HEPATOTOXICIDADE PELO USO DE PARACETAMOL: Uma revisão da literatura
Ana Rosa Muniz dos Reis (1)
Lais de Souza Braga (2)
Mariana Felgueira Pavanelli (3) (1) Pós-graduanda em Análises Clínicas III da Faculdade Integrado de Campo Mourão – Pr. (2) Professora do curso de Biomedicina - e-mail: [email protected].
(3) Mestre no departamento de farmácia e coordenadora no curso de Pós-graduação em Análises Clinicas da Faculdade Integrado de Campo Mourão – Pr, E.mail: [email protected]
______________________________________________________________________________ RESUMO
O paracetamol é um analgésico, antitérmico com baixa ação anti-inflamatória, sendo considerado hepatotóxico dose-dependente. Baseando-se nessas informações, foi realizada uma revisão de literatura para avaliar a relação entre o uso de paracetamol e toxicidade hepática. Dentre os AINEs com ação analgésica e antitérmica, foi identificada prevalência de automedicação por paracetamol com 45%. Seu metabólito é altamente reativo e, ao se ligar de forma covalente a macromoléculas, causa alterações dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Em doses terapêuticas pode ser utilizado por pacientes com dengue e nos que tiverem função renal comprometida. Associado com outros fármacos, mostrou-se capaz de minimizar a dor dos pacientes em diversas situações. Mas ele pode causar lesão hepática em casos de overdose. Esses dados nos levam a ressaltar a importância de informar a população quanto aos riscos do uso sem uma orientação correta, mesmo esse sendo um medicamento de livre acesso.
PALAVRAS CHAVE: analgésico; associações; hepatócito; metabólito; paracetamol.
HEPATOTOXICITY DUE TO THE USE OF PARACETAMOL: A review of the literature ABSTRACT
Paracetamol is an analgesic, antipyretic with a low anti-inflammatory action and is considered a dose-dependent hepatotoxic. Based on this information, a literature review was conducted to evaluate the relationship between paracetamol use and liver toxicity. Among the NSAIDs with analgesic and antipyretic action, the prevalence of self-medication with paracetamol was identified with 45%. Its metabolite is highly reactive and when covalently binding to macromolecules causes changes in the enzymatic systems and structural and metabolic derangement. At therapeutic doses it can be used by dengue patients and those with compromised renal function. Associated with other drugs, it has shown to be able to minimize the pain of patients in different situations. But it can cause liver damage in cases of overdose. These data lead us to emphasize the importance of informing the population about the risks of use without correct orientation, even though it is a medicine of free access.
KEYWORDS: analgesic; associations; hepatocyte; metabolite; paracetamol.
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Revista Iniciare, Campo Mourão, v. 2, n. 1, p. 2-9, jan./jun., 2017.
INTRODUÇÃO
O paracetamol é derivado do p-aminofenol que tem ação analgésica e antipirética, além de uma baixa ação anti-inflamatória (1). A dose usual varia de 325mg a 1g para adulto, não devendo ultrapassar 4g ao dia. Para crianças, o indicado é administrar 10mg/kg até 12 anos, não utilizando mais que cinco doses por dia (2).
Este medicamento é um componente hepatotóxico dose-dependente que pode causar lesão hepatocelular por meio de três mecanismos, que podem ocorrer de maneira independente ou em associação. Sendo a overdose a causa mais frequente de hepatotoxicidade, com doses superiores a 10g para adultos e até 150mg/kg para crianças até 12 anos; situação em que há uma ativação excessiva do sistema citocromo P450(CYP); depleção dos níveis de glutation do hepatócito por ingestão alcoólica, overdose e desnutrição (3,4). Dados mundiais apontam que nos Estados Unidos e em alguns países europeus a causa mais comum de falência aguda do fígado induzida por drogas é o paracetamol (5).
Segundo dados do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicos (SINITOX), 28% dos casos de intoxicação que ocorreram no Brasil em 2013 foram por medicamentos, sendo que dos 11.985 casos, 46 pessoas foram a óbito (6).
O quadro clínico por intoxicação se apresenta da seguinte forma: nas primeiras 24 horas o paciente não apresenta sintomas ou pode sentir um leve mal-estar, vômitos, náuseas, palidez e epigastralgia. Em um período de 24 a 72 horas o paciente pode seguir com os mesmos sintomas iniciais ou com dor no hipocôndrio direito. Há aumento das transaminases hepáticas, sendo que os níveis séricos de Aspartato Aminotrasferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) se elevam após a administração de paracetamol, chegando a atingir níveis maiores que 10.000 U/L, e a expressão máxima de hepatotoxicidade ocorre entre três e cinco dias, podendo evoluir para uma falência hepática aguda (7).
A presente revisão de literatura pretende alertar não só os profissionais de saúde, mas principalmente a população em geral quanto ao uso indiscriminado de paracetamol com relação a sua hepatotoxicidade, uma vez que a compra desse medicamento é feita sem receituário médico, e muitas vezes sem orientação correta de uso. Assim o objetivo do trabalho foi avaliar a relação entre o uso de paracetamol e a toxicidade hepática.
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2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)
Os AINEs são classificados em inibidores seletivos e não seletivos de ciclooxigenase (COX), e somente devem ser prescritos em casos de doenças inflamatórias sistêmicas com manifestações sintomáticas incapacitantes e danos teciduais cumulativos, como deformidades e perdas funcionais. Não sendo indicado a pacientes com hipersensibilidade aos fármacos dessa classe, doenças cardiovasculares, crianças (ácido acetilsalicílico), gestantes, idosos, pacientes com ulceração péptica, disfunção renal ou hepática. Esses fármacos possuem efeito teto, sendo assim, a administração de doses maiores não aumenta a eficácia terapêutica, mas causa um crescimento de efeitos adversos (8).
Foi identificada prevalência de automedicação, entre os seguintes analgésicos e antitérmicos: paracetamol com 45%, dipirona com 15%, ibuprofeno com 6% e ácido acetilsalicílico com 3% (9).
Dentre os AINEs, destaca-se o uso de paracetamol, de maneira indiscriminada, pelo fato da população desconhecer os riscos que o mesmo apresenta, entretanto, é importante que os consumidores sejam informados e educados de forma adequada, promovendo um uso seguro e racional desse medicamento, visando assim a efetividade terapêutica, que pode ser alcançada por intervenção farmacêutica (10).
2.2 Uso terapêutico
O paracetamol foi apresentado à população brasileira como sendo o medicamento mais seguro no tratamento dos sintomas da dengue, através das redes de comunicação e sob orientações médicas, seguindo instruções provenientes do Ministério da Saúde. As recomendações encontradas na literatura nacional mostram que, em casos de suspeita de dengue, pacientes adultos devem administrar o paracetamol em dosagem máxima de até 750 mg ao dia de 6/6 horas e para crianças até 12 anos, administra-se uma gota/kg ao dia de 6/6 horas (4,11).
De acordo com Cesar e Piloto (11), o vírus da dengue danifica o hepatócito, causando danos em suas formas agudas e crônicas, sendo assim observados com frequência danos hepáticos em pacientes infectados com a doença, principalmente nos casos que envolvem o uso de paracetamol, pois esse é considerado hepatotóxico.
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Segundo Sakata e Nunes (12), o paracetamol em doses terapêuticas pode ser utilizado em pacientes com função renal comprometida, pois raramente causa toxicidade renal. Não há, portanto, necessidade de ajustar a dose nos casos de insuficiência renal. Outros autores, entretanto, recomendam que se aumente o intervalo das doses de 6 para 8 horas quando há taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 10 mL/min.
2.3 Interação medicamentosa com paracetamol
Em um estudo retrospectivo de coorte com base populacional de 1,2 milhões de pacientes, foram comparados os riscos da associação do paracetamol com ibuprofeno e o uso dos medicamentos separadamente, não identificando assim alterações em ambas as formas de uso (13).
Rached et al. (14) relatam que, ao administrar paracetamol de 325 mg com tramadol de 37,5 mg, por via oral, 4x/dia, durante 91 dias consecutivos, obteve-se uma melhora na lombalgia crônica dos pacientes tratados com esses fármacos, porém, foram observados efeitos adversos como, náuseas, sonolência e constipação.
Em análise realizada com 30 pacientes, entre 18 e 65 anos, observou-se histórico de urticária crônica desencadeada por diversos AINEs. Sugere-se que esses pacientes podem fazer uso da associação medicamentosa de paracetamol e codeína, pois os testes mostraram que, em 95% dos pacientes, não houve aparecimento de urticária e/ou angioedema após o uso desta associação (15).
Godoy et al. (16) observaram em revisão de 19 estudos envolvendo 7.000 pacientes que houve discreta melhora, porém, significativa no uso da associação de paracetamol 100mg e cafeína 130mg, comparado ao uso do paracetamol 100mg isolado, no tratamento de cefaléias tensionais, dores do período menstrual e pós cirurgias dentárias e cesarianas.
2.4 Mecanismo de ação do paracetamol
Algumas substâncias químicas possuem metabólitos capazes de produzir efeitos tóxicos, sendo alguns quimicamente não estáveis e conhecidos como intermediários reativos. O metabólito do paracetamol é um intermediário reativo tóxico, que se liga a nucleófilos como a glutationa, em caso de overdose por paracetamol há uma diminuição dos níveis hepatocelulares de glutationa. O
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metabólito N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) altamente reativo liga-se de forma covalente a macromoléculas celulares, resultando em alteração dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. A diminuição de glutationa intracelulares também torna o hepatócito fortemente suscetível ao estresse oxidativo e a apoptose (2).
Em doses terapêuticas, mais de 90% do fármaco é glucorinidado ou sulfatado no fígado e, posteriormente excretado, o restante é metabolizado por uma terceira via metabólica, na qual o paracetamol é bioativado pelo citocromo P450 (CYP450) no intermediário eletrofílico NAPQI (17), que rapidamente é eliminada por conjugação com glutationa e então aditivamente metabolizada em ácido mercaptúrico e excretada na urina (2).
2.5 Hepatotoxicidade
O fígado é o maior, mais pesado e vascularizado órgão interno do corpo humano, sendo também muito versátil, pois é responsável pelo metabolismo de lipídeos, proteínas, carboidratos e armazenamento de glicogênio, ferro e vitaminas. Os hepatócitos são células responsáveis pelas funções exócrinas e endócrinas do fígado, elas também convertem substâncias nocivas em materiais não tóxicos excretados pela bile. Dessa forma, o fígado torna-se sensível à ação de alguns fármacos, como o paracetamol (18).
Grande parte do atual conhecimento sobre hepatotoxicidade mediada por paracetamol tem sido aprendida por meio de estudos com roedores in vivo e culturas primárias. Dessa forma, estudos prévios confiam fortemente nesses modelos experimentais de pesquisa, com relação à hepatotoxicidade mediada por drogas para uso em humanos (17).
Assim, são usados como modelo de cultura de células humanas in vitro, células derivadas do fígado, como hepatócitos primários e linhagens celulares de hepatocarcinomas, englobando a linhagem celular HepG2. No entanto, não se deve desconsiderar completamente a existência de diferenças no tempo de curso da lesão entre humanos e roedores, que podem ser derivados principalmente de especificidades das taxas metabólicas e tamanho corporal (17).
Foi demonstrado no estudo de Amaral (17) que uma incubação celular com paracetamol a 5mM por um período de 24 horas promoveu a perda de
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aproximadamente 50% de viabilidade da linhagem celular HepG2, em comparação com células não tratadas, sendo esta dose-dependente, uma vez que o estudo foi realizado com doses crescentes (1 a 100mM) e também foi estabelecida a curva-tempo resposta, nos tempos de 6, 9, 12 e 24 horas.
Após uma overdose com administração oral de paracetamol (500mg/kg) para induzir lesão hepática, Marques et. al, (19) demonstraram que quimiocinas através do receptor 2 de quimiocina-CXCR2 e produtos mitocondriais através do receptor 1 do peptídeo de formil-FPR1 colaboraram para levar os neutrófilos até os sítios de necrose do fígado, causando assim, uma hepatotoxicidade adicional em ratos.
Arco-e-Flexa e Silva (18) verificaram que o paracetamol administrado na dose de 3g/kg provocou necrose e infiltração inflamatória hepática em todos os animais (ratos) dos grupos analisados no período de 24 e 72 horas, porém as lesões foram mais intensas nos grupos de 72 horas.
3 COMENTÁRIOS
O paracetamol mostrou-se um medicamento seguro em doses terapêuticas, e em associação com outros fármacos se mostrou capaz de minimizar a dor dos pacientes em diversas situações, podendo ser utilizado também em pacientes com dengue e com problemas renais. Mas ele pode causar lesão hepática em casos de overdose, devido ao seu metabólito altamente reativo capaz de causar alterações dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural metabólico. Assim, ressalta-se a importância de alertar a população não só a respeito dos efeitos tóxicos do paracetamol em casos de overdose, mas também informar sobre a forma correta de uso mesmo esse sendo um medicamento de livre acesso, recomendando-se que não se ultrapasse as doses terapêuticas para que haja um uso seguro e racional, além de uma melhor efetividade terapêutica.
REFERÊNCIAS
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(5) PARANA, R.; WAKSMAN, J. C. Mecanismos de hepatotoxicidade medicamentosa: o exemplo do acetaminofen/ paracetamol. Revista Suplemento Hepatotoxicidade. São Paulo. v. 30, n. 1, p. 06-47, 2011.
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Enviado: 24/01/2017 Aceito: 15/02/2017 Publicado: 06/2017
