidenciam que a integridade do lobo temporal mesial é determinante na formação de novas memórias. Estudos de neuroimagem demonstram o envolvimento crucial do córtex pré-frontal e do lobo temporal mesial durante a formação de memórias de longo prazo (CAMPO et al, 2005). Enquanto o papel das estruturas do lobo temporal mesial na memória a longo prazo está bem estabelecido, sua contribuição para a memória operacional ainda permanece controversa. Nesta direção, alguns estudos recentes de neuro imagem em seres humanos mostraram a ativação do lobo temporal mesial durante testes de memória operacional. Campo et al (2005) utilizaram o magnetoencefalograma para mensurar em tempo real a atividade do cérebro, enquanto voluntários faziam testes de memória operacional, verbal e espacial. Eles detectaram uma atividade sustentada e materialespecífica do lobo temporal mesial durante a fase de aquisição dos testes. Dois picos de ativação foram observados no lobo temporal mesial esquerdo durante a formação de palavras, em dois períodos de tempo. A ativação do lobo temporal mesial direito foi encontrada na formação da memória espacial. O sistema de memória de longo prazo possui dois tipos de memória. A memória explícita (ou declarativa), que se refere à lembrança consciente de fatos e eventos da vida do indivíduo e a memória implícita (ou procedural), que representa uma coleção.

(16) 15 heterogênea de habilidades não conscientes, as quais incluem a aprendizagem de habilidades e hábitos, e algumas formas de condicionamento associativo simples (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). A memória declarativa compreende dois subtipos de memória: a memória episódica, que representa fatos ou eventos experienciados no contexto espacial, emocional e temporal específicos e inclui informações autobiográficas. E também, a memória semântica que é referente a conhecimentos que independem do contexto, tais como conhecimentos aritméticos, geográficos e históricos, bem como, o significado de palavras e conceitos (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). As memórias declarativas necessitam, para seu correto funcionamento, nas etapas de aquisição, formação e evocação, da memória operacional (DALGHEISH, 2004; KANDEL et al, 2000). As principais estruturas nervosas, responsáveis pela memória declarativa, são duas áreas de intercomunicação no lobo temporal: o hipocampo e o córtex entorrinal (KANDEL et al, 2000). Ambas trabalham em associação e em comunicação com outras regiões do córtex, como o córtex cingulado e o parietal (KANDEL et al, 2000). As principais regiões moduladoras da formação de memórias declarativas são a área basolateral do núcleo amigdalino ou amígdala, localizada no lobo temporal e as grandes regiões reguladoras dos estados de ânimo, alerta, ansiedade e emoções, localizadas à distância: a substância negra, o locus coeruleus, os núcleos da rafe e o núcleo basal de Meynert (FRANK E TOMAZ, 2000; FRANK E TOMAZ, 2003; KANDEL et al, 2000; TOMAZ et al, 2003). Os axônios dessas regiões moduladoras da formação de memórias declarativas atingem o hipocampo, a amígdala e os córtices entorrinal, cingulado e parietal e liberam, respectivamente, os neurotransmissores dopamina, noradrenalina, serotonina e acetilcolina (KANDEL et al, 2000). A amígdala basolateral recebe, na hora da formação das memórias, o impacto inicial de hormônios periféricos, como corticóides e adrenalina, liberados no sangue pelo estresse ou por emoção excessiva. Desta maneira, estas substâncias que modulam as memórias ativando-as, fazem com que estas informações se gravem, em geral, melhor do que as outras (FRANK et al 2001; HASSELMO, 1999; KANDEL et al, 2000; MCGAUGH, 2000; TOMAZ et al 2003)..

(17) 16. Figura 1 - Classificação da memória: CLASSIFICAÇÃO DA MEMÓRIA CLASSES. SISTEMAS. TIPOS. FILOGENÉTICA EPISÓDICA CURTO PRAZO. ONTOGENÉTICA. EXPLÍCITA. SEMÂNTICO. OPERACIONAL HÁBITOS. IMPLÍCITA. LONGO PRAZO. HABILIDADES. CONDICIONAMENTO. 3. A Memória Emocional. As informações emocionais combinam com a memória declarativa evocada para formar. uma. nova. memória. declarativa,. a. memória. declarativa. emocional. (SARMIENTO et al, 2007). Estudos recentes têm mostrado que a amígdala desempenha papel essencial na modulação do armazenamento e na força das memórias (BREWER E MOGHEKAR, 2002; DOLCOS et al, 2005; DOLAN et al, 2000; FRANK et al, 2001; FRANK E.

(18) 17 TOMAZ, 2003; SARMIENTO et al, 2007). Além disso, há evidências de que, geralmente, um individuo não é capaz de se lembrar de eventos traumáticos sucedidos muito cedo em sua vida porque o hipocampo ainda não maturou a ponto de formar memórias conscientemente acessíveis (SARMIENTO et al, 2007). Estudos esclarecem que o estado emocional ativado interfere na consolidação da memória e que, provavelmente, os eventos emocionais são codificados de forma a que resistam à extinção (BRIERLEY et al, 2004; DALGLEISH 2004; MCGAUGH 2002; PHELPS et al, 1997; SARMIENTO et al, 2007).. 3.1. Áreas encefálicas relacionadas com as Emoções. Durante muito tempo acreditou-se que os fenômenos emocionais estariam na dependência de todo o cérebro. Mas pesquisas mais recentes demonstraram que esses fenômenos estão relacionados com áreas específicas do cérebro. Sabe-se hoje que as áreas relacionadas com os processos emocionais ocupam territórios extensos do encéfalo, destacando-se, entre elas, o hipotálamo, a área pré-frontal e o sistema límbico (KANDEL et al, 2000; MELETTI et al, 2006).. 3.1.1. Tronco encefálico. O papel do tronco encefálico é, principalmente, efetuador, agindo basicamente na expressão física das emoções. No tronco encefálico estão localizados vários núcleos de nervos cranianos e viscerais. A ativação destas estruturas, por impulsos nervosos de origem telencefálicas ou diencefálicas, durante estados emocionais, resulta em diversas manifestações físicas que acompanham a emoção, tais como o choro, as alterações fisionômicas, a sudorese, a salivação, o aumento do ritmo cardíaco, etc. Além disto, as diversas vias descendentes, que atravessam ou se originam no tronco encefálico, vão ativar os neurônios medulares, permitindo manifestações periféricas dos fenômenos emocionais, que se fazem por nervos espinhais ou pelos sistemas simpático e parassimpático (KANDEL et al, 2000)..

(19) 18 Outra importante contribuição do tronco encefálico é sua comunicação com o diencéfalo e telencéfalo através de suas vias monoaminérgicas (serotoninérgicas, noradrenérgicas e dopaminérgicas), exercendo, assim, uma ação moduladora sobre os neurônios e os circuitos nervosos existentes nas principais áreas encefálicas relacionadas com o comportamento emocional (KANDEL et al, 2000). 3.1.2. Hipotálamo. Tem papel predominante como coordenador das manifestações periféricas das emoções (KANDEL et al, 2000).. 3.1.3. Tálamo. Lesões ou estimulações do núcleo dorso mesial e dos núcleos anteriores do tálamo já foram correlacionadas com alterações da reatividade emocional em homens e em animais. Ao que parece, entretanto, a importância destes núcleos na regulação do comportamento emocional decorre de suas conexões. O núcleo dorso mesial liga-se ao córtex da área pré-frontal, ao hipotálamo e ao sistema límbico (KANDEL et al, 2000). Os núcleos anteriores ligam-se ao corpo mamilar e ao córtex do giro do cíngulo, fazendo parte de circuitos do sistema límbico (KANDEL et al, 2000).. 3.1.4. Área pré-frontal. Corresponde a um córtex de associação supramodal e, como já detalhado anteriormente, está relacionado com as funções cognitivas, possuindo um papel importante no controle do comportamento emocional (DALGLEISH, 2004; KANDEL et al, 2000).. 3.1.5. Sistema límbico.

(20) 19. É um sistema relacionado, fundamentalmente, com a regulação dos processos emocionais e do sistema nervoso autônomo, constituído pelo lobo límbico e pelas estruturas subcorticais que se relacionam (KANDEL et al, 2000; PATTERSON E SCHIMIDT, 2003). Os componentes corticais do lobo límbico são: o giro do cíngulo, o giro para-hipocampal e o hipocampo (KANDEL et al, 2000). Os componentes subcorticais são os corpos amigdalóides, área septal, núcleos mamilares, núcleos anteriores do Tálamo e os núcleos habenulares (KANDEL et al, 2000).. Conexões do sistema límbico: Intrínsecas: Os diversos componentes do sistema límbico mantêm entre si numerosas e complexas intercomunicações. Uma das mais conhecidas é o circuito de Papez que faz a ligação do hipocampo, fórnix, corpo mamilar, fascículo mamilotalâmico, núcleos anteriores do tálamo, cápsula interna, giro parahipocampal e novamente ao hipocampo, fechando o circuito (DALGLEISH, 2004; KANDEL et al, 2000). Porém, existem muitas outras conexões ainda pouco estudadas, como as recíprocas do corpo amigdalóide e a área septal (KANDEL et al, 2000). Extrínsecas: Aferentes: Há evidências de que todas as modalidades de informações sensoriais têm acesso ao sistema límbico, embora nem sempre de forma direta. A maioria delas é antes processada nas áreas corticais de associação secundária e terciária e penetram no sistema límbico por vias que chegam ao giro parahipocampal, principalmente na área entorrinal, de onde passam ao hipocampo e daí para outros locais do sistema límbico, através de suas complexas e numerosas intercomunicações (KANDEL et al, 2000). Ainda, a propósito das conexões aferentes do sistema límbico, cabe lembrar as numerosas projeções serotoninérgicas e dopaminérgicas oriundas da formação reticular (KANDEL et al, 2000), além da via de reação emocional de emergência feita entre o.

(21) 20 tálamo e a amígdala, a qual será abordada novamente no tópico da anatomia da memória emocional. Eferentes: As conexões eferentes do sistema límbico são importantes por que, através delas, este sistema participa dos mecanismos que desencadeiam o comportamento periférico e expressivo dos processos emocionais e, ao mesmo tempo, controlam a atividade do sistema nervoso autônomo. Essas funções são exercidas, fundamentalmente, pelas conexões que o sistema límbico mantém com o hipotálamo e com a formação reticular (KANDEL et al, 2000). Portanto, como o hipotálamo e a formação reticular têm conexões diretas com os neurônios pré-ganglionares do sistema autônomo, isto permite ao sistema límbico participar do controle do sistema autônomo, o que é especialmente importante na expressão das emoções (KANDEL et al, 2000).. 3.2. A Participação do sistema límbico nos mecanismos de memória. Acredita-se que a memória a curto prazo dependa do sistema límbico, que está envolvido nos processos de retenção e consolidação de informações novas e, possivelmente, em seu armazenamento temporário e transferência para áreas neocorticais de associação para seu armazenamento permanente (TOMAZ et al, 2003). As duas principais estruturas do sistema límbico envolvidas nos processos de retenção e consolidação da memória são o hipocampo e a amígdala (KANDEL et al, 2000).. 3.3. Anatomia da Memória Emocional. Nos seres humanos, as amígdalas (da palavra grega para “amêndoa”) são feixes em forma de amêndoas, de estruturas interligadas, situadas acima do tronco cerebral, perto da parte inferior do anel límbico (SARMIENTO et al, 2007). Há duas amígdalas, uma de cada lado do cérebro. O hipocampo e a amígdala formavam duas partes-chave do rinencéfalo, o qual, na evolução, deu origem ao córtex e depois ao neocórtex.

(22) 21 (CARDINAL et al, 2002; SARMIENTO et al, 2007). Essas estruturas límbicas são responsáveis por grande ou pela maior parte do aprendizado e da memória, sendo as amígdalas as especialistas em questões emocionais, ou a nossa memória emocional (CARDINAL et al, 2002; SARMIENTO et al, 2007). Neuroanatomicamente, a amígdala é composta de vários subnúcleos, e os dois subnúcleos mais especificamente envolvidos em processos emocionais são o basolateral e o central (MCGAUGH, 2002). Quando extirpadas do cérebro, o resultado é uma incapacidade de avaliar o significado emocional dos fatos; esse mal é, às vezes, chamado de “cegueira afetiva” (SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ E COSTA, 2001). LeDoux (1993) mostrou que sinais sensoriais visuais ou auditivos são dirigidos primeiro para o tálamo e, depois, por uma única sinapse, para a amígdala; um segundo sinal do tálamo é encaminhado para o neocórtex (CARDINAL et al, 2002). Essa rede permite que a amígdala responda antes do neocórtex. Essa descoberta põe abaixo a idéia de que a amígdala depende totalmente de sinais do neocórtex para formular suas reações emocionais. A amígdala pode acionar uma resposta emocional por essa rota de emergência, no mesmo momento em que um circuito ressonante paralelo é iniciado entre a amígdala e o neocórtex, traçando um plano de ação mais refinado. Anatomicamente, o sistema emocional pode agir de modo independente do neocórtex (CARDINAL et al, 2002; SARMIENTO et al, 2007). Algumas reações e lembranças emocionais podem se formar sem qualquer participação consciente e cognitiva. Essa passagem parece permitir que a amígdala seja um repositório de impressões emocionais (CARDINAL et al, 2002; SARMIENTO et al, 2007). A pesquisa de LeDoux (1993) sugere que o hipocampo, há muito considerado como a estrutura chave do sistema límbico, esteja mais envolvido com o registro e a atribuição de sentido aos padrões perceptivos do que a reações emocionais. A principal contribuição do hipocampo está em fornecer uma precisa memória de contexto, o que é vital para o significado emocional. É o hipocampo que reconhece o significado das informações, enquanto a amígdala retém o sabor emocional que os acompanha (BREWER E MOGHEKAR, 2002; SARMIENTO et al, 2007). O cérebro utiliza métodos simples, mas precisos, para registrar memórias emocionais com o uso de uma força especial. Os mesmos sistemas de alarme neuroquímicos que preparam o corpo para reagir às emergências com a resposta de lutafuga de Cannon, também gravam vividamente o momento na memória (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007). Existem evidências de que o envolvimento da.

(23) 22 amígdala na memória se deve à ação localizada de vários neurotransmissores, incluindo hormônios liberados sob estresse, como a epineferina e o cortisol. Em geral, as áreas corticais pré-frontais governam nossas reações emocionais desde o início (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007). A maior projeção de informação sensorial do tálamo não vai para a amígdala, mas para o neocórtex e seus muitos centros, que a absorvem e dão sentido ao que se percebe. Essa informação e nossa resposta a ela são coordenadas pelos lobos pré-frontais, local de planejar e organizar ações para um objetivo, incluindo os emocionais (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007). No neocórtex, uma série em cascata de circuitos registra e analisa essa informação, compreendendo-a para, através dos lobos pré-frontais, organizar uma reação. Se no processo é exigida uma resposta emocional, são os lobos pré-frontais que a ditam, trabalhando em conjunto com a amígdala e outros circuitos do cérebro emocional. Essa progressão, que permite discernimento na resposta emocional, é o esquema padrão, com significativa exceção das emergências emocionais. Quando uma emoção dispara, em poucos momentos os lobos pré-frontais efetuam o equivalente a um cálculo da proporção de risco/vantagem das miríades de reações possíveis e apostam na que lhe parece melhor. Sinaliza o quando atacar, quando fugir, quando apaziguar, persuadir, atrair simpatia, fechar-se, provocar culpa, lamentar, e assim por diante. A resposta neocortical é mais lenta em tempo cerebral que o mecanismo de seqüestro por ser mais complexa e envolver mais circuitos. É mais criteriosa e ponderada, pois o pensamento antecede o sentimento (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007). Neuropsicólogos que estudam o humor de pacientes com danos em partes dos lobos frontais determinaram que uma das tarefas do lobo pré-frontal esquerdo é de agir como um termostato nervoso, regulando emoções desagradáveis (SARMIENTO et al, 2007). O lobo pré-frontal direito é local de sentimentos negativos, tais como medo e agressão, enquanto o esquerdo, refreia essas emoções brutas, provavelmente inibindo o lobo direito. Se a amígdala, muitas vezes, age como um disparador de emergência, o lobo pré-frontal esquerdo parece fazer parte da chave que desliga a emoção perturbadora (SARMIENTO et al, 2007). Essas ligações pré-frontal-límbicas são cruciais na vida mental, indo muito além do simples refinamento da emoção; na realidade, são essenciais para nos fazer navegar em meio às decisões que mais contam na vida (SARMIENTO et al, 2007)..

(24) 23 3.4 . Modulação da Memória Emocional. Os estados de ânimo, as emoções, o nível de alerta, a ansiedade e o estresse modulam fortemente as memórias (DOLCOS et al , 2005; FRANK E TOMAZ, 2000; FRANK et al 2001; GASBARRI et al, 2005; GUYTON E HALL,. 2002;. SARMIENTO et al, 2007). Cahill e McGaugh (1995), em um estudo para testar se a memória a longo prazo é facilitada pelo grau do conteúdo emotivo de uma informação, observaram que indivíduos que assistiram a uma versão mais emocional de um filme lembram a história com mais detalhes do que os que viam uma versão neutra. Com base neste achado, vários estudos empregaram o mesmo paradigma de histórias para estudar os efeitos de lesões da amígdala sobre a memória. Um destes estudos (ADOLPH et al, 1997) observou que indivíduos com a doença de UrbachWiethe (síndrome em que há lesão bilateral da amígdala com preservação do hipocampo) não apresentaram uma evocação mais nítida da versão mais estimulante da história, como foi visto em estudos com indivíduos não lesados. Esses achados sugerem que a amígdala pode ter um papel específico à modulação emocional da memória (FRANK et al, 2001; SARMIENTO et al, 2007). Vários outros estudos de avaliação da memória emocional em pacientes com lobectomia temporal levantaram a possibilidade de que o substrato neural da memória emocional pode se estender a circuitos neuronais dentro da região mesial do lobo temporal (BAXTER et al, 2007; BREWER E MOGHEKAR, 2002; DOLCOS et al , 2005; FRANK E TOMAZ, 2000; FRANK E TOMAZ, 2003; TOMAZ et al, 2003), pois lesões no lobo temporal mesial resultam em uma profunda inabilidade de formar memória declarativa, memória para novos eventos e fatos. O primeiro caso clássico descrito na literatura, em que se constatou este tipo de amnésia, foi no paciente H.M., que teve removido seus dois lobos temporais mediais cirurgicamente para tratamento de epilepsia, e após a cirurgia apresentou uma profunda amnésia anterograda (BREWER E MOGHEKAR, 2002). As funções do lobo temporal mesial vêm de uma complexa interligação de várias sub-regiões distintas, e cada sub-região contribui separadamente para a formação da memória (BREWER E MOGHEKAR, 2002; FRINGS et al, 2008). As estruturas do.

(25) 24 lobo temporal mesial são: amígdala, córtex entorrinal e parahipocampal, e hipocampo ( BREWER E MOGHEKAR, 2002; FRINGS et al, 2008). Existem mecanismos neurais e hormonais específicos que modulam a memória para estímulos emocionais que não estão envolvidos normalmente por estímulos nãoemocionais (DOLAN et al, 2000; HAMANN, 2001). Esses mecanismos parecem operar em parte pelo recrutamento de mecanismos cognitivos gerais como a atenção e, em parte, com mecanismos próprios ativados pela emoção (DOLAN et al, 2000; HAMANN, 2001). Dados relevantes de estudos com neuroimagens (PET- tomografia por emissão de pósitrons e fMRI- ressonância magnética funcional), sobre drogas e estimulação elétrica neural sugerem que a emoção tem efeito na memória explícita de duas maneiras, e nas duas ocorre mediação da amígdala: 1) Efeitos sobre a aquisição, que incluem um aumento na atenção; 2) Efeitos sobre a consolidação, que incluem a liberação de hormônios do estresse (BREWER E MOGHEKAR, 2002; DOLCOS et al , 2005; HAMANN, 2001; TOMAZ et al , 2003). Foi observado, em estudos de neuroimagem, que uma maior ativação da amígdala, da ínsula e de algumas regiões do lobo frontal, durante a apresentação de estímulos emocionais apresentam correlação positiva com a evocação de uma memória declarativa a longo prazo (BAXTER et al, 2007; BREWER E MOGHEKAR, 2002; DOLAN et al, 2000; DOLCOS et al, 2005; FRANK et al , 2001; HAMANN, 2001; MCGAUGH, 2002; TOMAZ et al, 2003;), indicando que as estruturas do lobo temporal mesial são fundamentais na aquisição, consolidação e evocação de memórias emocionais. Sustentando esta visão, estudos recentes com neuroimagem demonstram a ativação destas mesmas áreas do lobo temporal mesial, consideradas como cruciais para aquisição e consolidação da memória durante a evocação de memórias emocionais. (BELL E GIOVAGNOLI, 2007 ; DOLAN et al, 2005; FRANK et al, 2001; HAMANN, 2001). Em. resumo,. estudos. de. neuroimagem. promoveram. uma. importante. convergência entre os achados de estudos acerca de atividade elétrica, drogas, lesões e estudos neuropsicológicos. Isso possibilitou concluir que a amígdala e outras áreas límbicas estão envolvidas tanto na aquisição e consolidação como na evocação da memória emocional. (BELL E GIOVAGNOLI, 2007 ; DOLAN et al , 2000; DOLCOS et al, 2005; FRANK et al, 2001; GASBARRI et al, 2005; HAMANN, 2001)..

(26) 25 O núcleo chave na modulação das fases iniciais da consolidação é a região basolateral do núcleo amigdalino, ou amígdala, cujo papel é essencial às memórias de eventos de alto conteúdo emocional, de aversão ou não (FRANK et al, 2001; FRANK E TOMAZ, 2003; KANDEL et al, 2000; TOMAZ et al, 1992; TOMAZ et al, 2003). Essa estrutura envia fibras ao córtex entorrinal e diretamente ao hipocampo, através das quais exerce seu papel modulador (CARDINAL et al, 2002; KANDEL et al, 2000; TOMAZ et al, 2003). A amígdala é a única estrutura do sistema nervoso central que recebe informações de todos os sistemas sensoriais e, por sua posição anatômica privilegiada, exerce papel ponderador, interpreta informações enviando respostas emocionais, autonômicas e liberação hormonal (CARDINAL et al, 2002; KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007) . A amígdala basolateral responde a numerosos estímulos periféricos, tanto sensoriais como hormonais e vegetativos. As vias correspondentes atingem essa estrutura por meio de sinapses no córtex entorrinal, o qual pode ser visto como um grande filtro e processador intermediário de informação dirigida: a) ao hipocampo para seu processamento em termos de consolidação da memória de curta ou de longa duração, e/ou de evocação; b) à amígdala basolateral para sua análise em termos de estado de alerta ou de nível de emoção (KANDEL et al, 2000; SARMIENTO et al, 2007; TOMAZ et al, 2003). Na fase inicial da consolidação da memória de curta e de longa duração, além de haver intervenção da amígdala basolateral, ocorre a mediação por receptores dopaminérgicos tipo D1, p-noradrenérgicos e setotoninérgicos tipo 1 A, localizados no córtex entorrinal (KANDEL et al, 2000). Esses receptores respondem a terminações de axônios procedentes da substância negra, do locus coeruleus e dos núcleos da rafe, respectivamente (KANDEL et al, 2000). A modulação da memória de curta duração se dá na fase inicial de sua consolidação por receptores dopaminérgicos tipo D1, βnoradrenérgicos e seretoninérgicos tipo 1 (KANDEL et al, 2000). Os efeitos desta modulação são complexos, porque estas vias produzem efeitos desiguais em ambas as estruturas (KANDEL et al, 2000). Portanto, é impossível prever como um determinado nível de alerta, ansiedade ou emoção pode regular, para mais ou para menos, a consolidação da memória de curta e a de longa duração, logo depois de ambas serem adquiridas (KANDEL et al, 2000). Mas a amígdala não é crucial para a aprendizagem e não é o local de retenção da memória emocional, mas parece ter uma função integrativa na orquestração de.

(27) 26 propriedades emocionais. A ação da amígdala é como de um jato de tinta direcionado ao estímulo para que as informações sejam consolidadas de forma mais duradoura (FRANK E TOMAZ, 2003; TOMAZ et al , 2003). A amígdala e o hipocampo são partes importantes de um mecanismo sinergista do lobo temporal mesial, em que a amígdala é importante para o conteúdo emocional da memória explícita e o hipocampo é essencial para a própria memória explícita (BREWER E MOGHEKAR, 2002; DOLCOS et al, 2005; HAMANN, 2001). Recentemente, achados evidenciam uma lateralidade da amígdala relacionada com o gênero na modulação da memória emocional, sugerindo que o efeito modulador da amígdala esteja relacionado com a amígdala direita nos homens e com a amígdala esquerda nas mulheres, para a memória emocional (CAHILL et al, 2001; FRANK et al, 2001; GASBARRI et al,. 2006;. HAMANN, 2001; TOMAZ et al, 2003). Com o intuito de diferenciar o papel das duas amígdalas sobre a memória emocional, os estudos são inconclusivos, porém levantam a possibilidade de uma diferença específica entre os hemisférios cerebrais, na ativação da amígdala: a amígdala direita processaria os aspectos implícitos de informações afetivas, bem como recuperação implícita e explícita da informação relativas à emoção, enquanto que a amígdala esquerda estaria mais envolvida nos processos de estímulos ameaçadores, particularmente no estágio de aquisição (FRANK E TOMAZ, 2003). Estímulos relacionados com a imagem seriam melhor modulados pela amígdala direita, enquanto que os processos baseados na linguagem envolveriam a amígdala esquerda (BATUT et al, 2006; FRANK E TOMAZ , 2003). Estudos de neuroimagem sobre os efeitos da epilepsia na memória de pacientes com epilepsia de lobo temporal demonstram que esses pacientes não apresentam um aumento de atividade das estruturas do lobo temporal mesial observadas nos controles e sim uma diminuição durante a realização de testes de memória (CHEUNG et al, 2006). Esta observação gera uma questão crucial sobre a qualidade do dano cognitivo em pacientes com lesão localizada em região temporal média: será que pacientes com epilepsia de lobo temporal são sensíveis aos efeitos modulatórios da amígdala sobre os processos de consolidação da memória e qual será a repercussão deste fenômeno em termos da lateralidade do prejuízo? Confrontando este problema, Frank e Tomaz (2001) investigaram diferenças entre grupos de pacientes submetidos à lobectomia temporal direita ou esquerda na evocação de duas narrativas com um paradigma anteriormente empregado por Cahill (1995). Mostraram que os pacientes com lesão a direita.

(28) 27 manifestaram uma facilitação da evocação da história mais emocionante em patamares semelhantes ao grupo controle, mas o grupo com lesão a esquerda não apresentou esta facilitação. Estes achados indicam que os fenômenos de facilitação da memória acompanham os padrões de prejuízo lateralizado e provavelmente dependem da modalidade de memória. Outros estudos sobre memória emocional em pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial mostraram que devido ao déficit de funcionamento da amígdala e hipocampo esses pacientes apresentam um prejuízo no reconhecimento de expressões faciais emocionais, principalmente de medo, quando comparado a controle e a pacientes com outros focos epilépticos. E que esse prejuízo é maior em pacientes com epilepsia temporal mesial à direita (BATUT et al, 2006; BENGNER et al, 2006; MCCLELLAND et al, 2006; MELETTI et al, 2006; PHELPS et al, 1997).. 4. A Memória Espacial. A memória espacial é uma das principais memórias empregadas na sobrevivência de uma espécie animal, pois está relacionada com sua habilidade em adquirir e utilizar informações ambientais, gerando os chamados “mapas cognitivos”. Esses mapas envolvem uma organização, na memória, de dicas ambientais, de acordo com a relevância das relações espaciais entre essas dicas (EICHENBAUM, 1999; VIEIRA, 2006). A literatura em geral descreve essa memória quanto a dois tipos de referências. A primeira - referência alocêntrica – é definida como a relação espacial do indivíduo com elementos do ambiente, especialmente objetos e paisagens; a segunda – referência egocêntrica – especifica a localização e orientação com respeito ao observador propriamente dito, que utiliza o seu próprio posicionamento do corpo para traçar coordenadas, como direita/esquerda (POTI, 2000; MA et al, 2003; POTI et al, 2005). Pelo fato de a memória espacial estar associada à sobrevivência das espécies, diversos estudos (de insetos a seres humanos) têm sido realizados para verificar como esta memória é processada..

(29) 28. 4.1. Estruturas Neurais relacionadas com a Memória Espacial. A importância do lobo temporal mesial, incluindo a formação hipocampal, bem como seu envolvimento na aquisição e armazenamento de informação a longo prazo já estão bem estabelecidos (TUON et al, 2006). Existem amplas evidências de que o lobo temporal mesial exerce verdadeiramente um papel específico à aquisição da informação contextual. Uma das mais importantes informações contextuais, em nossas funções de vida diária, está relacionada com características espaciais. Problemas na memória espacial podem resultar em profundos prejuízos para nossas atividades de vida (KELSSELS et al, 2004). A memória espacial não é uma construção unitária e pode ser dividida em vários subprocessos, cada um com seu papel. Este conceito sugere que o hemisfério esquerdo é especializado em processos de relação espacial (como abaixo/ acima ou. direita/. esquerda) e o hemisfério direito no processo de métrica espacial (ex: lembrar que a cadeira está localizada a 2 metros da janela) (KELSSELS et al, 2004). Estudos neuroanatômicos indicam que a memória espacial parece ser processada, principalmente, no lobo temporal mesial (JONES E WILSON, 2005; KUMARAN E MAGUIRE, 2005; SQUIRE et al, 2004; SOMMER et al, 2005; TUON et al, 2006; ZOLA-MORGAN E SQUIRE, 1993). Dentre as estruturas do lobo temporal mesial, o hipocampo vem sendo descrito como essencial à consolidação da memória espacial (EICHENBAUM, 1999; VIEIRA, 2006). Acredita-se que o hipocampo seja responsável pela criação e pelo uso dos mapas cognitivos. Existem evidências experimentais que fundamentam esse argumento: 1) Estudos realizados em animais mostram que danos no hipocampo ou nas suas conexões resultam em um profundo déficit na memória espacial, freqüentemente sem nenhum efeito sobre outra memória que não seja espacial (BEST et al, 2001; BROADBENT et al, 2004; EICHENBAUM, 1999) 2)Trabalhos neurofisiológicos têm demonstrado que a ativação das células do hipocampo está associada à localização do animal no espaço, sugerindo um papel central do hipocampo na codificação desse tipo de informação (EICHENBAUM, 1999; KUMARAN E MAGUIRE, 2005;). A participação do hipocampo na memória espacial é fundamentada por diversos estudos, desde os que descrevem os efeitos de lesões cerebrais em pacientes até os que.

(30) 29 promovem lesões em animais experimentais, como ratos e macacos (BELL E GIOVAGNOLI, 2007; CHIARAVALLOTI E GLOSSER, 2004; FRINGS et al, 2008; MESSAS et al, 2008). Estudos sobre efeitos de lesões no hipocampo de animais constataram que o hipocampo possui um papel importante na retenção da memória espacial a longo prazo e também que lesões em sua porção dorsal, e não na ventral, acarretam déficit significativo no desempenho de testes de memórias espacial e operacional (EICHENBAUM, 1999). Em trabalho utilizando a técnica de neuroimagem Sommer et al (2005) observaram uma contribuição específica da ativação do hipocampo, córtices perirrinal, entorrinal e parahipocampal durante o processo de aquisição de memórias espacial (de localização de objetos) e o subseqüente favorecimento da memória episódica espacial, corroborando com outros estudos de memória espacial (CHEUNG et al, 2006; EICHENBAUM, 1999; KELSSELS et al, 2004; KUMARAN E MAGUIRE, 2005). Parslow et al (2005), utilizando um sistema de realidade virtual tridimensional, investigaram o papel do hipocampo na referência alocêntrica da memória espacial, em pacientes com dano hipocampal seletivo. Os autores observaram que o paciente com dano hipocampal havia tido significativamente mais erros durante o teste do que os do grupo de sujeitos sãos. Além destes resultados, os autores também observaram efeito de lateralização, pois o grupo de pacientes com lesão à direita apresentou um desempenho significativamente pior no teste do que o grupo de pacientes com lesão à esquerda. Estes resultados apóiam a hipótese de que o hipocampo exerce um importante papel na memória espacial, e, mais especificamente, o hipocampo direito (ALESSIO et al, 2004a). Nem todas as estruturas do lobo temporal mesial possuem o mesmo papel no processamento da memória espacial; para tentar entender a participação de cada estrutura do lobo temporal mesial, vários estudos com lesões foram desenvolvidos (BELL E GIOVAGNOLI, 2007; ZOLA-MORGAN E SQUIRE, 1993). Ploner et al (2000) investigaram o papel dos córtices entorinal e parahipocampal no processamento da memória espacial, estudando pacientes com lesões nestas estruturas. O grupo lesado, somente no córtex entorinal, respondeu ao teste sem nenhum déficit, mas o grupo com lesões nos córtex entorinal e parahipocampal apresentou comprometimento no desempenho. Os autores concluíram, com estes resultados, que o córtex parahipocampal estaria envolvido na consolidação da informação espacial,.

(31) 30 enquanto o córtex entorinal parece não participar desta tarefa; estes achados concordam com outros estudos.. 5. Epilepsia e Cognição. A epilepsia é a doença neurológica mais comumente encontrada na população em geral. Uma crise, ou convulsão epiléptica, é uma pertubação fisiopatológica paroxística transitória da função cerebral, que tem como causa uma descarga espontânea e excessiva das células nervosas (ALESSIO et al, 2004a; ALESSIO et al, 2004b; FONTANA, 2005; SANDER E HART, 1999). Epilepsia é o distúrbio do sistema nervoso, que abruptamente interfere no comportamento, percepção, movimento, consciência e/ou em outras funções corticais, o qual, por sua vez, leva a uma desadaptação do paciente ao meio ambiente em que está inserido e a um comprometimento de sua qualidade de vida. Dois tipos de distúrbios fisiológicos devem estar presentes antes que uma crise possa ocorrer: (1) anormalidade da excitabilidade celular, denominada de “desregulação neuronal’’, resultante de mecanismos que afetam a despolarização e repolarização da membrana e (2) “defeito da rede”, resultante do desenvolvimento de integração neuronal aberrante, sincronização anormal das populações neuronais e propagação da descarga epiléptica no caminho neural (ALESSIO et al, 2004a e b). As epilepsias podem ser classificadas de acordo com a sua etiologia ou com a região onde se iniciam (FONTANA, 2005). Quanto à etiologia, elas podem ser divididas em três grupos. O primeiro grupo é o das epilepsias sintomáticas, que são consideradas como decorrentes de uma desordem conhecida, ou ainda suspeita, do sistema nervoso central (SNC). Nelas, a localização da anormalidade estrutural correlaciona se com as manifestações clínicas das crises, que são geralmente parciais, com ou sem generalização secundária, sendo resistentes ao tratamento medicamentoso em graus diferentes. O segundo grupo é o das epilepsias idiopáticas que, ao contrário das sintomáticas, não são precedidas ou ocasionadas por outras desordens. Nelas, nenhuma causa de base pode ser identificada, além de uma possível predisposição hereditária. E finalmente, o terceiro grupo é o das epilepsias.

(32) 31 criptogênicas, consideradas provavelmente como sintomáticas, cujas causas, porém, não podem ser suficientemente identificadas (ALESSIO et al, 2004a e b). Quanto à região de início, as epilepsias podem ser caracterizadas por crises originadas em uma determinada região cerebral (epilepsias focais ou parciais) ou em uma região mais extensa, abrangendo os dois hemisférios cerebrais (epilepsias generalizadas) (ALESSIO et al, 2004a e b). Os sintomas exibidos pelo paciente estão relacionados com a área cerebral (mais especificamente com a circuitaria cerebral) envolvida na disfunção. Nas epilepsias parciais, seis zonas distintas podem ser identificadas. A zona irritativa é a região do córtex que gera as espículas interictais, medidas pelo eletroencefalograma (EEG). A zona de início ictal é a região do córtex que inicia ou gera as crises, registradas pelo EEG. A lesão epileptogênica é a patologia estrutural do cérebro. diretamente. responsável. pelas. crises,. identificada. por. tomografia. computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e análise patológica do tecido. A zona sintomática é a região do cérebro que produz os primeiros sintomas clínicos, que são monitorados pelo EEG e por observação comportamental. A zona de déficit funcional corresponde à área cortical que produz disfunção não epiléptica, delimitada por exame neurológico, neuropsicológico, tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT). E, finalmente, a zona epileptogênica é a área total do cérebro, necessária para gerar crises, e que deve ser ressecada para o controle absoluto dessas crises (ALESSIO et al, 2004a e b). Nas epilepsias parciais, as crises são subdivididas em dois grupos de acordo com a presença ou ausência do comprometimento da consciência, que é definida como a capacidade de responsividade e de percepção consciente. Se por um lado, nas crises parciais simples (CPS), a consciência se mantém preservada, nas crises parciais complexas (CPC) ela se mostra alterada. É importante lembrar, no entanto, que esses dois tipos de crises não só podem ocorrer dentro de um mesmo evento clínico, como ainda podem evoluir para uma crise secundariamente generalizada (ALESSIO et al, 2004a e b). E finalmente, as epilepsias parciais podem ter como origem o lobo temporal (LT), o lobo frontal, o lobo parietal ou o lobo occipital (ALESSIO et al, 2004a e b). A cirurgia é usada unicamente nos casos intratáveis, cerca de 15-20% dos pacientes epilépticos não podem ser controlados pela terapia clínica e são canditados à.

(33) 32 excisão cirúrgica do foco epileptogênico, quando este pode ser localizado e é acessivel (WAY, 1993). As crises epilépticas podem gerar importantes impactos cognitivos e comportamentais nos indivíduos que sofrem dessa doença. Uma destas funções cognitivas que pode ser afetada por crises epilépticas é a memória declarativa (ALESSIO et al, 2004a e b; ALDENKAMP E BODDE, 2005; DAM, 1999; GUERREIRO E GUERREIRO, 1999; LAH et al, 2006; MESSAS et al, 2008). Estudos demonstram que a epilepsia pode prejudicar a aquisição e o armazenamento da memória (LAH et al, 2006). Embora os déficits cognitivos nos pacientes com epilepsia sejam bastante freqüentes, o padrão e a extensão desses déficits são muito variáveis. Essa variação decorre de uma série de fatores, tais como: (a) localização e extensão da área de disfunção ou de lesão cerebral, (b) medicação anticonvulsivante utilizada, (c) idade de início das crises e duração da epilepsia e (d) tipo e freqüência das crises. No que diz respeito ao padrão, os pacientes podem apresentar preservação absoluta das funções, déficits de uma única função, ou ainda, déficits de várias funções cognitivas. No que se refere à extensão, os déficits podem variar de leves a severos (ALESSIO et al, 2004a e b; ALDENKAMP E BODDE, 2005; BELL E GIOVAGNOLI, 2007; CHAIX et al, 2006;. HERNANDEZ et al, 2003;. LAGAE, 2006; LAN et al, 2006; LUTZ E HELMSTAEDTER, 2005; VINGERHOETS, 2006). Em uma revisão bibliográfica sobre comportamento, cognição e epilepsia Aldenkamp e Bodde (2005) concluem que a presença de déficits cognitivos ou comportamentais tem sua origem relacionada, freqüentemente, com os danos estruturais sofridos pelo cérebro durante crises convulsivas, pois as crises epilépticas induzem alterações celulares e metabólicas progressivas relativas à perda neuronal hipocampal, neurogênese e reorganização sináptica, aumentando a susceptibilidade para crises espontâneas, déficits comportamentais e cognitivos, as quais pioram com o número de crises, corroborando com achados de. outros estudos (HERMANN et al, 2007;. VINGERHOETS, 2006). Outro fator importante, já citado, que influencia o impacto da epilepsia em funções cognitivas, como a memória, é o efeito colateral das drogas anticonvulsivantes (GUERREIRO E GUERREIRO, 1999; HERMANN et al, 2007; LAGAE, 2006; LUTZ E HELMSTAEDTES, 2005; VINGERHOETS, 2006)..

(34) 33 As drogas anticonvulsivantes podem acarretar um processamento central de informações mais lento, um prejuízo da atenção e da memória operacional e alguns distúrbios de linguagem. Vários estudos concluíram que pacientes que recebem politerapia são os que apresentam maiores prejuízos cognitivos (ALDENKAMP E BODDE, 2005; CHAIX et al, 2006; GUERREIRO E GUERREIRO, 1999; LAH et al, 2000; LAGAE, 2006 ; LUTZ E HELMSTAEDTES, 2005; VINGERHOETS, 2006). O tratamento farmacológico é o principal tratamento da epilepsia, controlando as crises de 70 a 80% dos casos. São vários os fármacos disponíveis, e a escolha depende de sua eficácia diante dos diferentes tipos de crises e síndromes epilépticas (Tabela 1), bem como de sua tolerância pelo paciente (GUERREIRO E GUERREIRO, 1999). Tabela 1 - Medicações anti-epilépticas por tipos de crise*: Droga antiepiléptica carbamazepina Etossuximida Fenitoína fenobarbital primidona Valproato de sódio Vigabatrina Felbamato Oxcarbazepina Diazepan. Faixa Terapêutica mg/ml 3-12 40-100 3-20 10-30. 50-100. 8-20. Gabapentina Clonazepan Lamotrigina. Tipos de crise Parciais e secundariamente generalizadas Ausências típicas e atípicas Parciais e generalizadas tônico-clônicas, status Parciais e generalizadas tônico-clônicas, febris, status Parciais e generalizadas tônico-clônicas, febris Primariamente generalizadas, ausências, miocolônicas, parciais Parciais, síndrome de West, esclerose tuberosa Parciais generalizadas, síndrome de LennoxGastaut Parciais e secundariamente generalizadas Status, tratamento intermitente nas crises febris e surtos de crise Adjunto nas epilepsias refratárias, reflexas e surto de crises Mioclônicas, generalizadas tônico-clônica, febril (intermitente) Crises parciais, secundariamente generalizadas. * Tabela retirada de Elkins, 1998.. Prosseguindo na análise dos fatores envolvidos nos distúrbios cognitivos do paciente epiléptico, os fármacos podem ter efeitos positivos e negativos dependendo da situação. Obviamente, se mantiverem sob controle os fatores provocados pela epilepsia em si, como no caso múltiplas crises diárias, o fármaco trará benefícios na cognição do indivíduo. Por outro lado, estes fármacos podem causar prejuízo cognitivo em virtude.

(35) 34 de seus possíveis efeitos adversos, em especial a sonolência, a redução na velocidade das reações e a diminuição da atenção. Dessa maneira, os estudos clínicos que objetivam caracterizar as reais causas do distúrbio cognitivo na epilepsia têm se deparado com grandes desafios metodológicos, ocasionando, muitas vezes, resultados completamente contraditórios (CORNAGGIA E GOBBI, 2001; LAGAE, 2006; LUTZ E HELMSTAEDTER, 2005). É difícil dizer com certeza quais serão os efeitos das drogas, pois não se sabe exatamente o mecanismo de ação delas e também porque a maioria dos estudos tem atestado as drogas apenas em roedores, o que acarreta uma certa dificuldade de extrapolar os resultados encontrados para processos cognitivos humanos. De uma maneira geral, pode se inferir que drogas gabaérgicas influenciam, especialmente, processos de vigilância e atenção, já as drogas anti-glutaminérgicas estão associadas a efeitos na aprendizagem e na memória (LAGAE, 2006). As drogas que parecem interferir de forma mais importante no processamento da memória são o fenobarbital, a fenitoína e os benzodiazepínicos (comumente utilizados como coadjuvantes no tratamento medicamentoso das epilepsias), em virtude de seus efeitos sedativos. Já a carbamazepina e o valproato de sódio parecem ter um efeito menos tóxico, e assim interferir menos com a cognição. No entanto, as drogas antiepilépticas não podem ser inteiramente responsabilizadas pelos déficits de memória encontrados nos pacientes com epilepsia (ALDENKAMP et al, 1997; ALESSIO et al, 2004a e b; LAGAE, 2006).. 5.1. Efeitos da epilepsia do lobo temporal na memória. A epilepsia no lobo temporal (ELT) é a mais freqüente, uma vez que o lobo temporal é o mais epileptogênico dos lobos cerebrais. Ele é responsável por aproximadamente 40% do total de casos de epilepsia (ALESSIO et al, 2004a e b; MCCLELLAND et al, 2006). A ELT tem como substrato patológico, mais comum, a esclerose mesial temporal (EMT), que é responsável por 45% a 85% dos casos, segundo dados colhidos em autópsias e em estudos de análise histopatológica das peças cirúrgicas ressecadas nas lobectomias temporais (ALESSIO et al, 2004a e b; MCCLELLAND et al, 2006)..

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Figura 1 - Classificação da memória:
Tabela 1 -  Medicações anti-epilépticas por tipos de crise*:
Figura 2 - Diferentes valências emocionais utilizadas no DMNTS
Figura  3  -  Esquema  de  uma  tentativa  do  teste  TRER.  A  seta  vermelha  representa  o  estímulo  no  qual  o  sujeito  deve  clicar  para  corresponder  a  uma  resposta  correta  (Vieira,2006)
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