III Jornada de Inverno de Química DO GRAMA PARA O KILOGRAMA: Quais os desafios de uma Ampliação de Escala?

(1)

DO GRAMA PARA O KILOGRAMA:

Quais os desafios de uma

Ampliação de Escala?

Prof. Dr. Angelo H. L. Machado Grupo Tecnologia em Síntese Orgânica

Universidade de Brasília – UnB Instituto de Química

III Jornada de

Inverno de Química

A maravilhosa história da química orgânica sintética

(2)

Biotina Uma das vitaminas B

(3)

K. C. Nicolaou e E. Sorrensen: Uma feliz comparação

Fonte: Classics in Total Synthesis. (1996) New York, VCH

Ulisses (Odisseu) Uma visão de Ítaca.

(4)

O mundo nos tempos de Ulisses.

A rota de Ulisses

Polifemos Cila

Sirenes

(5)

O Real Desejo de Ulisses

Caminhos que conduzem a uma molécula.

Materiais de Partida Princípio Ativo Materiais de Partida (2) Intermediário (2)

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A ampliação da escala durante o desenvolvimento de um novo produto farmacêutico – IFA Inovador

10 mg

1 ano 6 - 8 anos 1 ano

Desenvolvimento

inicial Desenvolvimento completo Submissão Comercialização

Estudos

Pré-clínicos EstudosFase I EstudosFase II EstudosFase III Registro EstudosFase IV

10 kg 100 kg > 100 kg

Laboratório Planta Piloto Planta Industrial

A ampliação da escala durante o desenvolvimento inicial de um processo industrial para um IFA Inovador.

Desenvolvimento inicial

Ampliação Inicial Otimização da _Ampliação Lotes Estudos _{Toxicológicos} Regulat. Lotes Piloto

10 g 200 g 1 kg 2 kg 10 kg

1 ano

2 3 4 8

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Ampliação de Escala de um IFA Genérico Ampliação Inicial Otimização da Ampliação Lotes Piloto e Estudos de Degradação 10 g 200 g 1 - 10 kg 10 kg 1 ano 2 3 4 8 1 5 6 7 9 10 11 12 Lotes Piloto e Estudos de Estabilidade 100 kg

Ampliação de Escala de um IFA Genérico

Ampliação Inicial Otimização da Ampliação Lotes Piloto e Estudos de Degradação 10 g 200 g 1 - 10 kg 10 kg 1 ano 2 3 4 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 5 6 7 9 10 11 12 Lotes Piloto e Estudos de Estabilidade 100 kg

A ampliação da escala durante o desenvolvimento inicial de um processo industrial para um IFA Genérico.

Descoberta Kilo Lab. _{Toxicológico}Lotes Est. Planta Piloto Início Lotes_Produção Rotina

O bse rv açã o de d et al he s

Nível de detalhamento de um procedimento durante o desenvolvimento inicial de um processo industrial.

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Momentos Críticos Comuns a Processos Industriais Preparo de Soluções Ajuste de Temperatura Adição de Reagentes e Catalisadores Período de reação

Purificação Destilação Separação_{de fases} FinalizaçãoFinalização_{da reação}_{da reação} Reação

Tratamento da Reação

Finalização da reação

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Molécula alvo Seleção da rota Ampliação _Inicial Work-up Purificação Refinamento e Scale-up Produção Industrial Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA)

Etapas da ampliação da escala durante o desenvolvimento de um processo industrial.

Ampliação Inicial

Diagrama de Fluxo de Processo; Prospecção de Metodologia Analítica; Prospecção de Segurança de Processo; Cadeia de Fornecedores de Insumos.

Work-up Purificação

Atributos de Qualidade;

Parâmetros Críticos e Controles em Processo; Perfil Impurezas;

Recuperação de Solventes;

Consolidação da Segurança de Processo. Molécula alvo

Seleção da rota

Rota definitiva; Estimativa de Custo; Plano de Projeto;

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Produção Comercial

Validação de Processo; Estudos de Estabilidade;

Submissão de Drug Master File (DMF).

Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) Refinamento e Scale-up Parâmetros Físicos; Especificações;

Validação de Metodologias Analíticas;

Submissão de Pedido de Depósito de Patente; Definição de Equipamentos.

Equipes envolvidas durante a ampliação da escala de um processo industrial.

Químico de Processo

Desenvolvimento de

Metodologia Analítica Engenheiro Químico

Controle de Qualidade Assuntos Regulatórios

Garantia da Qualidade

Produção

Químico Farmacêutico

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SEGURANÇA

ROBUSTEZ QUALIDADE

CUSTO _AMBIENTALIMPACTO

Requisitos que caracterizam um Processo Industrial.

Diferenças entre os requisitos para uma rota de síntese

Química Medicinal Ampliação de Escala

Diversidade para garantir o

conhecimento das relações entre estrutura química dos protótipos e sua ação no receptor, bem como ele se

comporta no organismo.

Objetividade para garantir

um processo seguro, robusto, ambientalmente sustentável, com qualidade

e de custo competitivo da molécula alvo de interesse. Molécula Alvo

(12)

Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective

Hans-Jürgen Federsel

Accounts of Chemical Research 2009, 42, 671-680

Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective

Hans-Jürgen Federsel

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Seleção da rota de síntese

Química Medicinal Processo Industrial

no_{de etapas reduzido}

convergente x divergente grupos de proteção

reagentes comercialmente disponíveis e baratos rendimento global elevado

pouco relevante divergente pouco relevante pouco relevante pouco relevante necessário convergente evitar necessário necessário estereosseletividade extremos de temperatura concentração das operações purificação e retrabalho

Química Medicinal Processo Industrial Seleção da rota de síntese

proteção intelectual produtos sólidos pouco relevante pouco relevante pouco relevante pouco relevante necessária pouco relevante necessária evitar elevadas necessários necessária importante

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SEGURANÇA

Segmento Industrial Produtividade (Toneladas/ano) E Factor * Petroquímica 106_{– 10}8 _{< 0,1} Química de Base 104_{– 10}6 _{< 1 – 5} Química Fina 102_{– 10}4 _{5 – 50} Farmoquímica 10 – 103 _{25 – 100}

Relação entre a Produtividade e Quantidade de Resíduos gerados nos segmentos da Indústria Química

* E Factor = (massa de resíduos gerados) (massa de produto desejado)

III Jornada de

(15)

Os doze princípios da Química Ambientalmente Sustentável

Green Chemistry

1) prevenir formação de resíduos; 2) maximizar economia de átomos;

3) reduzir a toxicidade de reagentes e produtos; 4) desenvolver produtos seguros e eficientes;

5) eliminar ou tornar seguros solventes e outros auxiliares de reação; 6) otimizar uso da energia;

7) utilizar matérias-primas com fontes renováveis;

8) evitar a derivatização (por exemplo grupos de proteção) desnecessária; 9) empregar catalisadores os invés de reagentes estequiométricos; 10) planejar reagentes e produtos de fácil degradação após seu uso; 11) lançar mão de análises em tempo real durante os processos; 12) desenvolver processos intrinsecamente seguros.

Anastas, P. T.; Warner, J. C. Green Chemistry: Theory and Practice; Oxford University Press: 1998;

B. M. Trost, Science, 1991, 254, 1471 e Angew. Chem., Int. Ed., 1995, 34, 259.

Antes de tudo, verificar a literatura com respeito ao projeto!!!

Cuidado com a pesquisa bibliográfica, em especial a de patentes!!! Busque mais de um banco de dados e cruze as informações. Muito de propriedade intelectual está mascarado.

Leia com atenção as patentes, apesar de enfadonho.

Procure se a patente esta depositado nos mercados de interesse. Verifique a literatura atual sobre uma dada transformação.

Até que o projeto não esteja finalizado, a pesquisa bibliográfica não deve ser interrompida.

Sempre haverá a possibilidade de que aquilo que você planeja ou está executando esteja sendo feito por um colega em outra parte do mundo. Não deixe brechas para que um deles coloque seu trabalho a perder.

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Etapa 1

Etapa 2 Etapa 3

Etapa 4 _{Etapa 5}

Exemplo de avaliação de uma rota de síntese

Nenhum intermediário sólido Impurezas no produto final

Antagonista de 5HT-1A Abstinência de Tabaco OH Ph Ph O Ph N N OMe O Ph N N OMe 2 Br O Ph OEt OEt 2 O Ph OEt OEt O Ph

EP0924205 e Chem. Rev. (2006), 106, 2583

Etapa 1

Etapa 6

Nova rota de síntese proposta

Etapa 1 _{Etapa 2} Etapa 3

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A + B A-B C A-B-C D A-B-C-D E A-B-C-D-E F A-B-C-D-E-F G A-B-C-D-E-F-G H A-B-C-D-E-F-G-H I A-B-C-D-E-F-G-H-I

Rota Convergente vs Rota Linear

A-B-C-D-E-F-G-H-I E-F-G-H-I A-B-C-D A + B C + D A-B C-D E + F E-F G-H-I G + H G-H I Rota Convergente Rota Linear

Rota Convergente vs Rota Linear

• Seletividade e redução no uso de grupos de proteção; • Reduz o tempo total de processo (Time Cycle);

• Facilita a purificação do produto final (diferença estrutural):

• Aumenta o fluxo de massa através do processo.

Chem. Rev. (2006), 106, 2583 A-B-C-D-E-F-G-He A-B-C-D-E-F-G-H-Isão similares

A-B-C-De E-F-G-H-I não são similares à A-B-C-D-E-F-G-H-I; em contrapartida

• Rendimento da rota convergente é maior que a da linear; • Rendimento da rota convergente é maior que a da linear ????

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Rota Convergente vs Rota Linear Linear Convergente C u st o T o ta l / k g Chem. Rev. (2006), 106, 2583 SEGURANÇA ROBUSTEZ QUALIDADE

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Avaliação do custo de um processo industrial

custo dos insumos/kg custo das operações/kg custo do desenvolvimento

pagamento de royalty

custo de produto/kg

+

Uma boa ferramenta para estimar custo dos insumos é uma

PLANILHA DE PROJEÇÃO DE CUSTOS.

onde TODOS OS INSUMOS devem ser considerados!!!

Custo dos insumos

Razões para preços dos insumos • Dificuldade de Fabricação • Ambientalmente desfavorável

• Fonte natural limitada (metais preciosos)

• Produtos Naturais

• Fornecedores limitados • Compradores limitados • Substâncias controladas por Orgãos Regulatórios

• Transporte delicado

Tendência dos preços à longo prazo Queda (P&D)

Aumento (sem alternativas) ou Queda (P&D)

Aumento (monopólio) ou Manutenção

aaaaaaaa

Aumento (escassez) ou Queda (alternativas)

Queda (novos fornecedores) Queda (aumento demanda)

Aumento (legislação mais restritiva)

aaaaaaaa

Aumento (legislação mais restritiva)

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Incremento do custo dos intermediários ao longo da seqüência de síntese. Linear Convergente C u st o T o ta l / k g Chem. Rev. (2006), 106, 2583

Situações desejáveis para última etapa da rota de síntese

• Seja um ponto de convergência;

A-B-C-D-E-F-G-H-I A-B-C-D A + B C + D A-B C-D E + F G + H E-F I E-F-G-H-I G-H-I G-H A-B-C-D-E-F-G-H-I A-B-C-D A + B C + D A-B C-D E + F G + H E-F I E-F-G-H-I G-H-I G-H

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• Os insumos devem apresentar pureza elevada; • Solventes clorados devem ser evitados;

• Não tenha metais em meio aos reagentes;

• Seja a etapa mais trabalhada durante a otimização; • O produto deve ser de fácil purificação ou retrabalho;

• Seja ponto de introdução de algum dos insumos mais caros. Situações desejáveis para última etapa da rota de síntese

Introdução de algum dos insumos mais caros na última etapa da rota de síntese

N H O O OHC + N O O N O N OH N F N OH N S . . N OH N S_O N O CBZ F N + N_CBZ OH N F N_CBZ OH N S . . N_CBZ OH N S_O OHC BH₃.pyr MeOH, PhMe HCl LDA THF NaSEt t_BuOOH (-)-DET Ti(O i_Pr) 4 t_BuOOH (-)-DET Ti(Oi_Pr) 4 N F LiTMP THF NaSEt H₂ Pd/C BH3.pyr MeOH, PhMe 85% 89% 55% 85% 85% 65% 89% 48% Custo do aldeído para produzir

1 kg de produto na rota antiga £ 910

Custo do aldeído para produzir 1 kg de produto na nova rota

£ 294

ZD-3638 Anti-psicótico

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Introdução da Quiralidade •Chiral pool;

• Auxiliares quirais;

• Catálise assimétrica (química ou biológica); • Resolução tradicional ou resolução cinética;

Etapas com estereoseletividade pobre devem ser movidas para o início da rota de síntese

III Jornada de

Inverno de Química

Evolução na Introdução da Quiralidade em um Processo

1a_{Rota (Chiral Pool)}

Lotrafiban

Antagonista Glicoproteína IIb/IIIa

2a_{Rota (Resolução Enzimática)}

Lotrafiban

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Rendimento Global (%) 1a_Rota 2a_Rota 3a_Rota 4a_Rota 9 17 25 34 3a_Rota Lotrafiban Último desenvolvimento Catálise Assimétrica

Org. Process. Res. Dev. 2003, 7, 655 e 663

SEGURANÇA

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A escolha dos solventes de um Processo Industrial Solvente Éter etílico (iPr)2O HMPA Pentano Hexano Benzeno CHCl3 CCl4 ClCH2CH2Cl Etilenoglicol HOCH2CH2OR 1,2-dimetóxietano 1,4-dioxano Amônia líquida Característica indesejável inflamável formação de peróxidos toxicidade inflamável discarga eletroestática toxicidade mutagenicidade e ambiental mutagenicidade e ambiental suspeita de carcinogenicidade toxicidade toxicidade teratogenicidade suspeita de carcinogenicidade p.e. –33o_C Solvente Alternativo MTBE MTBE NMP ou NEP Heptano Heptano Tolueno CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 1,2-propanodiol 1,2-propanodiol Dimetóximetano Dimetóximetano Et2NH (p.e. 55oC) ou EtNH2 (p.e. 17oC) Anderson, N. G. Practical Process Research & Development

A formação de carga eletrostática a transferência de solventes orgânicos

Electrostatic Hazards in Liquids and Relevance to Process Chemistry

Matthew R. Giles

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A escolha dos solventes de um Processo Industrial

i) ClSO3H

ii) H2O, extração com CH2Cl2,

troca por PhMe, N-metilpiperazina

71 %

ClSO₃H é reagente e solvente!!!

Grande quantidade de ClSO3H em função da massa molar.

Realizar a clorossulfonação em um intermediário de menor massa molar.

Sildenafila (Viagra)

Rota empregada na descoberta do IFA – Química Medicinal

Rota linear.

Usa reagentes tóxicos. Dificuldade de realizar a

clorossulfonação em larga escala.

Clorossulfonação no final da

síntese causa problemas com resíduos e ambientais.

Etapa chave, levava a

hidrólise da amida para ácido 5. Avaliação da Rota Original

Rendimento Global 7,5 % a partir de 1

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OEt OH O OEt OH O SO₂Cl OEt OH O O₂S N N Me N N O O H Pr O2N Me N N O N H₂ Pr O2N Me N N O O H Pr N H2 Me OEt N H O O2S_N N Me N N Me Pr O N H2 OEt N H N O2S_N N Me O N N Me Pr ClSO3H SOCl2 25 °C N-metilpiperazina H2O 25 °C SOCl2, DMF Tolueno, NH3 (aq) 92 % H2, Pd/C EtOAc 100% CDI 96% Kt_BuO,t BuOH 95% ácido cítrico 2-butanona 99% citrato de sildenafila 83% de rendimento global Org. Process. Res. Dev. 2000, 4, 17

e Green Chem. 2004, 6, 43

Rota convergente e com uso racional de solvente

Sólido passível de purificação

Ciclização com elevado rendimento e reagentes “Green” na etapa final Etapa de Clorossulfonação realizada

com intermediário barato e de baixa massa molar no início do processo

Hidrogenação não usa mais SnCl2

Rota de Síntese Convergente

Sildenafila Disfunção erétil

Sobre redução dos solventes de um Processo Industrial

(27)

Anderson, N. G. Practical Process Research & Development

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Por falar em água nos solventes.

• Dar preferência para destilações azeotrópicas na remoção de água de solventes puros ou soluções oriundas de workup’s

• Determinação da quantidade de água presente em um solvente, solução ou mesmo amostras sólidas é facilmente feita por titulação do tipo Karl-Fischer:

I₂+ SO₂+ H₂O + 3 Py + CH₃OH → 2 Py.HI + Py.HOSO2OCH3 • Reagentes que também reagem com Karl Fischer:

Ácido ascórbico; Hidrazinas; Mercaptanas;

Carbonatos e bicarbonatos alquílicos; Ácido bórico e óxidos;

Sais cúpricos; Sais férricos; Hidróxidos metálicos;

Óxidos metálicos; Tetraborato de sódio; Cloreto estanoso;

Tiossulfato de sódio

Solventes que removem solventes

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Que reações e reagentes não devo utilizar???

• Aqueles que sua unidade produtiva não for capaz de operar com segurança, exceto quando investimentos para sua utilização sejam assegurados

(30)

(31)

De uma etapa para outra sem isolamento de intermediário: o Telescoping

De uma etapa para outra sem isolamento de intermediário: o Telescoping R2 N R1 R2 N R1 H R2 N+ R1 H H 1. H2, Pd/C, MeOH 2. Filtração, concentração 1. HCl, solvente 2. Filtração, Secagem Cl -R2 N R1 O H₃CO 1. H2, Pd/C, MeOH 2. Filtração R2 N R1 H

1. Acrilato de metila, MeOH, H2O 1. NaHCO₃, H₂O e CH₂Cl₂ 2. Na2SO4, Filtração e concentração 3. Acrilato de metila, MeOH, H2O

Cuidado a ser tomado: A etapa de purificação do produto obtido por telescoping deve ser capaz de retirar as impurezas oriundas

das etapas anteriores.

III Jornada de

Inverno de Química

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Uma referência que não pode faltar para um Químico Orgânico, independente se da academia ou indústria.

"...We believe that every newcomer to the exciting field of process research and development should read this book, but also experienced process chemists and even academics will find it very useful and stimulating. As the language of stock analysts and brokers is very popular today, we recommend Practical Process Research and Development, by Neal G. Anderson, as a "strong buy" because this investment will pay off very quickly. "

--Hillmar Weinmann, Ulf Tilstam, Schering AG, Berlin Ger., ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, 2001, 40, No. 7.

Bem, já temos a rota de síntese.

Materiais

de Partida Princípio Ativo

Materiais de Partida (2) Materiais de

Partida (2) Intermediário (2)Intermediário (2)

Intermediário (1)

Intermediário (1) Materiais de Materiais de Materiais de _{Partida (3)}_{Partida (3)}_{Partida (3)}

III Jornada de

Inverno de Química

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Op. Vol (L) 2,5 kg catechol 6,8 kg K2CO3 40 23 kg Diethyl Ether 5,8 kg 2,3-DBP 40 40 10 30

10 kg water 17 aqueous waste

16

22

6,2 kg 0.1 N NaOH 7,2 aqueous waste

15

21

6 kg water 6,3 aqueous waste

14

14 2,6 solvent waste

12

4,3 kg EBC in toluene 17 (kg total solution weight)

kg solvent waste 27,5 Heat to Reflux Distillation 4 Hour reflux Extraction Extraction Distillation Extraction Diagrama de Fluxo do Processo.

Os insumos e suas características

• Grau de pureza dos insumos: P.A. ou Técnico???

• Manuseio dessas substâncias: MSDS (Material Safety Data Sheet) e FISPQ (Ficha de Informação de Segurança de Produto Químico) 1. Identificação do produto químico e da empresa

2. Composição e informações sobre os ingredientes 3. Identificação dos perigos

4. Medidas de primeiros socorros 5. Medidas de combate a incêndio

6. Medidas de controle para derramamento ou vazamento 7. Manuseio e armazenamento

8. Controles de exposição e proteção individual 9. Propriedades físico-químicas

10. Estabilidade e reatividade 11. Informações toxicológicas 12. Informações ecológicas

13. Considerações sobre tratamento e disposição 14. Informações do transporte

15. Regulamentações 16. Outras informações

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DSC e a estabilidade de reagentes MSH NH O O MSH _{Rearranjo de Beckman}

Amostras secas são instáveis

Meio alcalino acelera a decomposição do MSH

Estável se estocado à 0o_C

Decompõe violentamente à 60o_C

DSC e a estabilidade de reagentes

Organic Process Research and Development 2009, 13, ASAP ∆H = ʃ Q dt

∆Tad= ∆H/Cp

∆tadé a variação de

temperatura promovida pelo calor liberado ou absorvido de uma reação.

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SEGURANÇA

ROBUSTEZ

QUALIDADE

O Controle Inadequado da Troca Térmica Pode Promover o Acontecimento de Reações Não Desejadas.

Temperatura Ideal

—— Sistemas com Controle Adequado

- - - - Sistemas com Controle Inadequado

Produto de Interesse

(36)

A Transferência de Calor por Difusão e Falta de Homogeneidade na Temperatura de Um Vaso de Reação.

190 170 150 130 110 90 70 50 T/o C

O aquecimento de um vaso de reação ocorre, na grande maioria das vezes, por meio do aquecimento das paredes do reator. Quando se aquece um meio líquido na ausência de agitação ou em sistemas com agitação ineficiente, a maior parte do calor fornecido por este aquecimento das paredes do vaso fica concentrado nesta região. Isso faz com

que a temperatura dentro do vaso não seja homogênea.

Donde vem as Impurezas de um IFA ?

Materiais de Partida Produto de Interesse Reagentes

Catalisadores Solventes

Todos os insumos que são utilizados na preparação de um Produto de

Interesse (materiais de partida, reagentes, catalisadores e solventes) trazem consigo impurezas.

Tanto esses insumo quanto suas impurezas podem reagir entre si e gerar outras impurezasque estarão presentes no produto de interesse.

As impurezas que são oriundas dos insumos empregados no processo ou das transformações químicas que estes sofrem são definidas como

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Produto de Interesse Impurezas Condições de Reação Condições de Work-up Condições de Cristalização Condições de Secagem Condições de Armazenamento

O Produto de Interesse também pode sofrer reações posteriores que dão origem a impurezas.

As impurezas que são oriundas das transformações químicas que um Produto de Interesse sofre são definidas como

Impurezas de Degradação.

Definindo especificações de Produtos

Fonte: United States Pharmacopea

RITONAVIR N H N O O CH3 N S N H _O O O N S N H

(38)

Perfil Cromatográfico das Impurezas de Síntese e Degradação do Ritonavir

Fonte: United States Pharmacopea

Perfil Cromatográfico das Impurezas de Síntese e Degradação do Ritonavir

(39)

(40)

(41)

Método descrito na USP utiliza Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) em fase reversa com gradiente de solventes de 130 minutos.

21 impurezas conhecidas descritas na monografia.

14 impurezas de síntese, 6 de degradação e 1 que pode vir tanto do

processo de síntese quanto de um evento de degradação. Perfil Cromatográfico das

Impurezas de Síntese e Degradação do Ritonavir

Quando falamos de Formação de Impurezas, sejam as de síntese ou de degradação, até o que parece impossível acontece.

Química Orgânica nos Livros-Texto (Resultados Assegurados)

Química Orgânica no Mundo Real dos IFA’s (Resultados Improváveis) vs

(42)

Como Classificar todas as Possíveis Impurezas de um IFA?

Impurezas

Químicas _Físicas

Orgânicas Inorgânicas

Voláteis Não Voláteis

Polimôrfos Contaminação Cruzada Degradação e Síntese Solventes Residuais Particulados Carvão Ativado Polímeros Sais e Catalisadores

Ainda Sobre Como Conviver com as Impurezas de um IFA?

O ICH define limites para impurezas orgânicas não voláteis relacionadas ao insumo baseados:

1) na Toxicidade Crônica de substâncias orgânicas sabidamente tóxicas;

2) e na Máxima Dose Diária.

Máxima dose diária Limite para reportar Limite de identificação Limite de qualificação ≤ 2g/day 0,05% 0,10%ou 1mg por dia (o que for menor)

0,15%or 1mg

por dia (o que for menor)

(43)

Importância da última etapa da rota de síntese Fases Clínicas I e II Comercial BPF pré-clínico BPF básico BPF completo comercial Insumos Iniciais Materiais de Partida do IFA

Intermediários

Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA)

BPF completo desenvolvimento A-B-C-D-E-F-G-H-I A-B-C-D A + B C + D A-B C-D E + F G + H E-F I E-F-G-H-I G-H-I G-H Insumos Intermediários Materiais de Partida IFA Situação Ideal

Importância da última etapa da rota de síntese

Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Material de Partida IFA Substância sólida e de purificação viável mais adequada os rigores das Boas Práticas de Fabricação

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Momentos Críticos Comuns a Processos Industriais

Preparo

de Soluções TemperaturaAjuste de

Adição de Reagentes e Catalisadores

Período de reação

Purificação Destilação Separação_{de fases} FinalizaçãoFinalização_{da reação}_{da reação} Reação

Tratamento da Reação

Finalização da reação

Destilação Extração Cristalização

O que conhecemos para purificação? Cromatografia

Momentos Críticos Comuns a Processos Industriais

Preparo

de Soluções TemperaturaAjuste de

Adição de Reagentes e Catalisadores Período de reação Adição de solvente Destilação Separação de fases Finalização da reação Ajuste de Temperatura Adição de Anti-solvente ou Reagente? Separação de fases Secagem Finalização da reação Reação Tratamento da Reação Cristalização Finalização da reação