Biodisponibilidade CRF-SP. Leonardo Teixeira PhD

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Biodisponibilidade

Bioequivalência

CRF-SP

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Instituto de Ciências Farmacêuticas

Leonardo Teixeira PhD

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Most important prizes

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Countries that have been working with ICF

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India

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Argentina

Page 4

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Noções de absorção

Medicamento só pode ser absorvido após dissolução

Natureza química, pKa e potencial de ionização: medicamentos ácidos ou bases.

Transporte

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Solubilidade da Loratadina

Variação de pH

6

pH 1,2 – 4,59 mg/mL pH 2,0 – 1,32 mg/mL

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(8)

Fatores Genéticos

Metabolizadores extensivos (+ comum)

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Tempo de meia vida

T

1/2

Conc. %

0

100

1

50

2

25

2

25

3 12,5

4 6,25

5 3,13

6 1,56

10 0,098

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Fármaco Linear

Resposta Farmacológica - Teofilina

80 100 120 V o lu m e E x p ir a d o 0 20 40 60 0 5 10 15 20 25 Concentração Plasmática mg/l V o lu m e E x p ir a d o

Fonte: Pharmacokinetics 2nd ed. Gibaldi e Perrier. Vol 15

(11)

Biodisponibilidade

Biodisponibilidade: “Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação

sistêmica ou sua excreção na urina”.

Lei n° 9787 de 10/02/99 Lei n° 9787 de 10/02/99

Medicamentos bioequivalentes: ”São equivalentes

farmacêuticos que ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não

apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação a biodisponibilidade”.

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Medicamento Genérico

Equivalente farmacêutico Bioequivalente Adequadamente rotulado Adequadamente rotulado BPF

(13)

Equivalentes Farmacêuticos

Mesmo fármaco

Mesma concentração

Mesma forma farmacêutica

Requisitos farmacopéicos

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Bioequivalência:

Etapa clínica;

Etapa analítica;

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L A S M A T IC A (n g / m L ) 30 40 50 Cmax

UNIDADE CLÍNICA - SETOR DE PROTOCOLOS

Pesquisa Bibliográfica C O N C E N T R A C IO N P L TIEMPO (hs) 0 0 6 12 10 20 Tmax

ABC

(18)

CLÍNICA

Determinação do “washout”

Período de eliminação (“washout”) de

no mínimo sete meia-vidas do

fármaco.

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CLÍNICA

Domperidona 4000 5000 6000 7000 8000 Refer Page 19 0 1000 2000 3000 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tempo (hr) Refer Teste

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Comitê de Ética

SISNEP (Sistema Nacional de Informações sobre Ética e Pesquisa envolvendo Seres Humanos) – criado em 2001:

•

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Etapas do recrutamento

•Palestra;

•Avaliação Clínica;

•Exames e ECG;

•Seleção para estudo;

•Internação;

(23)

Exames

Eletrocardiograma

Hematológicos

Bioquímicos

Sorológicos (Hepatite B e C, HIV, Beta HCG

(24)

• De acordo com a Resolução – RE nº 895 de 29/05/2003;

•Detalhamento de todos os acontecimentos durante o período de recrutamento até a alta do voluntário;

SETOR DE PROTOCOLOS

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(27)

(28)

Bioequivalência com produtos à base de

hormônios que são substâncias endógenas

Estradiol: uso em mulheres pós-menopausa, a correção da linha basal

ocorre pela utilização de 3 ou mais concentrações anteriores à administração;

Progesterona: os níveis endógenos são geralmente indetectáveis em mulheres pós-menopausa (ou insignificantes);

Testosterona: população de homens hipogonadais com correção da linha

basal; Abordagem alternativa: Homens sadios utilizando um medicamento que poderia suprimir a produção de testosterona;

Levotiroxina: o FDA recomenda voluntários sadios com correção da

linha basal utilizando 3 ou mais concentrações anteriores à administração;

FSH: Mulheres sadias utilizando uma alta dosagem de contraceptivos

(29)

Bioequivalência

Doses

(30)

Bioequivalência

Orange Book

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Orange Book – FDA

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Clozapina

(33)

Clozapina

Steady-State Study in Patients

Patients who are receiving multiples of 100 mg every 12 hours

Equal number of patients would receive either the generic formulation (Treatment A) or the reference formulation (Treatment B) in the same dose as administered prior to the study every 12 hours for 10 days.

Patients would then be switched to the other product for a Patients would then be switched to the other product for a

second period of 10 days. No washout period.

After the study is completed, patients could be continued on their current dose of clozapine using an approved clozapine product as prescribed by their clinicians.

(34)

Bioequivalência

Doses

(35)

Rivastigmina

(36)

ICF- Marista Analytical Phase

(37)

Desenhos experimentais usualmente aplicáveis à

BE:

Paralelo

Crossover´s

(38)

Curvas de concentrações plasmáticas por tipo de

cronograma de coleta

Não truncado

(39)

Possíveis Resultados

BE (90% CI)

39

T/R (%)

(40)

Some Marketed Aerosols,

Sprays and Inhalers

Nasal Aerosols

Nasal Sprays

40

MDI (Metered Dose Inhaler)

DPI ( Dry Powder Inhaler)

(41)

Setor de enfermagem- atendimento de emergência

Carrinho de Emergência

•Conferência mensal do log book; •Lacres de segurança;

•Registro em livro ata;

•Reposição imediata dos medicamentos;

(42)

Droplet Size Distribution by Laser

Diffraction

Droplet size distribution (D10, D50, D90)

2 distances

2 to 7 cm from the orifice

42

2 to 7 cm from the orifice separated by 3 cm or more.

(43)

Plume Geometry

(44)

Pharmacodynamic or clinical

PK studies as measures of systemic exposure are preferred if at all possible.

hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression

(45)

ICF’s experience

(46)

Gráfico médio de

concentrações plasmáticas

Média geométrica Cmax (R): 14.59 pg/mL;

Média geométrica AUC_0-t (R): 109.76 hr*pg/mL;

Meia-vida eliminação (R): 14.79 ± 10.54 h; CV_intra Cmax: 24.61%

Mometasona

YOUR LOGO CV_intra Cmax: 24.61% Page 46

(47)

Fluticasona

Média geométrica AUC_0-t (R): 118.56 hr*pg/mL;

Meia-vida eliminação (R): 14.27 ± 15.81 h; CV_intra ASC0-t: 61.07% Gráfico médio de concentrações plasmáticas 20 25 YOUR LOGO Page 47 CV_intra ASC : 61.07% 0 5 10 15 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tempo (hr) Refer Teste

(48)

Triancinolona

Média geométrica AUC_0-t (R):712.70 hr*pg/mL;

Meia-vida eliminação (R): 2.82 ± 1.00 h; Cv_intra ASC0-t: 36.69% Gráfico médio de concentrações plasmáticas 300 350 400 YOUR LOGO Page 48 Cv_intra ASC : 36.69% 0 50 100 150 200 250 0 5 10 15 20 25 Tempo (hr) Refer Teste

(49)

YOUR LOGO

Medicamentos Pulmonares

ou

(50)

Medicamentos Pulmonares

Inaladores pó-seco

(51)

Medicamentos Pulmonares

Nebulizador pressurizado (NEP)

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Estudos clínicos

1. Determinação da deposição pulmonar 1.1 Estudos de imagem 1.2 Estudos farmacocinéticos 2. Estudos farmacodinâmicos 2.1 Considerações gerais YOUR LOGO 2.1 Considerações gerais 2.2 Requisitos 2.2.1 Estudos broncodilatação 2.2.2 Estudos broncoprovocação 2.3 Classes terapêuticas 2.3.1 Broncodilatadores 2.3.2 Glicocorticóides inalatórios 2.3.3 Associações

(53)

Futuro

2014 Produtos Biológicos Pesquisa Clínica Concorrência internacional Novos desafios Page 53

(54)

(55)

Model of Oral Dosage Form Performance

Therapeutic Effect

Dosage

Form Gut Wall

Drug in Solution Blood Site of Activity Pharmacokinetic Measurement Dosage Form Performance Clinical/PD Measurement 55 Effect

Form Solution Gut Wall Blood Activity

ln Dose Dose

(56)

Plasma Concentration-Dose

P la sm a C o n c. 56 Dose P la sm a C o n c.

(57)

Clinical/PD Dose-Response

C li n ic al /P D R es p on se 57 C li n ic al /P D R es p on se Log Dose